Biliary atresia and other cholestatic childhood diseases: Advances and future

challenges
Pertanyaan kunci

Strategi mana yang dapat meningkatkan pengenalan kolestasis neonatus lebih awal, termasuk atresia
bilier (BA)?

Berapa nilai USG perut, pemindaian ekskresi isotop nuklir, biopsi hati, dan endoskopik retrograde
cholangiopancreatography (ERCP) dalam pemeriksaan diagnostik?

Prognosis BA berhubungan dengan koreksi bedah tepat waktu dan oleh karena itu diagnosis dini
adalah wajib (idealnya sebelum usia 30 hari). Berbagai algoritma diagnostik telah diusulkan [1–3].
Diagnosis yang cepat bergantung pada pengenalan dasar bahwa bayi mengalami hiperbilirubinemia
terkonjugasi. Fisiologis jinak atau hiperbilirubinemia tak terkonjugasi yang berhubungan dengan ASI
dengan warna feses dan urine normal sering terjadi, sehingga adanya feses acholic dan urine berpigmen
harus meningkatkan kecurigaan penyakit hati pada semua bayi dengan ikterus. Sayangnya,
bagaimanapun, gejala ini dapat muncul relatif terlambat pada atresia bilier (BA) dan mungkin tidak
dikenali. Dengan demikian, telah direkomendasikan oleh American Academy of Pediatris bahwa semua
bayi dengan ikterus yang menetap di atas usia 2-3 minggu harus diukur bilirubin terkonjugasi/direk
untuk mengidentifikasi bayi dengan kolestasis yang memerlukan evaluasi lebih lanjut di unit rujukan
[4], yang harus memiliki kapasitas untuk melakukan pencitraan radiologis, interpretasi biopsi hati, dan
pengecualian kondisi genetik yang menyerupai BA dalam beberapa hari. Meskipun rekomendasi ini,
usia rata-rata saat diagnosis dan pengobatan BA ( 60 hari) tidak berubah selama 20 tahun terakhir di
Amerika Serikat dan banyak negara lain [5,6], dan hanya menurun sampai batas tertentu di Inggris.
[7].

Strategi baru untuk menyaring kolestasis neonatal jelas diperlukan untuk meningkatkan diagnosis dini
BA. Salah satu metode tersebut adalah pemberian kartu warna tinja kepada orang tua bayi baru lahir
untuk identifikasi tinja acholic. Skrining rutin untuk BA dengan kartu warna tinja dimulai di Jepang pada
1990-an [8], dan kemudian diperkenalkan secara nasional di Taiwan [9] dan di Swiss [10]. Di Taiwan,
lima tahun setelah memulai skrining kartu warna tinja, tingkat Kasai hepatoportoenterostomy (KPE)
pada <60 hari meningkat dari 49% menjadi 66%; tingkat bebas penyakit kuning pada 3 bulan setelah
operasi dari 35% menjadi 61%, dan kelangsungan hidup 5 tahun dengan hati asli dari 27% menjadi 64%
[9]. Seperti dilansir Matsui, sebuah program yang melibatkan 313.230 bayi di Prefektur Tochigi Jepang
antara tahun 1994 dan 2011 – dengan tingkat pengembalian kartu 84% – menunjukkan sensitivitas,
spesifisitas, nilai prediksi positif, dan nilai prediksi negatif untuk BA sebesar 77%, 99,9%, 13%, dan 99,9%
masing-masing, dengan kelangsungan hidup hati asli anak-anak BA pada 5, 10 dan 15 tahun dari 88%,
77% dan 49% [11]. Baru-baru ini, sebuah studi prospektif skala besar menunjukkan kepraktisan dan
efektivitas biaya dari kartu warna tinja [12]. Namun, keberhasilan program kartu warna tinja mungkin
lebih terbatas di negara-negara tanpa kunjungan rutin anak berusia 30 hari untuk meninjau kartu warna
tinja. Akhirnya, kemungkinan menggunakan pengukuran bilirubin serum langsung / terkonjugasi pada
bayi baru lahir untuk menyaring BA baru-baru ini telah diusulkan [13] dan sedang diupayakan di pusat-
pusat yang berbeda.
Peran diagnostik endoskopik retrograde cholangiopancreatography (ERCP) masih kontroversial. Di
beberapa pusat dengan keahlian tertentu, ERCP digunakan sebagai alat diagnostik lini pertama
[14,15], sementara di tempat lain terbatas pada kasus di mana diagnosis tetap diragukan setelah tes
diagnostik standar (biasanya biopsi hati) [16]. Beberapa pusat sangat bergantung pada temuan USG
untuk diagnosis BA, termasuk tanda ''tali segitiga'' [17]. Kebanyakan pusat, bagaimanapun,
menganggap USG sebagai penyelidikan pelengkap, sebagian besar mengandalkan temuan histologis
(biopsi hati) dan pengecualian kelainan genetik meniru BA [18] dalam pengambilan keputusan untuk
operasi eksplorasi. Pemindaian ekskresi isotop nuklir tidak lagi sering digunakan: tidak adanya ekskresi
ke dalam usus tidak mengkonfirmasi BA. Setelah identifikasi kolestasis pada bayi, evaluasi diagnostik
yang akan menghasilkan diagnosis BA harus diselesaikan dalam waktu satu minggu untuk mempercepat
operasi awal (sebelum 35 hari). Menyadari bahwa tes genetik untuk sindrom kolestasis yang diturunkan
mungkin memakan waktu beberapa minggu, tes tersebut tidak termasuk dalam algoritma diagnostik
tipikal untuk BA.

