ANTIDEPRESAN BARU – MEKANISME AKSI

Ringkasan

Depresi adalah kondisikronis yang dapat menyebabkan perubahan neurodegenerative

dalam otak. Terdapat spectrum luas dari agen antidepresan yang tersedia saat ini, dari

antidepresan trisiklik (TCA=Tricylic antidepressant) dan penghambat ambilan kembali

serotonin spesifik yang selektif ( SSRI= Selective Serotonin Reuptake Inhibitors),dual action

serotonin-nonadrenalin reuptake inhibitors (SNRI) dan penghambat monoamine oksidase

(MAOI). Adanya bukti yang mengatakan bahawa beberapa antidepresan melawan perubahan

neurodegeneratif, yang dapat mengungkapkan mekanisme baru pada aktivitas obat

antidepresan.

Peran obat- obatan dalam penyembuhan depresi

depresi merupakan kondisi kronis yang sudah diketahui menyebabkan perubahan

neurodegeneratif pada otak. Penerlitian terbaru mengusulkan bahwa pengobatan dengan anti

depresan berguna menggagalkan terjadinya perubahan neurodegenerative, dan memberikan

konsep baru tentang aksi pada obat antidepresan. Sementara teori dasar untuk obat- obatan

antidepresan terkini bertumpu pada modulasi dari kadar serotoin dan nonadrenalin,

perkembangan di masa depan dapat menentukan apakah agen ini benar- benar bertindak pada

tingkat yang lebih mendasar dari genom, sehingga mengubah struktur otak.

Tidak ditemukan penggunaan antidepresan yang efektif sampai tahun 1950, sesudah

penemuan dua golongan anti depresan utama yaitu golongan TCA dan MAOI. Agen- agen ini

telah dibuktikan sangat efektif dalam menurunkan gejala depresi dan membentuk dasar 4

pengertian bagaimana kerja obat antidepresan. Sejumlah percobaan telah mendukung

keberhasilan/ efikasi dari TCA, MAOI, dan baru-baru ini SSRI dan SNRI. Studi juga banyak
2010 | ILMU KESEHATAN JIWA
RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
menemukan bahwa aksi utama dari agen- agen ini adalah untuk meningkatkan fungsi

serotonergik atau noradrenergikdalam penghambatan transport atau metabolism pada amine

(5-HT). Kerja dari pada system serotonergik atau adrenergic menuju pada pengembangan

teori monoamine pada tahun 1960, yang mengatakan bahwa depresi disebabkan karena

defisiensi pada fungsi monoamine (serotonergic atau noradrenergic).

Semua obat antidepresan yang tersedia secara umum meningkatkan fungsi

nonadrenergik dan serotonergik dengan berbagai macam mekanisme : inhibisi pengangkutan

noradrenalin dan serotonin (SSRI dan SNRI), inhibisi metabolisme noradrenalin dan

serotonin (MAOI) atau meningkatkan pelepasan nonadrenalin ( noradrenalin dan serotonin

antidepresan aspesifik [NaSSA]). Meskipun agen- agen yang ada memiliki cara aksi yang

berbeda, semuanya mempengaruhi kadar serotonin dan noradrenalin, dan mendukung

hipotesa monoamine sebagai strategi dalam pengobatan pada depresi.

Limitasi pada golongan antidepresan baru

Walaupun agen baru efektif dalam mengobati depresi, sejumlah signfikan dari pasien

tidak merespon sepenuhnya pada pengobatan, bahkan dapat menimbulkan gejala residual

dengan treatment. Pasien dengan depresi berat dapat mengalami efek placebo setinggi 30

sampai 40 % dan kemanjuranny antidepresan antara 50 sampai 70%. SSRI dan SNRI member

keuntungan dalam hal penggunaan yang lebih aman toksisitasnya yang rendah namun tidak

lebih efektif dari agen yang sebelumnya dikembangkan oleh monoamine.

Oleh karena itu agen baru telah dikembangkan menggunakan modus aksi yang baru

dan lebih fokus pada target non-amine. Ditargetkan pada antagonis reseptor glukokortikoid,

neurokinin (NK) dan antiinflamasi sitokin (Gambar 1). 4

2010 | ILMU KESEHATAN JIWA

RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
 SSRI telah merevolusinasi pengobatan antidepresan karena keamanan

penggunaannya, toleransi dan spectrum yang luas. Tapi apakah khasiatnya bisa diperbaiki

lebih jauh lagi?

Isolasi escitalopram menjelaskan kemajuan efikasi SSRI dan tolerabilitas

SSRI citalopram mempunyai 2 campuran yang berbeda, yang disebutkan sebagai

enantiomers, yaitu R-citalopram dan S-citalopram ( escitalopram). Dua enantiomers ini

adalah gamabaran identik dari sesama dan mempunyai perbedaan sifat yang mempengaruhi

efek klinis dari citalopram. Berbagai studi menunjukkan bahwa S-enantiomer, escitalopram
4
adalah komponen aktif dari terapi yang bertnaggung jawab pada semua inhibisi ambilan

kembali (reuptake) dalam citalopram.

2010 | ILMU KESEHATAN JIWA

RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
 Studi lanjut mengkonfirmasi potensi besar escitalopram dibandingkan campurannya

citalopram. Escitalopram menekan pembakaran neuronal 5-HT lebih kuat (potently) dari

citalopram sehingga menghasilkan pelepasan serotonin yang lebih cepat dan terus- menerus.

