BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Inflammatory Bowel Disease (IBD) adalah sekelompok gangguan kronis pada saluran
gastrointestinal (GI) yang secara signifikan mempengaruhi kualitas hidup pasien. IBD
diwakili oleh penyakit Crohn (CD) dan ulcerative colitis (UC), yang memiliki gejala klinis
serupa, yaitu sakit perut, diare dan hematochezia.1
Penyakit Crohn dan kolitis ulserativa, memiliki tingkat prevalensi yang tinggi di
dunia, dengan Amerika Utara mencatat frekuensi tertinggi orang yang menderita penyakit
Crohn. Selain itu, statistik menunjukkan bahwa diperkirakan 129.000 orang hidup dengan
penyakit tersebut di Kanada. Meskipun awal penyakit biasanya terjadi pada masa dewasa,
anak-anak semakin banyak didiagnosis dengan IBD. 2
Etiologi pasti IBD tidak diketahui dengan baik. Ada beberapa faktor yang telah
didalilkan untuk mempengaruhi perkembangan kelompok penyakit ini, yang meliputi
kontaminasi bakteri, perubahan sistem kekebalan, dan variasi genetik. Misalnya, mutasi
pada gen NOD2 dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap IBD melalui produksi
sitokin proinflamasi. Sementara predisposisi genetik memainkan peran kunci dalam
penyakit yang dimediasi oleh kekebalan, pengaruh utama tampaknya disebabkan oleh
faktor lingkungan. Memang , penelitian saat ini menunjukkan bahwa penyakit autoimun
paling umum terjadi di negara-negara industri maju tetapi jarang terjadi di negara-negara
kurang berkembang. Selain itu, penelitian telah menunjukkan bahwa peningkatan
konsumsi protein susu, protein hewani, dan asam lemak tak jenuh ganda dapat
meningkatkan risiko IBD, dan bahwa konsumsi tembakau meningkatkan risiko penyakit
Crohn.3
Dalam dekade terakhir telah terjadi kemajuan besar dalam penyelidikan tentang
farmakologis, non-farmakologis dan bedah untuk kolitis ulserativa (UC) dan penyakit
Crohn. Salah satunya adalah dari British Society of Gastroenterology (BSG) Clinical
Services and Standards Committee (CSSC) yang mengeluarkan pedoman baru untuk
pengelolaan inflammatory bowel disease (IBD) pada orang dewasa. Pedoman ini adalah
untuk menggantikan pedoman IBD 2011 yang sudah ada. Sehingga diharapkan para
professional dapat dengan baik memberikan tatalaksana pada penderita IBD dan
meningkatkan hasil positif dari pengobatan IBD.4

1
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi dan Klasifikasi

Inflammatory Bowel Disease (IBD) merupakan istilah umum untuk remisi kronis dan
kekambuhan penyakit idiopatik yang dimediasi secara imunologis. Inflammatory Bowel
Disease (IBD) terutama mencakup penyakit Crohn (CD) dan kolitis ulserativa (UC).2,5
Penyakit Crohn adalah kondisi peradangan kronik, terus menerus, yang dapat
memengaruhi saluran cerna di semua bagian dari mulut sampai anus. Peradangan kronis
ini terjadi pada dinding usus yang biasanya melibatkan bagian bawah dari usus kecil,
bagian atas dari usus besar, atau keduanya tetapi dapat memengaruhi setiap bagian dari
saluran cerna.6 Sedangkan kolitis ulserativa merupakan peradangan kronis yang biasanya
melibatkan rectum dan kolon.7
Tingkat keparahan kolitis ulserativa diklasifikasikan menjadi 3 yaitu ringan jika
kurang dari 4 episode perdarahan rektal per hari, sedang jika lebih dari 4 episode
perdarahan rektal per hari, parah jika lebih dari 4 episode perdarahan rektal per hari dan
pasien memiliki gambaran sistemik dari suatu penyakit yang dikombinasikan dengan
hypoalbuminemia.8
Klasifikasi Montreal pada orang dewasa dan klasifikasi Paris pada anak-anak dengan
kolitis ulserative (tabel 1). Keluasan penyakit dinilai dari makroskopik inflamasi
maksimal, sedangkan derajat keparahan pada anak dinilai dari Paediatric Ulcerative
Colitis Activity Index (PUCAI) ≥65.4 Klasifikasi ini berguna dalam menentukan fenotipe
untuk pasien baik untuk pengobatan maupun untuk membantu pemberian layanan dan
penelitian. Anak-anak yang mengembangkan IBD umumnya memiliki penyakit yang lebih
luas daripada orang dewasa. Tingkat peradangan pada pasien dengan UC penting untuk
prognosis karena kemungkinan kolektomi tergantung pada luasnya penyakit.4