Prioritas utama untuk meningkatkan diagnosis dini kolestasis neonatus

Kami merekomendasikan penerapan strategi penyaringan yang lebih luas, khususnya kartu warna tinja,
dengan penerapan yang disesuaikan dengan model perawatan bayi khusus negara. Mendidik orang tua
dari bayi yang baru lahir sangat penting untuk keberhasilan program kartu warna tinja. Untuk
meminimalkan keterlambatan diagnostik, pasien dengan kolestasis neonatal harus dievaluasi di (atau di
bawah bimbingan) pusat berpengalaman yang dapat menyelesaikan evaluasi dengan cepat dan, jika
diindikasikan, dapat melakukan kolangiogram intraoperatif dan KPE tanpa penundaan.

Memajukan prognosis atresia bilier

Pertanyaan kunci

Sejauh mana prognosis BA telah ditandai di antara berbagai pusat dan negara? Bagaimana ini
berkembang dari waktu ke waktu?

Apa penyebab utama dan prediktor morbiditas dan mortalitas pasien dengan BA?

Apakah perawatan terpusat penting untuk meningkatkan prognosis?

Registri pediatrik telah terbukti berguna untuk merinci epidemiologi BA dan untuk membandingkan hasil
jangka pendek dan jangka panjang mereka [7,19-23]. Registri Inggris adalah dasar untuk laporan
pertama dari tingkat kelangsungan hidup bebas ikterus pasca-KPE yang secara signifikan lebih tinggi
pada pusat volume bedah tinggi (>5 kasus/tahun) vs. rendah yang mengakibatkan sentralisasi operasi
KPE hanya pada 3 pusat volume tinggi [20 ,24]. Sebaliknya, Prancis memiliki kebijakan desentralisasi
untuk perawatan BA [6]. Jaringan penelitian penyakit hati anak yang disponsori oleh lembaga kesehatan
nasional (ChiLDReN) adalah konsorsium dari 16 pusat khusus di Amerika Utara
(www.childrennetwork.org), menggunakan protokol perawatan klinis serupa (tanpa perawatan
terpusat) dalam studi longitudinal prospektif dari 8 hati langka. penyakit, mengevaluasi dan melacak
hasil BA dan prediktornya [25]. Tabel 1 menjelaskan hasil di beberapa pendaftar penyakit lain, nasional
atau sebaliknya.

Registri Perancis melaporkan insiden BA 1:19.400 kelahiran hidup [26], mirip dengan laporan lain dari
Eropa Barat dan Kanada, dan agak lebih rendah daripada kejadian di Amerika Serikat [19,21,22,25,27].
Namun, angka ini jauh lebih rendah daripada yang dilaporkan dari Asia (misalnya, Jepang, 1:9.640) [28]
dan dalam populasi yang lebih kecil di Polinesia Prancis (1:3.401) [29] dan suku Maori di Selandia Baru
(1:3.124). ) [30]. Alasan untuk ini tetap tidak jelas.

Prioritas utama untuk memajukan prognosis atresia bilier

Untuk mempelajari hubungan antara intervensi dan hasil klinis dan terapeutik melalui perluasan
jangkauan dan kedalaman data dalam database. Basis data yang diperluas di BA juga akan memfasilitasi
studi kolaboratif untuk '' memungkinkan penilaian risiko penyakit yang lebih baik, pemahaman
mekanisme penyakit, dan prediksi terapi optimal' - seperti yang diusulkan oleh Institut Kesehatan
Nasional AS [31]. Registri online “bard-online” yang baru-baru ini diluncurkan (www.bard-online.-com)
dapat membantu pengumpulan data multinasional, termasuk dari negara-negara yang tidak memiliki
registrasi.

Pengobatan atresia bilier setelah portoenterostomy Kasai

Pertanyaan kunci

Strategi apa yang mengikuti portoenterostomi Kasai (KPE) yang dapat menunda atau mencegah
perlunya transplantasi hati?

Apa parameter prognostik yang diterima untuk keberhasilan KPE jangka panjang?

Apa yang dapat dipelajari dari perbedaan hasil BA dan KPE di antara pusat dan negara yang berbeda?

