Produk Alami Mikroba dalam Penemuan Obat

Abstrak
Selama periode waktu yang lama, manusia telah menjelajahi banyak sumber daya alam untuk
mencari obat dari berbagai penyakit. Obat-obatan tradisional telah memainkan peran intrinsik
dalam kehidupan manusia selama ribuan tahun, dengan orang-orang bergantung pada tanaman
obat dan produk mereka sebagai suplemen makanan serta menggunakannya secara terapeutik
untuk pengobatan gangguan kronis, seperti kanker, malaria, diabetes, radang sendi, peradangan. ,
dan gangguan hati dan jantung. Namun, sumber daya tanaman tidak cukup untuk pengobatan
penyakit yang baru muncul. Selain itu, ketersediaan musiman dan faktor politik lainnya
membatasi beberapa spesies tanaman langka. Terobosan sebenarnya dalam penemuan obat
datang bersamaan dengan penemuan penisilin dari Penicillium notatum pada tahun 1929.
Penemuan ini secara dramatis mengubah penelitian produk alami dan memposisikan produk
alami mikroba sebagai salah satu petunjuk terpenting dalam penemuan obat karena ketersediaan,
variabilitas, besar keanekaragaman hayati, struktur unik, dan bioaktivitas yang dihasilkan.
Jumlah senyawa aktif terapeutik yang tersedia secara komersial dari sumber mikroba sampai saat
ini melebihi yang ditemukan dari sumber lain. Dalam ulasan ini, kami memperkenalkan sejarah
singkat penemuan obat mikroba serta fitur tertentu dan pendekatan penelitian terbaru,
menentukan asal mikroba, molekul unggulannya, dan keragaman spesies penghasil. Selain itu,
kami membahas beberapa bioaktivitas serta pendekatan dan tren baru dalam penelitian di bidang
ini.
1. Perkenalan
1.1. Tinjauan Sejarah Produk Alami dalam Penemuan Obat
Alam menopang sumber daya molekul bioaktif baru yang tidak terbatas, dan studi
tentang sumber daya ini sangat berguna dalam proses penemuan obat[1]. Molekul bioaktif ini
disebut produk alami (NP). Produk alam adalah metabolit dan/atau produk samping yang berasal
dari organisme hidup, seperti tumbuhan, hewan, dan mikroorganisme [2]. Produk alami telah
memainkan peran intrinsik dalam kehidupan manusia selama ribuan tahun. Karena biaya dan
ketersediaannya yang rendah, produk alami telah digunakan sebagai sumber obat-obatan,
terutama di negara-negara berkembang. Selain itu, mereka secara kimiawi beragam dengan
berbagai bioaktivitas dan merupakan sumber penemuan dan pengembangan obat yang paling
berharga [3].
Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), sekitar 60% penduduk dunia bergantung
pada pengobatan tradisional untuk perawatan kesehatan mereka [4-9]. Ada kemungkinan bahwa
penggunaan produk alam sebagai bahan obat sudah ada sebelum sejarah yang tercatat paling
awal ketika manusia menggunakan berbagai tanaman khusus untuk menyembuhkan penyakit
[10]. Catatan tertua yang berasal dari Mesopotamia kuno (2600 SM) menggambarkan sekitar
1000 tanaman dan bahan yang berasal dari tumbuhan, seperti minyak spesies Cedrus (cedar) dan
jus biji poppy Papaver somniferum [11].
 Papirus Ebers Mesir kuno (1550 SM) berisi sekitar 800 resep kompleks dan lebih dari
700 zat alami, seperti Aloe vera (lidah buaya) dan minyak Ricinus communis (jarak) [12]. Para
dokter dan apoteker Yunani yang terkenal mengumpulkan ratusan bahan alami dan obat-obatan
yang berasal dari tumbuhan dan menjelaskan penggunaannya [13].
Orang Cina adalah pemimpin dalam penggunaan produk alami dalam pengobatan.
Koleksi ramuan Tiongkok tertua adalah Shen Nung Pen Ts'ao, yang mencantumkan 385 bahan.
Katalog Pen Ts'ao Ma (1573-1620) menyebutkan 1898 obat herbal dan 8160 resep. Jumlah jamu
yang digunakan di Cina mencapai 5967 pada tahun 1979. Salah satu ramuan tradisional Cina
yang paling terkenal adalah akar ginseng Panax ginseng, yang digunakan untuk pemeliharaan
kesehatan dan pengobatan berbagai penyakit. Obat tradisional Cina (TCM) lainnya termasuk
ekstrak Ginkgo biloba, yang dapat meningkatkan daya ingat dan mempertajam kesiapan mental,
dan tanaman rami India, Cannabis sativa, yang memiliki efek mengubah pikiran. Saat ini, orang
Cina sebagian besar masih bergantung pada obat-obatan tradisional, dengan lebih dari 5000
tanaman dan produk tanaman dalam farmakope mereka [14]. Di Amerika Serikat,
pengembangan obat-obatan berbasis bahan alam juga memiliki sejarah yang panjang. Meskipun
beberapa pengobatan tradisional masih digunakan, namun proporsi penggunaannya sangat kecil
dibandingkan dengan pengobatan modern, terutama untuk pengobatan penyakit yang sedang
berkembang saat ini [15].
