Prinsip Terapi Obat Kombinasi Pada Hipertensi

I Gde Raka Widiana

Divisi Ginjal Hipertensi Bagian Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana/RSUP Sanglah Denpasar Bali

Abstrak
Enam studi klinik terkendali besar menunjukkan bahwa diperlukan dua atau lebih obat anti
hipertensi untuk mencapai taget tekanan darah tang diinginkan. JNC-8 menganjurkan bahwa obat
kombinasi yang diresepkan terpisah atau kombinasi tetap dapat diberikan bila TD awal diatas
20/10 mmHg tekanan darah target. Hindari kombinasi ACE-inhibitor dengan ARB. Terapi
kombinasi dengan obat (pil) tunggal dapat meningkatkan ketaatan pasien terhadap terapi jangka
panjang dan seumur hidup. Keberhasilan kendali tekanan darah sangat tergantung ketaatan
pasien terhadap pengobatan. Faktor yang meningkatkan ketaatan terapi adalah efek samping.
Terapi kombinasi ini selain dapat menurunkan tekanan darah secara lebih efektif, jangka panjang
melindungi organ target dengan lebih baik.

Strategi Terapi Hipertensi

Pada enam studi uji klinik acak terkendali dilaporkan dua atau lebih obat diperlukan untuk
mencapai TD target yang perlu dicapai. Pada studi Hypertension Optimal Treatment (HOT)
study, misalnya sebanyak 68% subyek penelitian memerlukan lebih dari satu obat, 41% subyek
mendapatkan felodipine plus satu ACE inhibitor, dan 28% mendapatkan felodipine plus satu
beta-blocker. Pada studi UKPDS, 29% subyek memerlukan 3 obat atau lebih untuk mencapai TD
<150/85 mmHg 9 tahun setelah randomisasi1.
JNC-7 menganjurkan modifikasi gaya hidup sebagai intervensi awal sebelum memberikan
terapi obat antihipertensi berdasarkan derajad hipertensi dan adanya compelling indication.
Sebagian besar pasien hipertensi memerlukan dua obat atau lebih untuk mencapai target TD.
Tambahan obat ke dua harus dipertimbangkan pemberiannya bila terapi tunggal dengan dosis
adekuat gagal mencapat target TD. Bila TD lebih dari 20/10 mmHg di atas target, perlu
dipertimbangkan terapi awal dengan dua obat secara langsung dengan resep terpidah atau
kombinasi dosis tetap dalam satu obat. Diuretika tipe tiazid harus diberikan sebagai obat
antihipertensi untuk sebagian besar pasien sebagai terapi tunggal atau kombinasi. Pada kondisi
risiko tinggi tertentu yang merupakan indikasi mendesak, maka obat antihipertensi klas lain
(ACE-I, Penyekat beta, CCB, ARB) dapat diberikan 2.

JNC-8 (rekomendasi 6) merekomendasikan, pada populasi berkulit hitam umumnya,

termasuk pasien DM, terapi antihipertensi awal harus menyertakan diuretika tiazid, calcium
channel blocker (CCB), angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI), or angiotensin
receptor blocker (ARB). (Moderate Recommendation – Grade B). Pada rekomendasi 7, JNC-8
merekomendasikan, pada populasi berkulit hitam umumnya, termasuk pasien DM, terapi
antihipertensi awal harus menyertakan diuretika tiazid atau calcium channel blocker (CCB),
angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI), or angiotensin receptor blocker (ARB).
(Rekomendasi sedang – Grade B). (Untuk populasi berkulit hitam: Moderate Recommendation –
GradeB; untuk pasien berkulit hitam dengan DM: rekomendasi lemah– Grade C). Pada
rekomendasi 9, dinyatakan bahwa tujuan utama terapi hipertensi adalah untuk mencapai dan
mempertahankan target TD. Bila target TD ini tidak dapat dicapai dalam satu bulan terapi,
peningkatan dosis dari terapi obat awal dan ditambahan obat ke dua dari salah satu klas yang
direkomendasikan pada rekomendasi 6, yakni thiazide-type diuretic, CCB,ACEI, or ARB.
Klinisi harus selalu menilai TD dan menyesuaikan rejim terapi sampai target TD dicapai. Bila
target TD tak dapat dicapai dengan dua obat, tambahkan dan sesuaikan dosis obat ke tiga dari
daftar obat yang sesuai. ACEI dan ARB jangan dipakai bersama-sama pada satu pasien. Apabila
target TD tak dapat dicapai karena terdapat kontraindikasi terhadap pemakaian obat-obat ini atau
diperlukan lebih dari 3 obat untuk mencapai taget TD, maka obat antihipertensi dari klas lain
dapat digunakan. Rujuk ke dokter spesialis hipertensi, bila taget TD tak dapat dicapai dengan
menggunakan strategi tersebut di atas atau untu manajemen pasien yang sulit dimana konsultasi
klinis tambahan (Expert Opinion – Grade E)3. Strategi pemilihan obat anti hipertensi dapat
dilakukan dengan tiga pendekatan: 1) dimulai dengan satu obat sampai dosis maksimun, bila
gagal mencapai target tekanan darah yang diinginkan, baru ditambahkan obat ke dua; 2) dimulai
dengan satu obat walaupun belum mancapai dosis maksimun, dan belum mencapai target
tekanan darah baru ditambah kan obat ke dua, dan 3) langsung dimulai dengan dua obat
kombinasi yang diberikan secara terpisah atau dalam satu obat kombinasi 4.
 ESH/ESC 2013, menganjurkan kombinasi dua obat antihipertensi dengan dosis tetapi
dalam satu tabel karena mengurangi jumlah tablet yang diminum sehingga meningkatkan
ketaatan, yang ternyata rendah pada pasien hipertensi.