Kemajuan yang paling penting untuk prognosis jangka panjang BA adalah perkembangan KPE [32] dan
transplantasi hati pediatrik. Pengembangan perawatan medis yang efektif setelah KPE untuk menunda
kebutuhan transplantasi hati masih terbatas. Davenport dkk. melaporkan uji coba terkontrol plasebo
acak, double-blind pengobatan prednisolon oral vs plasebo pada pasien BA pasca-KPE [33]. Rejimen
steroid tidak mengurangi kebutuhan untuk transplantasi hati dalam 1 tahun, tetapi analisis subkelompok
menunjukkan efek menguntungkan pada bilirubin serum pada bayi berusia kurang dari 70 hari di KPE.
Dalam studi lanjutan berlabel terbuka pada pasien BA muda (<70 hari di KPE), pengamatan ini
dikonfirmasi bersama dengan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam proporsi yang mampu
membersihkan penyakit kuning mereka. Meskipun demikian, tidak ada perbedaan statistik baik dalam
kelangsungan hidup pasien 4 tahun atau kelangsungan hidup hati asli [34].

Dalam uji klinis doubleblind terkontrol acak terbesar di BA sejauh ini, Bezerra et al. mempelajari efek
dari kursus steroid 13 minggu pada pembersihan penyakit kuning dengan hati asli pada 6 bulan setelah
KPE. Ini dimulai dengan 4 minggu dosis tinggi intravena atau oral methylprednisolone vs plasebo [35].
Pembersihan ikterus tidak berbeda secara statistik antara kedua kelompok, tetapi manfaat klinis kecil
tidak dapat dikecualikan. Kelangsungan hidup dengan hati asli pada 2 tahun hampir identik antara
kelompok perlakuan dan kontrol. Awal timbulnya efek samping yang serius terjadi selama pengobatan
pada kelompok steroid dibandingkan dengan kelompok plasebo, meningkatkan kekhawatiran untuk
terapi steroid dosis tinggi dalam menghadapi tidak ada manfaat nyata.

Beberapa obat lain telah dihipotesiskan untuk memodifikasi prognosis BA termasuk antibiotik (diberikan
segera setelah operasi pasca KPE atau sebagai profilaksis berkepanjangan terhadap kolangitis) dan agen
koleretik, seperti asam ursodeoksikolat. Namun, tidak ada uji klinis acak terkontrol atau pragmatis yang
dipublikasikan pasca KPE yang didukung secara statistik untuk mendukung pengobatan antibiotik atau
agen koleretik. Oleh karena itu, penggunaan agen-agen ini saat ini lebih berbasis opini dan pusat
daripada berbasis bukti.

Uji coba yang tersedia menunjukkan bahwa usia saat pembedahan dapat mempengaruhi responsivitas
terhadap pengobatan. Baru-baru ini telah diusulkan bahwa kehadiran cytomegalovirus IgM-positif
mendefinisikan fenotipe BA dengan hasil yang lebih rendah [36]. Dengan demikian, usia pada KPE dan
bukti infeksi cytomegalovirus harus dipertimbangkan ketika menetapkan kriteria inklusi dan eksklusi dari
desain penelitian di masa depan. Faktor lain yang dapat mempengaruhi (kurangnya) respons terapeutik
terhadap steroid pada BA adalah stadium penyakit, seperti fibrosis lanjut pada pasien yang berusia lebih
dari 70 hari di KPE. Baru-baru ini, tingkat keberhasilan tinggi yang belum pernah terjadi sebelumnya
telah dilaporkan sehubungan dengan kelangsungan hidup hati asli jangka panjang di Jepang setelah
portoenterostomi: masing-masing 88%, 77% dan 49% pada 5, 10 dan 15 tahun [11]. Masih belum jelas
apakah praktik dan teknik yang ada di Jepang dapat membantu dalam meningkatkan hasil global pasien
dengan BA. Tidak dapat dikesampingkan bahwa perbedaan latar belakang genetik atau faktor
lingkungan menyebabkan prognosis yang lebih baik.

Prioritas utama untuk meningkatkan keberhasilan pengobatan atresia bilier setelah portoenterostomi
Kasai

Tingkat keberhasilan yang tinggi baru-baru ini dilaporkan di Jepang menunjukkan bahwa prognosis BA
dapat lebih ditingkatkan. Prioritas utama untuk meningkatkan keberhasilan pengobatan adalah:

Identifikasi prediktor respon pengobatan setelah KPE, melalui analisis karakteristik klinis, laboratorium,
genetik dan radiologis.

Studi pendekatan lingkungan, medis, dan bedah yang mungkin terkait dengan varians hasil di berbagai
pusat dan negara.

Eksplorasi strategi terapi baru (misalnya, obat anti-fibrotik atau agonis reseptor X farnesoid) yang saat
ini sedang dikembangkan, terutama pada penyakit kolestatik dewasa, untuk menilai kemampuan
mereka untuk meningkatkan kelangsungan hidup hati asli.

Perkembangan pemahaman tentang patogenesis atresia bilier

Pertanyaan kunci/kontroversi
Apa faktor kerentanan genetik untuk BA?

Virus mana yang dapat memicu BA dan apakah infeksi virus terjadi sebelum lahir?

Apakah disregulasi imun atau autoimunitas berperan dalam cedera saluran empedu progresif setelah
KPE?

Apakah mikrobioma usus dan imunitas bawaan berperan dalam patogenesis BA dan perkembangan
fibrosis yang cepat, bahkan setelah KPE berhasil?

Apakah ada bukti bahwa racun atau gangguan pembuluh darah menyebabkan BA manusia?