Dengan demikian, kita dapat mengatakan bahwa produk alami memberikan petunjuk
penting dalam penemuan obat dan oleh karena itu dianggap sebagai landasan pengembangan
obat [16]. Sebenarnya, banyak obat-obatan yang beredar di pasaran saat ini ditemukan dari
sumber alami. Misalnya, morfin, diisolasi dari opium, diproduksi dan dikomersialkan pada tahun
1826. Ini dikembangkan sebagai obat pertama dengan kemurnian terjamin dan masih digunakan
secara klinis [17]. Alam menyediakan kita dengan sejumlah besar metabolit sekunder yang
beragam secara struktural. Keragaman struktural ini mencerminkan keragaman agen antitumor
biologis yang meliputi, misalnya, inhibitor, fenzim dan agen antitumor[18]. Produk bioaktif,
seperti antibiotik dan antitumor dan agen imunosupresif, secara klinis penting. Selain itu,
pemacu pertumbuhan, insektisida, herbisida, dan antiparasit penting untuk aplikasi kedokteran
hewan dan pertanian[19].
Lebih dari 300.000 produk alami ada, dan mereka dapat diklasifikasikan menurut sifat
kimianya ke dalam lima kategori: terpenoid dan steroid, zat turunan asam lemak dan poliketida,
alkaloid, polipeptida nonribosomal, dan senyawa turunan shikimat [19]. Senyawa ini
menunjukkan bioaktivitas yang berbeda, seperti aktivitas antibakteri, antijamur, dan antialga,
dengan mekanisme yang berbeda untuk membunuh patogen. Lebih dari 10.000 senyawa ini aktif
secara biologis, dan lebih dari 8000 adalah agen antibiotik dan antitumor.
1.2. Distribusi Produk Alami
Seperti disebutkan sebelumnya, produk alami dapat diproduksi oleh hampir semua
jenis sel hidup (tumbuhan, hewan, dan mikroorganisme), meskipun produksinya tidak sama di
semua tingkat. Namun, mereka mewakili sumber daya berharga dari banyak dan beragam produk
alami, yang disebut "senyawa turunan sumber alam". Keanekaragaman hayati ini menyediakan
sumber tak terbatas dari zat kimia baru (NCE) atau metabolit sekunder dengan potensi
bioaktivitas [21].
Selain itu, diketahui bahwa lautan menutupi sekitar 70% dari permukaan bumi,
menyoroti, secara umum, pentingnya sumber laut dalam biodiscovery obat-obatan. Dunia laut
berisi berbagai macam ekosistem yang mencakup berbagai kondisi, seperti suhu, nutrisi, dan
zona terang/tidak terang. Varietas ini memberikan kondisi yang cocok untuk proliferasi berbagai
organisme, seperti invertebrata termasuk spons, coelenterata (cambuk laut, kipas laut, dan karang
lunak), ascidia (juga disebut tunicates), opisthobranch moluska (nudibranch, sea hares, dll.),
echinodermata (bintang laut, dll.), echinodermata (bintang laut, dll). ganggang hijau, ganggang
coklat, ganggang merah, ganggang emas, dan diatom) serta mikroorganisme laut (bakteri dan
jamur).
Ribuan metabolit sekunder baru dengan keragaman entitas kimia yang unik telah
diisolasi dari organisme laut, terutama invertebrata, membuktikan bahwa organisme laut
merupakan sumber yang kaya dari kelas struktural metabolit sekunder yang baru. Beberapa
organisme yang paling menjanjikan untuk penemuan obat baru diharapkan adalah invertebrata
laut dan mikroorganisme [23]. Eksplorasi banyak organisme laut, seperti spons, karang lunak,
alga, ascidian, bryozoa, dan moluska, telah menghasilkan metabolit sekunder unik yang
menunjukkan fitur struktural / kimia yang tidak ditemukan dalam produk alami terestrial [24].
Di antara semua invertebrata laut, spons mewakili kelompok yang paling banyak
dijelaskan dengan aplikasi potensial dalam kimia obat, mewakili titik awal yang valid untuk lead
obat baru karena mekanisme pertahanan kimianya [25]. Spons adalah invertebrata multiseluler
paling primitif dan telah memainkan peran penting dalam 50 tahun terakhir, dengan banyak
senyawa bioaktif yang menjanjikan diisolasi dari mereka [26], meskipun hanya beberapa
senyawa yang telah dikomersialkan. Dengan demikian, wawasan mendalam tentang ekologi
kimia metabolit bioaktif sangat diinginkan. Jumlah produk yang diisolasi dari spons dan
mikroorganisme terkait melebihi 5000, dan lebih dari 200 senyawa baru dilaporkan setiap tahun
[27].