Gambar 1. Kombinasi antihipertensi yang dianjurkan oleh ESH/ESC 2013. Garisputus-putus

menunjukkan kombinasi yang kurang dianjurkan, garis hijau menunjukkan kombinasi yang
dianjurkan, dan garis merah adalah kombinasi yang tidak dianjurkan5.

ASH/ISH Hypertension Guidelines 2013, menganjurkan bila pasien hipertensi yang belum
diobati memiliki TD sedikitnya 20/10 mmHg di atas TD taget perlu dipertimbangkan segera
memulai terapi dengan dua obat 6.

Tabel 1. Pemilihan jenis obat antihipertensi dilakukan dengan mempertimbangkan compelling

indication (WHO/ESH, 2003) 2.
Pemilihan jenis obat antihipertensi dilakukan dengan mempertimbangkan compelling indication
(WHO/ESH, 2003) lihat tabel 1 di atas

British Society of Hypertension menganjurkan obat antihipertensi pertama yang dipakai pada
pasien muda berumur kurang dari 55 tahun atau ras bukan hitam adalah obat tunggal ACEI
atau angiotensin receptor blockers (ARB) atau beta blockers, dan pasien tua berumur 55
tahun atau lebih, atau ras hitam adalah obat tunggal CCB atau diuretika (step 1). Bila dengan
obat tunggal tersebut di atas gagal mencapai target tekanan darah yangdiinginkan, maka
langkah selanjutnya (step 2), maka tambahan obat kedua dapat diberikan. Pada pasien muda
berumur kurang dari 55 tahun atau ras bukan hitam, obat tambahan ke dua yang diberikan
adalah obat pasangannya (ACEI atau ARB atau beta blockers) dan pada pasien tua berumur
55 tahun atau lebih, atau ras hitam adalah obat tunggal tambahan ke dua yang diberikan
adalah obat pasangannya (CCB atau diuretika ). Pada langkah selanjutnya (step 3), bila
tekanan darah yang diinginkan tidak tercapai maka tambahan obat yang dipilih adalah salah
satu dari tiga obat (ACEI atau ARB, CCB atau diuretika ). Bila gagal mencapai target tekanan
darah, maka tambahan obat ke empat adalah alpha receptor blockers atau spirololacton atau
diuretika)7,8, lihat gambar 1.

Gambar 2. Diagram langkah-langkah terapi hipertensi berdasarkan British Society of