Ada beberapa fenotipe BA, masing-masing kemungkinan dengan etiologi dan mekanisme pendukungnya
sendiri. Studi ekspresi genetik dikombinasikan dengan pemeriksaan histologis jaringan hepatobilier saat
diagnosis menunjukkan bahwa mungkin ada subtipe inflamasi dan fibrosa BA, masing-masing dengan
pola perkembangannya sendiri. Ada subtipe BA yang terkait dengan malformasi kongenital (BA janin
atau embrionik) yang menunjukkan morfogenesis saluran empedu abnormal dalam etiologi BA. Sindrom
malformasi limpa atresia bilier (BASM; sekitar 4-14% kasus) dikaitkan dengan defek lateralitas, yang
menunjukkan etiologi genetik atau epigenetik [37,38]. Subtipe lainnya termasuk adanya malformasi
kongenital mayor tanpa defek lateralitas (<5% kasus), atau malformasi dengan defek lateralitas tetapi
tanpa malformasi limpa (<5% kasus) [39,40]. Akhirnya, apa yang disebut atresia bilier kistik baru-baru ini
telah dijelaskan hingga 8% dari BA [41], yang mencakup adanya kista dalam pohon bilier yang
dinyatakan hilang.

Mayoritas bayi BA tidak memiliki malformasi kongenital (''BA terisolasi", sebelumnya dikenal sebagai
perinatal atau didapat BA). Hampir semua bayi BA pada kenyataannya mengalami peningkatan serum
bilirubin direk dalam 5 hari pertama kehidupan [13], menimbulkan pertanyaan apakah kasus perinatal
tidak semuanya prenatal dalam onset. Beberapa gen kerentanan telah dijelaskan berdasarkan GWAS
dan pendekatan sekuensing penargetan [42-46]. Setidaknya ada dua teori mengenai patogenesis BA
terisolasi, berdasarkan pengamatan manusia dan model tikus. Obstruksi inflamasi yang dimediasi oleh
virus, imun atau autoimun dari pohon bilier adalah teori yang paling umum diterima berdasarkan bukti
eksperimental yang kuat dari model tikus baru lahir Balb/C rhesus rotavirus (RRV) [47-49]. Kedua sel T
[50,51] dan autoimunitas yang dimediasi sel B [49,52] telah terlibat serta disfungsi sel T regulator
[53,54], aktivasi imunitas bawaan dan sel NK [55] dan sel dendritik [56], aktivasi jejak gen pro-inflamasi
di jaringan hati [57] dan hilangnya silia primer kolangiosit [58]. Baru-baru ini, kontribusi interleukin-17
terhadap peradangan dan penghancuran sistem bilier telah ditunjukkan, baik pada bayi dengan BA dan
pada model tikus baru lahir RRV [59,60].

Teori toksin provokatif yang lebih baru untuk patogenesis BA berpusat pada toksin tanaman
(biliatreson). Diusulkan untuk bertanggung jawab atas BA yang terjadi secara alami pada ternak
Australia, dan untuk lesi mirip BA pada ikan zebra [61,62]. Biliatreson tampaknya bertindak dengan
mengganggu polaritas kolangiosit yang melibatkan jalur Sox dan Notch. Investigasi yang sedang
berlangsung perlu menentukan mekanisme cedera dan obstruksi saluran empedu oleh biliatreson dan
apakah itu terlibat dalam BA manusia.
Akhirnya, hipotesis vaskular untuk atresia bilier didasarkan pada temuan varian anatomi arteri hepatik
dan hiperplasia arteri di hati pada beberapa kasus BA manusia [63]. Namun saat ini tidak jelas, apakah
perubahan vaskular adalah penyebab, hasil dari cedera atau bagian dari proses remodeling [64].

Singkatnya, data yang tersedia menunjukkan peran polimorfisme nukleotida tunggal (misalnya, gen CFC1
dan ADD3) dan faktor ekstrinsik (misalnya, virus dan racun) sebagai kerentanan dan/atau faktor pemicu
yang menargetkan saluran empedu. Cedera awal dapat disertai dengan disregulasi atau respon imun
imatur yang menghasilkan fenotipe BA yang fibrosing dan obstruktif (Gbr. 1).

Prioritas utama untuk memahami patogenesis atresia bilier

Prioritas utama untuk meningkatkan pemahaman tentang patogenesis adalah:

Identifikasi varian genetik yang lebih relevan dengan patogenesis bentuk sindrom BA, dan jika
ditemukan, cirikan signifikansi fungsionalnya.

Penilaian kemungkinan pengaruh varian genetik pada tingkat keparahan penyakit dan respons terhadap
perawatan bedah.

Pendekatan biologis sistematis untuk mengidentifikasi apakah faktor imunologi umum dapat
diidentifikasi dalam patogenesis fibrosis hati terkait BA dan BA dan apakah faktor tersebut dapat
menerima intervensi terapeutik.

Penilaian peran racun spesifik yang menargetkan epitel saluran empedu (misalnya, biliatreson) dalam
patogenesis BA pada manusia.