Lebih dari 1000 senyawa bioaktif baru yang diisolasi dari bunga karang dilaporkan
pada tahun 2009. Spons berfungsi sebagai inang bagi berbagai organisme simbiosis/parasit,
termasuk ganggang biru-hijau dan bakteri. Namun, metabolit ini disarankan untuk diproduksi
oleh mikroorganisme simbiosis. Kesamaan yang erat antara produk alami dari beberapa kelas
spons dan beberapa mikroorganisme terestrial mendukung asumsi ini [28].
Spons saja menghasilkan lebih dari 3300 antibiotik dan senyawa bioaktif lainnya.
Namun, senyawa aktif yang diisolasi dari hewan ini terbukti sebagian besar berasal dari
mikroorganisme yang hidup bersimbiosis dengan mereka. Hanya sedikit senyawa dengan
aktivitas antibakteri yang telah diisolasi dari mikroba hewan (protozoa, ciliates). Bioaktivitas
telah ditemukan langka dalam senyawa yang diisolasi dari krustasea, arakhnida, ikan, dan burung
[21,29].
Lumut dan tumbuhan tingkat rendah, seperti spesies Bryophyta, telah menghasilkan
ratusan senyawa bioaktif. Tumbuhan hijau yang lebih tinggi (Spermatophyta), gymnospermae,
andangiospermae menghasilkan metabolit sekunder yang unik secara struktural, termasuk
alkaloid, flavonoid, dan terpenoid, yang menunjukkan aktivitas antimikroba dan/atau antitumor
[30,31].
Terlepas dari semua sumber daya berharga yang disebutkan di atas untuk penemuan
obat, kita masih membutuhkan eksplorasi sumber baru, unik, dan tidak terbatas untuk memerangi
dan mengatasi penyakit yang muncul saat ini. Selain itu, meningkatnya kemunculan patogen
yang resistan terhadap antibiotik merupakan ancaman terbesar bagi kesehatan masyarakat di
seluruh dunia, yang memerlukan pencarian sumber obat baru dan efektif lainnya yang belum
dijelajahi untuk memerangi resistensi tersebut. Sumber yang paling menjanjikan adalah
mikroorganisme [30].
Produsen yang paling serbaguna adalah produsen mikroba (prokariota dan eukariota).
Pada prokariota, bakteri uniseluler, yaitu, spesies Bacillus dan Pseudomonas, actinomycetes
berfilamen, myxobacteria, dan cyanobacteria, adalah produsen yang paling sering [32]. Spesies
ordo Actinomycetales menghasilkan lebih dari 10.000 senyawa bioaktif — 7600 berasal dari
Streptomyces dan 2500 dari apa yang disebut spesies actinomycetes langka — mewakili
kelompok terbesar (45%) metabolit mikroba bioaktif. Di sisi lain, jamur eukariotik, terutama
spesies jamur endofit, adalah produsen yang paling signifikan, sedangkan ragi, phycomycetes,
dan jamur lendir jarang menghasilkan metabolit bioaktif. Jumlah total metabolit bioaktif yang
dihasilkan oleh spesies jamur adalah sekitar 8600, mewakili 38% dari semua produk mikroba
[33,34]
2. Sumber Mikroba dalam Penemuan Obat
Mikroorganisme memainkan peran penting dalam pengembangan kimia produk alami
dan terapi medis. Mereka telah dianggap sebagai sumber yang kaya senyawa bioaktif unik sejak
penemuan penisilin (Gambar 1) pada tahun 1929 [34], yang secara struktural dijelaskan pada
tahun 1945 dan diperkenalkan sebagai antibiotik pertama oleh Fleming, Chain, dan Florey [35] .

Gambar 1. (a) Struktur inti penisilin, antibiotik pertama dari jamur; (b) Penicillium notatum

Saat ini, banyak antibiotik yang berasal dari mikroba tersedia di pasaran, dan lebih dari
120 obat yang paling penting digunakan diperoleh dari mikroorganisme terestrial [36]. Sejumlah
besar metabolit bioaktif digunakan dalam pengobatan, pertanian, dan industri, tetapi sekitar 100
di antaranya digunakan untuk tujuan terapeutik, aktivitas herbisida, zat pemacu pertumbuhan,
atau alat untuk biokimia [37].
 Baru-baru ini, ada minat besar pada produk alami dari sumber mikroba yang belum
dieksplorasi, terutama actinomycetes [38], ekosistem laut [39], dan mikroorganisme yang terkait
dengan tanaman [40], mamalia [41], dan invertebrata [42] dari habitat laut dan darat. Meskipun
antibiotik paling penting yang saat ini digunakan berasal dari mikroorganisme yang dapat
dibudidayakan, hanya sebagian kecil mikroorganisme yang dapat dibudidayakan dalam kultur
laboratorium rutin [43]. Mayoritas mikroorganisme dalam biosampel tidak dapat dibudidayakan
dalam kondisi laboratorium normal dan disebut mikroorganisme yang tidak dibudidayakan.