Yang menarik adalah bahwa R-enentiomer yang inaktif telah terbukti melawan aktivitas

bentuk S yang aktif sehingga menurunkan efek klinis dari citalopram. Isolasi pada komponen

aktif dari citalopram yaitu escitalopram telah membuktikan khasiat klinis kadar untuk

penghambat serotonergik yang sangat selektife ini.

Keuntungan lain dari SSRI dibandingkan dengan TCA dan MAOI adalah potensi

rendahnya pada interaksi obat ke obat. Komorbiditas adalah hal yang umum dalam depresi,

terutama pada pasien umur pertengahan dan umur tua. Maka penting sekali untuk

memberikan agen antidepresan yang tidak menimbulkan reaksi yang merugikan apabila

digunakan bersama obat lain. Enzim sitokrom P450 bertanggung jawab pada proses

metabolisme dari berbagai obat. Studi membuktikan escitalopram mempunyai aksi yang

spesifik sehingga memiliki efek inhibisi yang kecil pada sitokrom P450,menurunkan

potensinya berinteraksi dengan aktivitas obat lain (figure 2).

2010 | ILMU KESEHATAN JIWA

RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
Bukti- Depresi sebagai penyakit neurodegenerative

Multiple system telibat dalam keadaan patologis pada depresi diantaranya adalah

system serotonergik. Noradrenergic, dopaminergik, kolinergik dan glutamanergik.

Pembuktian telah dikembangkan untuk membantu menjelaskan penyebab utama pada depresi

dan sudah diketahui bahwa depresi berkaitan dengan adanya gangguan plasitisitas saraf dan

neurogenesis pada hipokampus. Pro- inflamasi sitokin (TNF-Interleukin-6) juga terlibat pada

onset gejala depresi. Kegagalan terjadinya neurogenesis pada depresi merupakan hasil dari

factor predisposisi seperti factor genetic dan tropic, yang terkait dengan abnormalitas

kerusakan pada jaringan saraf. Depresi juga dikaitkan dengan aksis sendirinya mencegah

sintesis factor neurotopic terkait dengan perbaikan saraf. Sebagai konsekuensinya dari factor

ini adalah adanya peningkatan apoptosis sel saraf pada otak. Karena adanya penurunan

mekanisme perbaikan sel normal, mengarah kepada atropi hipokampus dan kortisol sehingga

menyebabkan gejala pada depresi (figure3).

2010 | ILMU KESEHATAN JIWA

RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
Peran antidepresan dalam neurogenesis

Obat antidepresan dianggap dapat meningkatkan system serotonin dan noradrenalin.

Namun hal ini tidak mencerminkan observasi bahwa administrasi kronik dari antidepresan

adalah penting sebagai efek terapi, meskipun adanya penghambatan langsung pada ambilan

balik serotonin dan noradrenalin. Namun, bukti terkini mengusulkan bahwa antidepresan

dapat meningkatkan proliferasi sel hipokampus pada tikus percobaan yang memungkinkan

adanya mekanisme dari obat antidepresan yang meringankan atrofi yang disebabkan oleh

stress.

Peningkatan dalam neurogenesis disebabkan oleh efek stimulasi dari obat

antidepresan pada fungsi 5-HT yang memfasilitasi sintesis serotonin. Maka serotonin

mempunyai aksi dalam perkembangan otak, dan berperan penting dalam plasifisitas saraf dan

sinapsis. Hal ini mengarah pada pemahaman yang lebih dalam tentang mengembangkan

antideprsan.

Antidepresan di masa depan –Menjauh dari hipoesa monoamine

Pemahaman tentang neurobiologi pada depresi mengalihkan para penelitidari hipotesa

monoamine sebagai basis untuk depresi. Perkembangan lanjut bertujuan untuk mencari

pathway baru dalam aksi antidepresan yang berbeda dari pendekatan terkini. Table 1

menerangkan pathway mayor dan mekanisme yang telah ditargetkan untuk obat antidepresan

di masa depan,tidak satupun yang bekerja dengan jalur monoamine yang konvensional.

Target baru ini lebih focus pada kronik modulasi pada genom utnuk menghasilkan kontak
4
synaptic baru yang kemungkinan dapat memperbarui jaringan persarafan yang telah

dihancurkan oleh proses inflamasi pada depresi.

2010 | ILMU KESEHATAN JIWA

RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
Kesimpulan

Isolasi enantiomer aktif dari citalopram, escitalopram telah memperbaiki opsi pengobatan

pada pasien dengan depresi. Multiple system ikut terlibat pada pathogenesis depresi yang

menyebabkan neurodegenerasi. Terapi antidepresan sudah terbukti meningkatkan

neurogenesis,sebagai hasil dari efek stimulasi pada serotonergik pathway. Penelitian pada

agen antidepresan baru telah membantu mengidentifikasi beberapa pathway untuk target-

target potensial dalam pengobatan depresi.

Pendekatan baru tentang pengobatan pada depresi memfokuskan pada tingkat terapi

yang lebih fundamental dan genomic yang dapat menyediakan berbagai macam alternative

untuk pengobatan depresi jangka panjang.

2010 | ILMU KESEHATAN JIWA

RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
 4

2010 | ILMU KESEHATAN JIWA

RSJ.SOEHARTO HEERDJAN