Malformasi koledokus

Pertanyaan kunci

Apakah malformasi koledokus (CM) yang ditemukan sebelum lahir memerlukan strategi pengobatan
yang berbeda dari CM yang didiagnosis setelah lahir?

Apa waktu yang tepat untuk operasi pada pasien dengan CM asimtomatik?

Apa risiko seumur hidup keganasan saluran empedu pada pasien CM?

Diagnosis dan pengobatan CM agak kontroversial, mungkin karena insiden yang sangat rendah dan
variabilitas yang besar dalam presentasi klinis dan anatomi. CM dapat didiagnosis sebelum atau sesudah
lahir. Mode pencitraan diagnostik yang optimal dan waktu reseksi bedah masih belum jelas. Data awal
dari survei Belanda baru-baru ini menyoroti bahwa magnetic resonance cholangiopancreatography
(MRCP) secara rutin digunakan di 71% dan ERCP yang lebih invasif di 29% departemen [65].

Pengenalan bedah invasif minimal telah mengubah pendekatan CM. Liem dkk. mengkonfirmasi potensi
hasil yang sangat baik pada 400 anak Vietnam menggunakan pendekatan laparoskopi [66]. Dalam meta-
analisis pada 679 pasien, Narayanan et al. melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kebocoran
empedu, kolangitis, waktu operasi, rawat inap dan operasi ulang setelah laparoskopi
hepaticoduodenostomy vs hepaticojejunostomy tradisional [67]. Namun, kejadian refluks/gastritis jauh
lebih tinggi setelah hepaticoduodenostomy. Pada saat ini hampir tidak ada pendaftar yang ditentukan
dan penilaian yang tidak memihak dari pendekatan diagnostik dan terapeutik yang tersedia untuk CM.
Demikian pula, tidak ada data prospektif yang dikumpulkan pada riwayat alami CM dan perjalanan
pasca-bedahnya, yang membatasi kemampuan kita untuk memprediksi prognosis jangka panjang dan
risiko kanker pada masing-masing pasien.

Prioritas utama untuk meningkatkan diagnosis dan pengobatan malformasi koledokus

Pengembangan pendaftaran pasien multicenter/multinegara, seperti ''bard-online", untuk

memungkinkan (sub)klasifikasi CM dan penilaian hasil pengobatan dan perjalanan penyakit jangka
panjang. Seiring waktu, data dapat memberikan wawasan yang lebih luas tentang variasi dalam
presentasi penyakit dan perjalanan klinis.

Menentukan prosedur pembedahan yang optimal, hasil jangka pendek dan jangka panjang, morbiditas,
pencegahan dan pengobatan kolelitiasis yang optimal, dan risiko keganasan saluran empedu seumur
hidup.

Sindrom Alagille: diagnosis dan pengobatan

Pertanyaan kunci/kontroversi

Apakah ada perawatan medis yang efektif untuk pruritus yang tidak dapat diobati?

Apa spektrum morbiditas non-hepatik pada pasien yang terkena?

Pasien mana yang mendapat manfaat dari transplantasi hati dan apa hasilnya?

Sindrom Alagille (ALGS) adalah kondisi multisistem dominan autosomal [68,69] yang disebabkan oleh
mutasi pada JAG1 atau NOTCH2 di jalur pensinyalan Notch. Mutasi ini menyebabkan morfogenesis dan
angiogenesis saluran empedu yang rusak, dan kelainan pada perkembangan tulang, mata,
kardiovaskular dan ginjal [70].

ALGS ditandai dengan kekurangan saluran empedu dan setidaknya 3 dari 5 gambaran klinis: kolestasis,
kelainan jantung, kelainan tulang, kelainan mata dan karakteristik fasies [68]. Mayoritas pasien dengan
kolestasis mengalami kegagalan pertumbuhan dengan malabsorpsi lemak, penyakit tulang metabolik,
pruritus dan hiperkolesterolemia dengan xanthomas [71]. Penatalaksanaan didasarkan pada nutrisi
intensif, suplementasi vitamin larut lemak, agen koleretik dan/atau resin empedu untuk menurunkan
kolesterol. Penatalaksanaan pruritus merepotkan dan mungkin melibatkan penambahan rifampisin atau
naltrexone. Ketika pengobatan medis gagal, pengalihan bilier parsial eksternal mungkin diperlukan. Uji
klinis saat ini sedang menyelidiki apakah LUM001, yang menghambat transporter asam empedu
tergantung natrium apikal (ASBT) dan mencegah reabsorpsi asam empedu di ileum terminal, dapat
meningkatkan kualitas hidup, fungsi hati, dan mengurangi gatal (pengidentifikasi Clinicaltrial.gov:
NCT02047318, NCT01903460, NCT02057692, NCT02160782) [72,73]. Sirosis dan hipertensi portal jarang
terjadi pada awal masa kanak-kanak dan 50% anak mendapatkan kembali fungsi hati normal tanpa
kolestasis yang signifikan pada masa remaja. Namun, hanya sekitar 50% pasien ALGS dengan kolestasis
neonatal yang bertahan hidup hingga dewasa dengan hati asli mereka. Penatalaksanaan harus
mencakup pemantauan untuk perkembangan anomali vaskular abdomen dan intrakranial dan untuk
karsinoma hepatoseluler, dan perawatan multidisiplin terhadap potensi gagal jantung dan ginjal [74-76].