Mikroorganisme jenis ini dapat dibudidayakan menggunakan sistem yang dikembangkan secara
khusus untuk organisme, seperti media sintetis yang meniru kondisi biosistem dan beberapa
strategi budidaya in situ lainnya [44].
2.1. Produk Alami dari Sumber Jamur
Jamur tersebar di alam, dan mikroorganisme heterotrofik eukariotik ini sering hidup
bersimbiosis. Jamur telah digunakan sejak lama oleh manusia untuk berbagai tujuan, termasuk
produksi makanan (bir, anggur, roti beragi, makanan kedelai), pengobatan, dan dalam kehidupan
sehari-hari. Ribuan tahun yang lalu, jamur digunakan untuk mengobati penyakit usus oleh
bangsa Maya. Sejak penemuan penisilin, yang diisolasi dari jamur Penicillium notatum, jamur
telah menjadi sumber yang kaya dari banyak agen terapeutik [45]. Jamur merupakan sumber
yang kaya akan metabolit sekunder yang aktif secara biologis (Gambar 2).

Gambar 2. Beberapa senyawa alami yang penting secara medis dari jamur.
Banyak agen terapeutik, seperti siklosporin dan asam mikofenolat (aktivitas
imunosupresif), asam fusidik dan griseofulvin (aktivitas antimikroba), dan obat antijamur
semisintetik baru lainnya, seperti anidulafungin dan caspafungin, telah diturunkan dari metabolit
jamur. Baru-baru ini, siklosporin digunakan untuk mengembangkan Debio 025, yang secara
klinis terbukti memiliki aktivitas antivirus yang kuat [46].
Salah satu obat yang paling penting adalah statin, termasuk mevastatin dari Penicillium
citrinum [47] dan lovastatin dari Aspergillus terreus [48]. Statin, kelas penting obat antilipidemik
untuk pengobatan penyakit kardiovaskular [49], juga berasal dari sumber mikroba. Metabolit
jamur tidak hanya penting untuk obat tetapi juga untuk perlindungan tanaman. Misalnya,
penemuan strobilurin, yang pertama kali diisolasi dari spesies Strobilurus, menghasilkan
senyawa untuk fungisida sintetis, seperti trifloksistrobin [50].
 Tanaman endofit telah didefinisikan dalam beberapa cara. Definisi yang paling umum
adalah “semua organisme yang menghuni organ tumbuhan yang pada suatu waktu dalam
hidupnya dapat mengkolonisasi jaringan internal tumbuhan tanpa menyebabkan kerusakan yang
nyata pada inangnya” [51]. Jamur lebih sering diamati sebagai endofit daripada bakteri [52].
Jamur anendofit adalah jamur yang dapat mengkolonisasi jaringan sehat pada tanaman inang,
biasanya tidak menimbulkan gejala penyakit yang jelas. Ada hubungan simbiosis antara tanaman
inang dan endofitnya di mana inang dapat mendukung dan menyediakan nutrisi bagi jamur dan
kemudian menghasilkan metabolit yang penting bagi inang. Hubungan simbiosis ini dapat tiba-
tiba berbalik menjadi oportunistik jika tanaman inangnya melemah [52].
Endofit adalah kelompok polifiletik dari jamur ascomycetous, sedangkan
basidiomycetes, deuteromycetes, dan doomycetes jarang ada [53]. Tidak ada spesifisitas inang,
tetapi diketahui bahwa beberapa famili sering mengkolonisasi inang tertentu. Keragaman besar
dan peran ekologis endofit menghasilkan berbagai metabolit sekunder yang menjanjikan secara
farmasi dan agrokimia [54,55].
Sekitar 140 senyawa bioaktif baru diisolasi dari jamur endofit pada periode antara
tahun 1987 dan 2000. Antara tahun 2000 dan 2006, jumlah senyawa yang sama telah diisolasi
[56]. Kemampuan untuk menghasilkan produk alami yang penting secara farmakologis tidak
hanya terbatas pada sumber tanaman tetapi juga melekat pada endofit terkait [57,58]. Di antara
produk yang diisolasi, kriptosin, dari jamur endofit Cryptosporiopsisquercina, endofit
Tripterigeumwilfordii, telah menunjukkan aktivitas ampuh melawan hama tanaman terburuk di
dunia, Pyricularia oryzae, dan jamur patogen tanaman lainnya [57].
Phomol, poliketida lakton aktif yang diisolasi dari endofitPhomopsissp., anendofit dari
tanaman obat Erythrinacrista-galli, menunjukkan aktivitas anti-inflamasi serta antimikroba[59].
Beberapa obat dari jamur yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS disajikan
pada Tabel 1.
