7/1/2020

PERANAN METABOLISME OBAT

TERHADAP FARMAKOLOGI & TOKSIKOLOGI

Dichy Nuryadin Zain

Department of Pharmacology – Bachelor of Pharmacy
STIKes Bakti Tunas Husada Tasikmalaya

PERAN METABOLIT
a. Metabolit kemungkinan menimbulkan toksisitas atau efek samping
lebih rendah dibanding pro-drugnya.
b. Secara umum metabolit mengurangi variasi respon klinik dalam
populasi yang disebabkan perbedaan kemampuan metabolisme
oleh individu-individu atau oleh adanya penyakit tertentu.

1
 7/1/2020

FIRST-PASS METABOLISM
• Suatu obat dapat mengalami metabolisme antara tempat pemberian
dan tempat sampel diambil.
• Prodrug akan mengalami first pass effect untuk mengubah menjadi
metabolit aktif.
• First pass effect akan mengurangi bioavalaibilitas obat.

“Fenomena metabolisme obat yang mana konsentrasi obat berkurang

cukup signifikan sebelum mencapai sirkulasi sistemik”

• Setelah obat ditelan, obat diserap oleh sistem pencernaan dan memasuk sistem portal
hepatika, lalu dibawa ke vena portal di hati sebelum disebarkan ke seluruh tubuh.
• Hati memetabolisme banyak obat, kadang-kadang sedemikian rupa bahwa hanya sejumlah
kecil obat aktif muncul dari hati ke seluruh sistem peredaran darah.
• Efek lintas pertama melalui hati sangat mengurangi bioavailabilitas obat.

2
 7/1/2020

• Rute pemberian alternatif seperti sublingual, supositoria, injeksi intravena,

injeksi intramuskular, aerosol inhalasi, dan transdermal menghindari efek
lintas pertama karena administrasi ini memungkinkan obat yang akan diserap
langsung ke dalam sirkulasi sistemik.

3
 7/1/2020

PART A
Reversible drug adverse effects: Type A

Reversible drug adverse effects: Type A

• Menggambarkan sebagian besar efek samping dan pasien
mengalaminya berbanding lurus dengan jumlah obat dan / atau
metabolitnya dalam jaringan mereka.
• Efek ini kadang-kadang digambarkan sebagai ‘toxic' tetapi ini biasanya
bukan efek yang tidak dapat dikembalikan.

4
 7/1/2020

Reversible drug adverse effects: Type A

Tipe A1 Intensifikasi efek

farmakologis

Efek toksik yang

Tipe A2 tidak ditargetkan:

pembentukan
methaemoglobin

Tipe A1
Intensifikasi efek farmakologis
• Beberapa obat mungkin menampilkan serangkaian efek
farmakodinamik yang diketahui pada tingkat jendela terapeutik,
tetapi memberikan efek lain yang tidak disukai pada konsentrasi
tinggi.
• Beberapa beta-blocker dengan dosis yang lebih tinggi menyebabkan
efek sentral seperti mimpi buruk. Ketika tingkat obat turun, efek
farmakodinamik yang berlebihan juga mereda.
• Efek merugikan ini, juga dikenal secara umum sebagai 'efek samping',
sebagian besar merupakan intensifikasi dari 'efek utama', dan
dianggap sebagai penyebab lebih dari 80% masalah pasien dengan
terapi obat.

5
 7/1/2020

Tipe A2
Efek toksik yang tidak ditargetkan: pembentukan methaemoglobin
• Berkaitan dengan dosis, karena semakin banyak obat yang diserap,
semakin banyak yang dibersihkan melalui jalur yang membentuk
metabolit yg bermasalah.
• Jenis efek buruk ini, meskipun dapat dibalik, memiliki potensi untuk
membuat obat hampir tidak dapat ditoleransi untuk diambil dari
sudut pandang pasien dan bahkan dapat mematikan.
• Contoh yang baik dari efek samping yang dapat dibalikkan adalah
pembentukan methaemoglobin.

Methaemoglobin Formation
“Methemoglobin (MetHb) merupakan suatu hasil oksidasi hemoglobin yang
tidak mempunyai kemampuan lagi untuk mengangkut oksigen.”

• Pembentukan MetHb terjadi akibat oksidasi Fe dalam darah dari ferro

menjadi ferri. Salah satu senyawa yang mampu mengoksidasi ferro menjadi
ferri adalah senyawa nitrit.

• Kandungan MetHb dalam darah 30-40% → gejala klinis

• Kandungan MetHb mencapai 80-90% → kematian.
• Kadar MetHb dalam darah < 4% untuk nilai normal.

6
7/1/2020

7
 7/1/2020

Paul Karasan

• Kadar MetHb >15% pada keracunan • kadar MetHb >11% → keracunan

nitrit → kulit akan menjadi nitrit terjadi pada bayi yang
kebiruan, sebagai gejala kekurangan menyebabkan penyakit blue babies
oksigen (methemoglobinemia). syndrome.