Indikasi untuk transplantasi hati termasuk gagal hati dan komplikasi hipertensi portal, pruritus yang
tidak tertahankan atau deformasi xanthomata, patah tulang berulang karena penyakit tulang metabolik
yang sulit diatasi, gangguan pertumbuhan dan kualitas hidup yang buruk. Penilaiannya kompleks karena
keterlibatan multisistem, terutama penyakit jantung atau ginjal, dan kebutuhan untuk menyingkirkan
anomali vaskular. Cangkok satu dan lima tahun dan kelangsungan hidup pasien lebih rendah pada ALGS
daripada BA dengan kematian <30 hari setelah transplantasi lebih tinggi pada ALGS karena kegagalan
cangkok, neurologis, dan komplikasi jantung [77]. Gangguan mata mungkin termasuk atrofi optik karena
hipertensi intrakranial, demielinasi retina dan atrofi chorioretinal [78]. Keterlibatan ginjal terjadi pada
40% individu positif JAG1. Displasia ginjal dan asidosis tubulus ginjal sering terjadi dan insufisiensi ginjal
mungkin memerlukan transplantasi ginjal [70].

Prioritas utama untuk meningkatkan diagnosis dan pengobatan Sindrom Alagille

Studi praktik klinis dan pendaftaran pasien untuk menentukan riwayat penyakit jangka panjang
(manifestasi hepatik dan ekstrahepatik) dan efek intervensi. Pemantauan jangka panjang dari gejala sisa
ALGS diperlukan (penyakit ginjal, penyakit kardiovaskular, dan dalam kasus sirosis, perkembangan
karsinoma hepatoseluler) menggunakan analisis kasus kontrol dari pasien ALGS remaja dan dewasa yang
terdaftar dalam pendaftar. Ini akan membutuhkan keterlibatan ahli hepatologi yang merawat pasien
dewasa.

Percobaan yang menargetkan patogenesis penyakit hati stadium akhir atau pruritus (termasuk obat
antifibrotik dan inhibitor ASBT) diindikasikan. Mengingat insiden ALGS yang rendah, kolaborasi di banyak
pusat akan menjadi wajib untuk melakukan uji klinis yang didukung dengan benar.

Kembangkan pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme di mana pengalihan bilier parsial mungkin
bermanfaat, dan prediksi pasien mana yang dapat mengambil manfaat dari intervensi bedah ini.

Kolestasis intrahepatik familial progresif

Pertanyaan kunci

Apa dasar genetik dan molekuler dari kolestasis intrahepatik familial progresif (PFIC) atau penyakit mirip
PFIC?

Apa mekanisme yang mendasari keberhasilan strategi pengalihan bilier parsial dan apakah mereka
mencegah perkembangan penyakit hati stadium akhir dan karsinoma hepatoseluler?
Apakah pasien menanggapi strategi untuk mengurangi ukuran kolam asam empedu secara medis
melalui penghambatan ASBT?

Apa mekanisme peningkatan risiko karsinoma hepatoseluler pada PFIC tipe 2?

PFIC mencakup sekelompok gangguan resesif autosomal pembentukan empedu. Patogenesis mereka
dapat dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan tingkat tinggi atau rendah serum gamma
glutamyltransferase (GGT) [79-81]. Pada kolestasis, GGT serum rendah ketika asam empedu tidak
disekresikan ke dalam empedu dan tinggi ketika asam empedu disekresikan ke dalam empedu, tetapi
sekresi fosfolipid bilier secara bersamaan tidak ada atau aliran keluar empedu terhambat. PFIC GGT
rendah dikaitkan dengan defek sintesis asam empedu, dan dengan mutasi pada ATP8B1 (PFIC tipe 1),
ABCB11 (PFIC tipe 2), atau TJP2 (defisiensi TJP2) [82-85]. Protein TJP2 mutan dikaitkan dengan lokalisasi
seluler yang rusak dan gangguan struktur persimpangan ketat. Hingga 40% kasus PFIC GGT rendah
fenotipik tidak memiliki mutasi pada gen ini. PFIC GGT tinggi dikaitkan dengan beberapa penyakit, di
antaranya adalah mutasi pada ABCB4 (PFIC tipe 3) [86].

PFIC GGT rendah progresif tanpa henti jika tidak diobati, meskipun lebih cepat pada PFIC tipe 2
dibandingkan dengan PFIC tipe 1. Terapi lini pertama saat ini adalah pengalihan empedu eksternal
parsial (PEBD) pada pasien dengan pruritus parah [87,88]. Terapi ini tampaknya bekerja dengan
menciptakan komposisi asam empedu yang relatif hidrofilik, sehingga meningkatkan pembentukan
empedu [89]. Pasien tanpa ekspresi kanalikular dari pompa ekspor garam empedu fungsional (BSEP)
(yaitu, mutasi ABCB11 yang parah) dan pasien yang sudah memiliki sirosis sebelum PEBD dapat
diperkirakan gagal PEBD [90].