Beberapa jamur endofit dapat menghasilkan metabolit sekunder yang juga dibiosintesis
oleh tanaman inangnya (Gambar 3) [60]. Ini termasuk, misalnya, paclitaxel antineoplastik [61],
camptothecin dan analog strukturalnya [62], senyawa timbal obat antikanker podophyllotoxin
[63] dan deoxypodophyllotoxin [64], hypericin antidepresan bersama dengan emodin [65], dan
insektisida alami azadirachtin A dan B [55].
 Gambar 3. Beberapa senyawa bioaktif penting dari jamur endofit
Tabel 1. Beberapa obat yang disetujui Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) dari jamur

2.2. Produk Alami dari Sumber Bakteri

Hampir tiga perempat senyawa bioaktif yang dihasilkan mikroba berasal dari bakteri
actinomycete. Streptomycetes adalah kelompok yang paling banyak diidentifikasi, menghasilkan
berbagai macam senyawa biologis aktif. Mereka adalah bakteri filamen aerobik Gram-positif
(seringkali tanah) [68]. Euzeby (2008) [69] menjelaskan lebih dari 500 spesies streptomycetes.
Mereka sebagian besar menghasilkan spora dan dicirikan oleh produksi geosmin, metabolit
volatil yang memberi mereka bau "tanah". Proses perkecambahan spora tergantung pada kondisi
lingkungan. Dalam kondisi normal, perkecambahan streptomycetesspores dimulai oleh
arthrospore (substratemycelium), tetapi dalam kasus penipisan nutrisi, pertumbuhan dimulai
dengan aerial miselium. Dengan kata lain, di bawah kondisi yang menguntungkan, miselia yang
matang sepenuhnya diproduksi. Di bawah kondisi drastis, di sisi lain, miselium udara dibagi lagi
oleh septa, kemudian menjadi spora, yang pada gilirannya dapat, dalam kondisi tertentu,
berkecambah menjadi miselium [70].
Actinomycetes diketahui menghasilkan berbagai jenis antibiotik, yaitu
peptida/glikopeptida[71], angucyclinone[72], tetrasiklin[73],fenazin[74], makrolida[75],
antrakuinon[76], poliena[77], antrasiklin[78],beta-laktam[76] 79], piercidins [80], oktaketida
[81], benzoxazolophenanthridines [82], heptadecaglycosides [83], dan lakton [84].
Produksi metabolit sekunder dalam actinomycetes sangat dipengaruhi oleh berbagai
parameter fermentasi, seperti ketersediaan nutrisi, pH, aerasi, suhu, garam mineral, logam berat,
prekursor, penginduksi, dan inhibitor, yang sering bervariasi dari organisme ke organisme
[85,86].
Streptomycetes adalah penghuni tanah yang baik dan dianggap sebagai sumber
berharga dari banyak enzim, seperti lipase dan selulase [87]. Selain itu, beberapa gen dari bakteri
ini dapat diterapkan pada tanaman untuk menghasilkan tanaman yang dimodifikasi secara
genetik dengan karakteristik yang lebih baik [88]. Gen untuk produksi metabolit sekunder
dianggap tidak penting dan sering ditemukan di dekat ujung kromosom linier; kromosom
streptomycetes, secara umum, adalah linier [89].
Streptomycetes adalah sumber yang kaya dari banyak senyawa bioaktif. Kebanyakan
antijamur yang berasal dari streptomycetes cenderung berupa makrolida poliena, seperti nistatin,
yang diproduksi oleh streptomyces. noursei [90]; amfoterisin B, diproduksi dari streptomyces
nodosus, dan natamycin, diproduksi oleh streptomyces natalensis [91]. Sejumlah besar antibiotik
turunan streptomyces digunakan sebagai agen antibakteri. Dimulai dengan aminoglikosida,
sejumlah besar menunjukkan aktivitas antibakteri, seperti streptomisin, diproduksi oleh
streptomyces griseus [92]; neomisin, diproduksi oleh streptomyces fradiae [93]; dan kanamisin,
diproduksi oleh streptomyceskanamyceticus [94]. Antibiotik antibakteri lain dari streptomycetes
termasuk eritromisin, diproduksi oleh streptomyces erythraea; tetrasiklin yang diproduksi oleh
streptomyces rimosus [95]; kloramfenikol yang diproduksi oleh streptomyces venezuelae [96];
vankomisin, diproduksi oleh streptomyces orientalis; dan thienamycin, diproduksi oleh
Streptomycescattleya [97]. Beberapa perubahan kimia dapat berguna untuk menghasilkan
struktur baru dengan sifat baru dalam apa yang disebut "obat semisintetik" [91].
Tigecycline, turunan dari minocycline, disintesis dari chlortetracycline (diproduksi oleh
streptomyces aureofaciens) dan menunjukkan aktivitas antibakteri [98]. Everolimus, turunan dari
rapamycin (diproduksi oleh streptomyces hygroscopicus), menunjukkan aktivitas imunosupresif
[99]. Contoh lain, brostallicin, turunan dari distamycin A (terisolasi dari streptomyces
distallicus), menunjukkan aktivitas antikanker [100].