Hypertension, 2003

Pemilihan kombinasi obat ini sangat tergantung dari indikasi kelainan organ target (sesuai
dengan compelling indication) efek samping yang muncul dan harga yang dapat dijangkau
pasien. Efek batuk dan penurunan fungsi ginjal secara akut dan hiperkalemia adalah efek
samping yang dikhawatirkan pada ACE-I, sementara efek batuk ini dapat diatasi dengan obat
ARB yang bekerja pada sistem sama yakni sistem renin angiotensin aldosteron. Diuretika murah
harganya, namun demikian efek samping yang perlu diwaspadai adalah kelainan elektrolit
hipokalemia dan hipomagnesemia serta kontraksi volume cairan tubuh. Calcium channel
blockers dapat meyebabkan edema perifer (tungkai), sakit kepala akibat vasokonstriksi venula,
sehingga mengakibatkan ekstravasasi di kapiler. Disisi lain keuntungan obat yang bekerja pada
sistem rennin angiotensin aldosteron, seperti ACE-I dan ARB adalah proteksi penurunan fungsi
ginjal, karena dapat menurunkan tekanan darah intraglomeruler. Efek ini disebabkan oleh
pengaruh vasodilatasi yang lebih besar pada vas eferen dibandingkan vas aferen. Di sisi lain,
kondisi ini diperlukan untuk melindungi fungsi ginjal pada penyakit ginjal diabetik atau pasien
dengan proteinuria. Sedangkan, obat CCB sering meningkatkan proteinuria. Kondisi ini dapat
dimaknai sebagi meningkatnya tekanan intraglomeruler yang merugikan. Efek ini disebabkan
oleh efek vasodilatasi yang lebih besar pada vas afferent dibandingkan vas eferen oleh CCB.
Efek yang tidak diinginkan pada ginjal khususnya meningkatnya tekanan darah intraglomeruler
dapat diimbangi dengan efek penurunan tekanan darah intraglomeruler oleh obat ACE-I atau
CCB. Di lain pihak efek edema oleh CCB dapat diimbangi oleh vasodilatasi venula pada
sirkulasi perifer sehinga efek samping edema dapat ditekan. Menurunnya risiko efek samping
obat kombinasi ACE-I dan CCB ini selain dapat meningkatkan efek penurunan fungsi ginjal
secara akut sebagai efek samping jangka pendek, namun kedua obat ini memberikan efek
perlindungan ginjal jangka panjang. Ketaatan pasien terhadap terapi obat antihipertensi jangka
panjang ditingkatkan sehingga perlindungan organ target menjadi lebih baik. Namun, efek gagal
ginjal akut harus dihindari, dan hal ini dapat ditekan dengan kombinasi dengan obat CCB. Pada
prinsipnya terapi hipertensi adalah seumur hidup, sehingga factor-faktor penentu keberhasilan
terapi hipertensi adalah: 1) efek penurunan tekanan darah yang cepat dan intensif; 2)
memberikan ketaatan terapi yang lebih baik. Terapi yang lebih sederhana (misalnya sekali sehari
dengan obat tunggal dapat meningkatkan ketaatan pasien), dan 3) dapat memberikan
perlindungan perlindungan organ target yang lebih baik 9-11.

Kesimpulan
Efek jangka panjang terhadap perlindungan organ oleh kontrol tekanan darah tergantung dengan
ketaatan terapi antihipertensi dan target penurunan tekanan darah. Efek samping obat sangat
menentukan ketaatan terapi obat anthipertensi. Keberhasilan pengobatan dapat menekan
morbiditas dan mortalitas pasien hipertensi. Terapi kombinasi dalam satu pil, selain memiliki
efek potensiasi terhadap penurunan tekanan darah, juga mengimbangi efek samping satu obat
oleh obat lainnya
Daftar Pustaka

1. King P, Peacock I and Donnelly R. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS):

clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol. 1999
Nov; 48(5): 643–648.doi: 10.1046/j.1365-2125.1999.00092.x).

2. Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo Jr JL, Jones DW et al. The
Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Pressure. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND
HUMAN SE RVICES. National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood
Institute. NIH Publication No. 03-5233 December 2003.

3. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler C, et

al. Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in
AdultsReport From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National
Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):507-520. doi:10.1001/jama.2013.284427.

4. Paul A, Suzanne O, Barry L C, Cushman, WC, Cheryl Dennison-Himmelfarb RN,

Handler J, 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure
in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National
Committee (JNC 8). JAMA. doi:10.1001/jama.2013.

5. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redán J, Zanchetti A, Böhm M, et al. Practice

guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of
Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task
Force for the Management of Arterial Hypertension. Journal of Hypertension 2013.
31:1281-1357.

6. Weber M et al. The Journal of Clinical Hypertension. 2013. 1-13.

7. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, et al and the National High
Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of
 the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA. 2003;289(19):2560-2571.
doi:10.1001/jama.289.19.2560.

8. Brown MJ. Better blood pressure control, how to combine drugs.J Hum Hypertens
2003;17:81-86.; 2007.

9. Guidelines for the management of hypertension” J Hypertens. 2007;25:1105–1187.J

Hypertens. 2009;27:2121-2158.

10. Gupta AK, Arshad S, and Poulte NR. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-
dose combinations of antihypertensive agents a meta-analysis. Hypertension 2010;
55:399-407

11. Makani H, Bangalore S, Romero J, Wever-Pinzon O, Messerli FH. Effect of renin-

angiotensin system blockade on calcium channel blocker-associated peripheral
edema. Am J Med. 2011;124(2):128–135.