PEBD pertama kali dilaporkan menjadi pengobatan yang efektif untuk pruritus di PFIC pada tahun 1988
[87,88] dan telah diterima secara luas sebagai terapi lini pertama untuk PFIC GGT rendah [87,90-93]
serta dalam beberapa kasus parah. ALGS [90,94]. Ini efektif dalam menghilangkan pruritus pada kedua
kondisi dan meningkatkan pertumbuhan, dengan "biaya" stoma eksternal. Dua pendekatan varian untuk
pengalihan bilier baru-baru ini telah dilaporkan, yaitu PEBD laparoskopi [95] dan kolesistostomi tombol
terbuka [96]. Eksklusi ileum telah digunakan untuk mengobati pruritus pada pasien PFIC dengan
beberapa keberhasilan [88,97,98], meskipun secara umum dianggap kurang efektif dibandingkan PEBD.
Ada minat baru-baru ini dalam pengalihan empedu bedah internal dari kandung empedu ke usus besar
[99.100], tetapi keamanan dan kemanjuran prosedur ini belum terbukti.

Kami merasa bahwa pendekatan bedah masih diperlukan untuk mengganggu sirkulasi enterohepatik
dengan tujuan untuk meningkatkan pruritus dan pertumbuhan, tetapi tidak ada uji klinis yang
menunjukkan keunggulan satu pendekatan bedah di atas yang lain. Meskipun demikian, kami memiliki
kesan umum bahwa eksklusi ileum mungkin tidak seefektif PEBD. Pendekatan yang umum adalah
melakukan PEBD, dan kemungkinan konversi ke bypass ileum di kemudian hari, berdasarkan hasil dan
preferensi pasien/keluarga. Jika pendekatan pengalihan bilier gagal, atau jika komplikasi muncul,
(misalnya, pengembangan karsinoma hepatoseluler pada pasien PFIC tipe 2 [101,102]), transplantasi
hati diindikasikan.
Peluang non-bedah mungkin ada di cakrawala untuk menggantikan operasi sebagai pengobatan untuk
penyakit ini. Untuk pasien dengan mutasi spesifik pada ABCB11 (terutama mutasi miss-sense), defek
transporter dasar dapat (sebagian) diatasi dengan strategi molekul pendamping/kecil (misalnya, 4-
fenibutirat dan gliserol fenilbutirat) yang mendorong pelipatan protein dan meningkatkan ekspresi
fungsional protein transpor di hati [103]. Penghambatan penyerapan asam empedu usus sedang
diselidiki sebagai pendekatan alternatif untuk mengobati penyakit ini. Miethke dkk. baru-baru ini
menghambat pengambilan kembali asam empedu ileum menggunakan penghambat ASBT kompetitif SC-
435 pada Abcb4 / tikus, model PFIC tipe 3 [73]. Pengobatan SC-435 secara dramatis mengurangi kadar
bilirubin total plasma dan alanin transaminase (ALT) dan meningkatkan histologi hati dan ekspresi gen
inflamasi dibandingkan dengan kontrol, menunjukkan bahwa ASBT mungkin menjadi target farmakologis
yang menjanjikan untuk kolangiopati yang diinduksi empedu yang “beracun” seperti PFIC3. Sebaliknya,
penghambatan ASBT mungkin juga terbukti bermanfaat untuk pasien PFIC-1 dan -2, meskipun sekresi
asam empedu tidak mencukupi melintasi membran kanalikuli. Pasien PFIC-2 dengan setidaknya
beberapa ekspresi BSEP kanalikuli fungsional dapat responsif terhadap PEBD [90], dan karena itu juga
dapat responsif dengan gangguan farmakologis dari sirkulasi enterohepatik. Uji klinis penghambat ASBT
untuk pengobatan PFIC (dan ALGS) sedang berlangsung (pengidentifikasiclinicaltrials.gov: NCT02057718,
NCT02160782, NCT02047318).

Prioritas utama untuk meningkatkan diagnosis dan pengobatan PFIC

Sejumlah gen (ATP8B1, ABCB11, ABCB4, dan TJP2) telah dikaitkan secara kausal dengan etiologi PFIC.
Skrining untuk mutasi pada gen ini di klinik harus dimasukkan ke dalam algoritma diagnostik untuk anak-
anak dengan kolestasis kronis. Prioritas utama untuk bidang ini ke depan adalah:

Membangun hubungan antara genotipe PFIC dan respons terapeutik (yaitu, respons terhadap PEBD)
diperlukan untuk memungkinkan prognostik dan mempersonalisasi perawatan spesifik pada masing-
masing pasien dengan lebih baik.

Menentukan apakah prosedur bedah yang lebih baru untuk mengalihkan empedu langsung ke usus
besar efektif dan aman, dan dapat menggantikan strategi pengalihan eksternal.

Mengidentifikasi mekanisme yang mendasari peningkatan risiko karsinoma hepatoseluler pada pasien
dengan PFIC-2. Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa modifikasi genomik pada karsinoma hepatoseluler
pasien PFIC-2 dapat dibedakan dari yang timbul pada penyakit hati kolestatik lainnya [104], yang dapat
memberikan target untuk penjelasan mekanisme.