Sekitar dua pertiga senyawa bioaktif diproduksi oleh kelompok ini, dan mereka
memiliki banyak khasiat klinis terhadap berbagai jenis organisme, seperti bakteri, jamur, dan
parasit. Selain itu, obat lain dalam kategori ini menunjukkan aktivitas antitumor, seperti
aclacinomycin A, actinomycin D, bleomycin, daunorubicin, mithramycin, mitomycin C, dan
nogalamycin (diproduksi oleh Streptomyces glililaeus, Streptomycesantibioticus,
Streptoverticillium verticeseptius, Streptomycespacesven. nogalater, masing-masing) [101]. Obat
ini dapat bekerja pada DNA dengan mengubah fungsinya melalui mekanisme yang berbeda,
seperti interkalasi, cross-linking, kerusakan untai DNA, atau berinteraksi dengan DNA secara
non-interkalatif [102]. Sekitar 3% dari semua antibakteri telah disintesis oleh streptomycetes
[103], yang berfungsi sebagai sumber yang menjanjikan untuk menemukan obat baru.
Oleh karena itu, actinobacteria telah memainkan peran penting dalam kesehatan
manusia dalam beberapa dekade terakhir di seluruh dunia. Seperti jamur, ada banyak
aktinobakteri yang dapat berasosiasi dengan dan menjajah jaringan bagian dalam tumbuhan
tingkat tinggi tetapi tidak membahayakan tumbuhan secara nyata. Ini disebut actinobacteria
endofit dan merupakan sumber penting dari banyak senyawa bioaktif. Mikroba ini menghuni
organ tanaman yang berbeda antar dan intraseluler. Perlu disebutkan bahwa ada sekitar 300.000
spesies tanaman di Bumi dan bahwa setiap individu tanaman dianggap sebagai inang satu atau
lebih jenis endofit, menciptakan keanekaragaman hayati senyawa dan fungsi yang sangat besar
[104]. Aktinobakteri endofit yang berasosiasi dengan tanaman obat yang digunakan secara
tradisional, terutama di daerah tropis, dapat menjadi sumber yang kaya akan senyawa yang
menjanjikan. Banyak aktinobakteri endofit, terutama yang berasal dari tanaman obat, memiliki
kemampuan untuk menghambat atau membunuh berbagai macam mikroorganisme berbahaya
seperti bakteri patogen, jamur, dan virus [44].
Nilai paling menjanjikan dari endofitesis untuk menghasilkan banyak agen antitumor
dan antiinflamasi baru. Mengingat aktinobakteri endofit berasosiasi erat dengan tanaman
inangnya, transfer gen horizontal (HGT) dimungkinkan terjadi, yang menghasilkan produksi
senyawa turunan tanaman oleh mikroba, seperti Kitasatospora sp. yang memproduksi paclitaxel.
diisolasi dari Taxus baccata di Italia [105]. Maytansinoid adalah agen antitumor yang sangat kuat
yang awalnya diisolasi dari anggota keluarga tumbuhan tingkat tinggi Celastraceae,
Rhamnaceae, dan Euphorbiaceae [106,107] serta beberapa lumut [108] dan, yang luar biasa, dari
actinomycete Actino-synnema pretiosum yang terkait dengan tanaman [109].
Baru-baru ini, dua senyawa, 5,7-dimetoksi-4-fenilkumarin dan 5,7-dimetoksi-4-p-
metoksilfenil kumarin, yang awalnya diproduksi oleh banyak spesies tanaman, diisolasi dari
endofitStreptomyces aureofaciens CMUAc130 dan terbukti memiliki aktivitas antijamur dan
antitumor [110]. Aktinobakteri endofit juga menghasilkan senyawa bioaktif lain dengan fungsi
yang berbeda, seperti koronamisin antimalaria yang diisolasi dari Streptomycessp. (MSU-
2110),anendophyteofMonsterasp. Baru-baru ini, aktinobakteri endofit telah digunakan untuk
memproduksi beberapa agen pengontrol biologis untuk melindungi tanaman dari berbagai
patogen tanaman tular tanah, termasuk Rhizoctoniasolani, Verticilliumdahliae, Plectosporium
tabacinum, Gaeumannomyces graminis var. tritici, Fusarium oxysporum, Pythium
aphanidermatum, dan Colletotrichum orbiculare[111,112].
Actinobacteria endofit telah memicu minat yang besar karena mereka memiliki banyak
sifat yang dapat bermanfaat bagi pertumbuhan tanaman. Sebagai contoh, beberapa aktinobakteri
endofit yang diisolasi dari gandum hitam menghasilkan asam indolil-3-asetat, yang
meningkatkan perkecambahan bibit [113]. Dalam kebanyakan kasus, senyawa alami dari bakteri
memerlukan beberapa modifikasi untuk mengoptimalkan sifatnya. Perubahan ini dapat dikontrol
selama sintesis dengan rekayasa metabolik atau dengan mengubah teknologi sintesis, seperti
yang dipelajari pada beberapa bakteri [114]. Metode tersebut dapat menghasilkan senyawa baru
dengan mengekspresikan jalur yang baru diidentifikasi atau menggunakan kombinasi gen untuk
membuat jalur sintetis baru. Namun, enzim yang terlibat dalam jalur biosintesis seperti sintase
asam lemak, yang dilestarikan pada eukariota dan prokariota [115].