Faktor-faktor yang mempengaruhi kadar

Methemoglobin (MetHb)
• Faktor-faktor yang mempengaruhi kadar MetHb dalam darah manusia
menurut Harrison (1996), yaitu :
1 • Adanya keracunan zat kimia tubuh yang terikat pada Hb,

2 • Adanya kenaikan gula darah,

3 • Adanya radikal-radikal bebas di udara,

4 • Tidak adanya enzim atau koenzim, dan

5 • Faktor usia (pada bayi sistem enzim belum sempurna).

8
 7/1/2020

PART B
Irreversible, toxic responses: Type B

How Drugs Can Cause Irreversible Effects?

• Ada beberapa cara obat-obatan dapat menyebabkan efek toksik yang
tidak dapat diperbaiki yang melibatkan 3 jalur yang mungkin saling
terkait :
1. Obat-obatan dapat mengubah ekspresi gen kunci dalam
homeostasis seluler → kerusakan permanen.
2. Obat-obatan dapat menyebabkan satu kelompok sel
menghancurkan yang lain → respon imun.
3. Obat-obatan mungkin bereaksi secara kimiawi secara langsung
dengan berbagai struktur seluler → mengubah strukturnya dan
fungsinya.

9
 7/1/2020

Type B3
reactions: role of Type B1
metabolism in cancer necrotic reactions

Type B2
reactions: immunotoxicity

Type B1
Necrotic Reactions
• Nekrosis → kematian sel yang disebabkan oleh hilangnya integritas
membran, pembengkakan organel intraseluler dan penipisan
adenosin trifosfat (ATP) yang menyebabkan masuknya kalsium.

• Kematian sel dapat disebabkan oleh beberapa kejadian, diantaranya:

Reaksi
Ischemia Infeksi Toksin
imun

10
 7/1/2020

Nekrosis: kematian sel yang Apoptosis: Kematian sel yang

disebabkan oleh hilangnya terprogram yang dirancang
integritas membran, tubuh untuk menghilangkan
pembengkakan organel populasi sel yang tidak
intraseluler dan penipisan ATP diinginkan.
yg menyebabkan masuknya K.

Type B2
Reactions: Immunotoxicity
• Imunotoksisitas/Immunotoxicity didefinisikan sebagai efek samping
pada fungsi sistem kekebalan tubuh yang dihasilkan dari paparan zat
kimia.

• Agen yang dapat imunotoksisitas adalah :

Agen kimia
Obat Logam Protein organik &
anorganik

11
 7/1/2020

Type B2
Reactions: Immunotoxicity
• Tujuan dan fungsi utama dari kegiatan sistem kekebalan kita:

Deteksi non-diri, atau materi asing di situs tertentu.

Inisiasi respons yang tepat yang akan mengarah pada penghancuran

materi itu.

Penyimpanan ‘memori’ dari materi itu.

Type B3
Reactions: Role of Metabolism In Cancer

12
 7/1/2020

• Proses kanker :
Tahap ke-1

Pertumbuhan sel kanker.

Tahap ke-2 & ke-3

Sel kanker mulai membelah diri dan menyebar.

Tahap ke-4
Jumlah sel kanker semakin banyak dan siap
menyelusup kedalam beberapa jaringan.

Stages of
oxidation and reduction of aromatic amines

13
 7/1/2020

Lanjutan…
• Tahap 1 → Dua elektron hilang dalam proses ini. Hidroksilamin
sekarang dapat terkonjugasi, tetapi hal ini dapat mengarah pada
pembentukan produk yang bahkan lebih tidak stabil, yang terbelah,
meninggalkan gugus nitrenium reaktif yang menyerang DNA.
• Tahap 2 → Oksidasi spontan dan kehilangan dua elektron lagi untuk
membentuk nitrosoarene.
• Tahap 3 → Oksidasi spontan lebih lanjut dan hilangnya dua elektron
lagi membentuk turunan nitro yang stabil.
• Mengembalikan elektron dan membentuk (tahap 4) nitroso dan
(tahap 5) hidroksilamin dan kemudian (tahap 6) amina pada
gilirannya.

14
 7/1/2020

Lanjutan…
• Pertahanan konjugatif detoksifikasi (UGT, SULTs dan GST / GSH) sangat
penting untuk mencegah kegagalan organ dari ikatan kovalen tingkat
tinggi, sementara mekanisme detoksifikasi serta perbaikan DNA
sangat penting untuk menghindari karsinogenisitas sebagai akibat
dari pengikatan cDNA spesifik spesies reaktif.
• Efek dari obat induk tidak selalu dapat dikesampingkan dari kerusakan
dan keganasan imunologis, terkait dengan pembentukan spesies yang
tidak stabil dan merusak dari senyawa xenobiotic yang mengarah
pada stres oksidatif.

15