Menilai nilai terapeutik agen farmakologis baru untuk mengganggu sirkulasi enterohepatik asam
empedu atau meningkatkan perdagangan protein mutan intraseluler.

Lanjutkan untuk mengidentifikasi penyebab genetik baru PFIC pada pasien yang negatif untuk genotipe
saat ini.

Transisi dari perawatan pediatrik ke dewasa untuk BA dan pasien penyakit anak kolestatik lainnya

Pertanyaan kunci
Apa risiko medis terpenting bagi pasien penyakit terkait BA dan BA yang mencapai usia dewasa dengan
hati asli mereka dan kapan waktu yang optimal untuk mendaftar transplantasi hati?

Bagaimana transisi dari perawatan pediatrik ke dewasa dapat difasilitasi melalui perolehan tanggung
jawab diri dan manajemen diri?

Ada peningkatan proporsi pasien dengan BA atau penyakit kolestatik masa kanak-kanak lainnya yang
bertahan hingga dewasa, yang membutuhkan keahlian dalam gangguan ini oleh dokter dan ahli
hepatologi yang berorientasi pada orang dewasa. Hingga 61% pasien BA dengan hati asli mereka yang
mencapai usia dewasa mengalami komplikasi hati yang parah, seperti kolangitis, hipertensi portal
dengan perdarahan varises dan, meskipun jarang, karsinoma hepatoseluler [105]. Lind dkk. melaporkan
bahwa pasien BA dewasa dengan hati asli memiliki persepsi kesehatan umum yang lebih rendah dan
skor yang lebih tinggi pada bagian domain sosial dari kuesioner Status Kesehatan dan Kualitas Hidup
dibandingkan dengan populasi umum [106]. Ini sebanding dengan pengalaman registri ChiLDReN yang
melaporkan bahwa Kualitas Hidup Terkait Kesehatan pada anak-anak BA dengan hati asli lebih buruk
daripada anak-anak yang sehat (walaupun mirip dengan pasien BA yang menjalani transplantasi hati),
dengan fungsi sosial yang lebih buruk pada anak-anak yang lebih muda [107] .

Indikasi dan waktu transplantasi hati pada orang dewasa muda dengan BA atau penyakit kolestatik masa
kanak-kanak lainnya merupakan tantangan baik dari sudut pandang medis maupun psikososial. Kriteria
daftar orang dewasa mungkin tidak relevan dengan penyakit hati masa kanak-kanak. Data perjalanan
hidup pada orang dewasa muda yang ditransplantasikan di masa kanak-kanak menunjukkan
keterlambatan dalam mencapai tonggak perkembangan, tetapi perilaku yang kurang berisiko berkaitan
dengan penyalahgunaan zat dan perjudian dibandingkan dengan populasi umum [108]. Ketidakpatuhan
terhadap pengobatan merupakan perhatian utama dalam pengaturan pasca-transplantasi dan
pencangkokan jangka panjang dan kelangsungan hidup pasien pada pasien yang ditransplantasikan
antara usia 12-17 tahun lebih buruk dibandingkan dengan populasi yang lebih muda.

Isu kunci transisi perawatan saat ini sebagian terkait dengan perbedaan budaya antara perawatan
kesehatan berorientasi anak dan dewasa, serta ketidaktahuan pemberi perawatan dewasa dengan
penyakit yang mendasarinya. Kesadaran bersama tentang risiko kesehatan spesifik pasien, biasanya
melibatkan perkembangan psikososial terkait penyakit, diharapkan menghasilkan program transisi yang
berpusat pada pasien. Program skrining komplikasi khusus perlu dikembangkan karena penyakit yang
terlibat biasanya disertai dengan peningkatan risiko seumur hidup. Saat ini kebutuhan yang tidak
terpenuhi mencakup strategi yang telah terbukti untuk mencapai tanggung jawab diri dan manajemen
diri secara memadai oleh individu yang memiliki kondisi medis parah yang dimulai pada usia anak [109].
Rumah Sakit King's College (London, Inggris) saat ini memperluas program pelatihan hepatologi orang
dewasa dengan kursus pelatihan yang ditujukan untuk perawatan pasien dewasa muda dengan penyakit
hati yang berasal dari masa kanak-kanak.

Prioritas utama untuk meningkatkan transisi dari perawatan pediatrik ke dewasa untuk BA atau pasien
penyakit anak kolestatik lainnya
Kelangsungan hidup BA atau pasien penyakit anak kolestatik lainnya hingga dewasa telah menciptakan
kelompok pasien yang agak baru untuk profesional perawatan kesehatan yang berorientasi dewasa.
Komorbiditas spesifik (misalnya, kolangitis, hipertensi portal, dan perawakan pendek) dan indikasi dan
waktu pendaftaran untuk transplantasi di BA atau penyakit anak kolestatik lainnya memerlukan
kolaborasi erat dengan ahli hepatologi pediatrik untuk pengembangan protokol klinis untuk pasien
dewasa dengan BA atau penyakit kolestatik lainnya. penyakit anak penyakit hati untuk meningkatkan
hasil pasien ini.