Karena fenomena resistensi obat, pendekatan baru telah digunakan untuk menemukan
obat baru dari mikroorganisme dengan mempelajari strain produktif yang terkenal,
mengembangkan metode skrining baru [116], melakukan modifikasi kimia dari prekursor
biosintesis dan biosintesis kombinatorial [117], dan melakukan studi intensif untuk memilih dan
menemukan strain baru dari sumber baru. Jadi, banyak usaha harus dilakukan untuk
mengkompensasi resistensi yang muncul karena tidak ada senyawa baru yang ditemukan selama
periode antara pengenalan asam nalidiksat kuinolon (1962) dan linezolid (2000) [118].
Salah satu faktor yang meningkatkan masalah resistensi adalah penggunaan sekitar
50% antimikroba yang ada untuk tujuan selain penggunaan terapeutik [119], seperti bahan
tambahan makanan dalam pemuliaan ternak. Studi jalur metabolisme dan genetika mikroba
bermanfaat dalam strategi produksi dan mekanisme regulasi yang digunakan oleh strain
produktif, seperti proyek genom Streptomyces coelicolor [120] dan Streptomyces avirmitilis
[121].
Baru-baru ini, actinomycetes laut telah dianggap sebagai sumber daya yang
menjanjikan dan unik untuk metabolit sekunder bioaktif baru [122] karena kondisi lingkungan
laut sangat berbeda dari kondisi terestrial dan tersebar luas di dalam ekosistem laut dan
ditemukan di zona intertidal, air laut , hewan, tumbuhan, spons, dan sedimen laut [123-125].
Selain itu, actinomycetes ini memiliki kemampuan untuk membentuk populasi yang
stabil di habitat yang berbeda dan menghasilkan banyak senyawa dengan berbagai aktivitas
[126]. Ini menjelaskan pentingnya kelompok ini sebagai sumber senyawa baru. Banyak senyawa
baru yang penting secara farmasi telah diproduksi dari aktinomiset laut, seperti
antikankersalinosporamida A, yang diproduksi oleh Salinispora tropica [127]; salinipyrones A
dan B, diproduksi oleh Salinispora pacifica [128]; iodopyridone, diproduksi
olehmarineSaccharomonosporasp.[128];dansrenimycin,diproduksi olehSalinisporaarenicola[129]
(Gambar 4). Tabel 2 mencantumkan beberapa obat yang disetujui FDA dari actinomycetes.
 Gambar 4. Beberapa senyawa alami baru yang dihasilkan oleh actinomycetes laut.
Tabel 2. Beberapa obat yang disetujui FDA dari bakteri

2.3. Produk Alami dari Alga

Alga adalah sumber yang produktif dalam kimia produk alami dan termasuk spesies
prokariotik (cyanobacteria) dan eukariotik. Mereka diwakili oleh sekitar 30.000 spesies yang
memiliki fungsi memasok oksigen ke biosfer [137]. Mereka juga merupakan sumber nutrisi yang
sangat baik untuk ikan dan manusia. Selain itu, mereka dapat digunakan dalam obat-obatan dan
pupuk. Kelompok senyawa terpenting yang dihasilkan oleh alga adalah terpenoid, yang terdiri
dari banyak kelas, termasuk turunan brominasi, turunan fenazin, heterosiklus oksigen dan
nitrogen, asam amino, dan turunan guanidin [138].
Investigasi produk alami dari alga dimulai pada tahun 1970 [139]. Di antara senyawa
penting yang dihasilkan oleh alga adalah polycavernoside A dari alga merah Polycaverosa tsudai
[128]; antitumoraktif4-acetoxydictylolactone,dictyolideA,B(diterpenes),dannordictyolide dari
alga coklat, Dictyota dichotoma [140]; dan crenuladial aktif antimikroba, yang diisolasi dari alga
coklat Dilophus ligatus [141] (Gambar 5). Namun, alga merah, terutama genus Laurencia
(Rhodophyta), umumnya menghasilkan sekuiterpen dan diterpen terhalogenasi[142]. Perlu
disebutkan bahwa alga adalah sumber insektisida baru yang sangat luas dan telah menggantikan
pestisida sintesa yang resisten secara kimia [143]. Contoh insektisida ampuh dari alga antara lain
(Z)-laureatin, laurepinnacin, dan 1β-(2-E-chlorovinyl)-2β,4α,5α-tricloro-1α,5β-
dimethylcyclohexane dan enansiomernya [144].
2.4. Produk Alami dari Interaksi Komunitas Mikroba
Di antara banyak pendekatan baru-baru ini untuk penemuan obat baru adalah
kokultivasi (kultur campuran), dimana kita dapat membudidayakan dua atau lebih organisme dari
spesies yang berbeda, meniru interaksi komunitas mikroba alami. Penyelidikan terbaru
menunjukkan bahwa interaksi mikroba menginduksi produksi metabolit khusus baru melalui
aktivasi beberapa gen samar, menyediakan alat yang sangat menjanjikan untuk penemuan obat
[145.146].
Dua senyawa baru yaitu fumiformamida dan N,N0-((1Z,3Z)-1,4-bis(4-
metoksifenil)buta1,3-diena-2,3-diil)diformamida, telah diisolasi dari kultur campuran
Aspergillus fumigatus dengan Streptomycespeucetius[147]. Banyak senyawa bioaktif baru
lainnya telah diisolasi melalui kokultivasi bakteri-jamur, seperti pestalon bakterisida ampuh
[148], libertellenones D sitotoksik kuat [149], emericellamidesA [150] antimikroba aktif, dan
anti-tumorglionitrinA [151].
Beberapa senyawa baru, yaitu arcyriaflavinE[147], chojalactonesA–C, niizalactamsA–
C[151], dan 5-alkil-1,2,3,4-tetrahydroquinolines, telah diisolasi dari kokultur Streptomyces spp.
dengan Tsukamurella pulmonis. Selain itu, keyicin baru yang merupakan antibiotik antrasiklik
aktif terhadap beberapa bakteri Gram-positif, diisolasi dari kultur dua strain bakteri,
Micromonospora sp. dengan Rhodococcus sp.[152]. Semua temuan ini menunjukkan bahwa
strategi budidaya merupakan alat yang sangat menjanjikan dalam penemuan obat dari
mikroorganisme.

Gambar 5. Beberapa senyawa bioaktif baru dari alga laut

3. Kesimpulan
Ringkasnya, produk alami memainkan peran penting dalam kehidupan manusia.
Produk alami mikroba adalah yang paling serbaguna dan menarik karena struktur dan fungsinya
yang unik, karena itu mereka dianggap sebagai landasan penemuan obat. Meskipun penggunaan
mikroorganisme sebagai sumber obat baru ditemukan, antibiotik yang paling penting dan
tersedia secara komersial dan banyak anti infeksi lainnya diperoleh dari mereka. Inisiatif
penelitian terbaru telah diarahkan pada mikroorganisme endofit karena pentingnya mereka
sebagai sumber senyawa baru.
 Lebih jauh lagi, makro dan mikroorganisme laut menyediakan sumber daya yang tak
ada habisnya untuk senyawa bioaktif baru karena mencakup sekitar 70% dari luas bumi. Bahkan
makroorganisme laut (tanaman dan hewan) merupakan sumber senyawa bioaktif baru yang
menarik, sebagian besar karena mikrobiota penghuninya, yang sering bertanggung jawab atas
produksi metabolit sekundernya. Namun, hanya sejumlah kecil mikroorganisme yang dapat
digunakan untuk mekanisme pertahanan inangnya (tanaman dan hewan) dan untuk interaksi
ekologis lainnya dalam mikrobiota mereka, seperti komensalisme dan simbiosis, yang
menghasilkan produk yang sangat berguna bagi inangnya. Karena hanya sedikit mikroorganisme
yang dapat dibudidayakan di bawah kondisi laboratorium, lebih banyak sistem seperti itu perlu
dikembangkan dengan menggunakan strategi budidaya in situ.
Salah satu pendekatan terbaru dalam penemuan obat dari mikroorganisme adalah
budidaya. Dalam strategi kokultivasi, kita dapat membudidayakan dua atau lebih organisme dari
spesies yang berbeda. Melalui ini, fisiologi mereka dapat diubah untuk menghasilkan senyawa
samar yang tidak dapat diproduksi dalam media budidaya rutin.
Secara keseluruhan, tinjauan ini menyoroti peran keanekaragaman hayati dalam
menyediakan tautan penting untuk memperluas keragaman molekuler yang diperlukan untuk
upaya penemuan obat yang sukses di masa depan, dengan penghuni mikroba menjadi sumber
unik metabolit sekunder bioaktif dan aplikasi terapeutiknya. Oleh karena itu, tinjauan ini
berusaha untuk menekankan pada banyak konsep penting di bidang produk alami mikroba yang
menggunakan teknik hemat biaya dengan memanfaatkan ide budidaya terbaru yang meniru
kondisi ekologi alami di mana mikroorganisme selalu hidup berdampingan dalam komunitas
mikroba yang kompleks, seperti kokultivasi dan in situ. penanaman. Kami akan membahas lebih
lanjut teknologi DNA rekombinan dan alat molekuler lain yang mungkin dalam studi masa
depan untuk mengatasi pendekatan yang paling dapat diterapkan.