2
 Tabel 1. Klasifikasi Montreal dan Paris4
Montreal Paris
Luas/Extend E1: Proctitis ulserative E1: Proktitis ulsertaive
E2: UC bagian kiri E2: UC bagian kiri
(distal sampai fleksura (distal sampai fleksura
splenikus) splenikus)
E3: Sangat luas E3: Sangat luas (fleksura
(proksimal sampai hepatikus distal)
fleksura splenikus) E4: Pankolitis
(proksimal sampai
fleksura hepatikus)
Keparahan/Severity S0: Remisi klinis S0: Tidak berat
S1: UC ringan S1: Berat
S2: UC sedang
S3: UC berat

2.2 Epidemiologi
Di seluruh dunia, insiden dan prevalensi IBD tertinggi terlihat di Eropa Utara dan Amerika
Utara. IBD terkait erat dengan lingkungan dan gaya hidup kebarat-baratan. Kolitis
ulserativa memiliki kejadian 9 sampai 20 kasus per 100.000 orang per tahun.
Prevalensinya 156-291 kasus per 100.000 orang per tahun. Dibandingkan dengan penyakit
Crohn, kolitis ulserativa memiliki prevalensi yang lebih besar pada orang dewasa, bila
dibandingkan dengan populasi anak-anak. Namun, kolitis ulserativa lebih jarang terjadi
dibandingkan penyakit Crohn. Selain itu, penyakit crohn paling sering pada laki-laki,
sedangkan sebaliknya kolitis ulserative paling sering terjadi pada perempuan. Onset
penyakit crohn paling banyak pada populasi dengan usia 30-40 tahun, sedangkan kolitis
ulserative paling sering pada populasi dengan usia 20-30 tahun.5,8
IBD telah berkembang menjadi penyakit global dengan variasi yang besar tidak
hanya mempengaruhi negara-negara yang sangat maju di Amerika Utara dan Eropa tetapi
juga negara-negara industri baru di Asia. Di Eropa, kejadian UC adalah 24,3-505 per
100.000 orang-tahun, dan CD adalah 12,7-322 per 100.000 orang-tahun. Sementara di
Amerika Utara, prevalensi UC adalah 19,2–249 per 100.000 orang-tahun dan CD adalah
20,2–319 per 100.000 orang-tahun. Kasus IBD di Asia dan Timur Tengah adalah 6,3 per

3
 100.000 orang-tahun untuk UC dan 5.0 per 100.000 orang-tahun untuk CD . Peningkatan
kejadian IBD secara global menunjukkan pengaruh faktor lingkungan seperti makanan,
kebersihan, polutan, dan mikroflora, bersama dengan variasi genetik . IBD dapat
didiagnosis pada semua usia mulai dari bayi hingga usia lanjut.5
Data mengenai prevalensi IBD di Indonesia sebagian besar berasal dari unit
endoskopi yang berbasis rumah sakit. Prevalensi IBD di Indonesia tahun 2011 dilaporkan
1,16-26,5%, dengan prevalensi kolitis ulserativa (UC) antara 5,4-26,5%, dan Penyakit
Chron (CD) berkisar antara 1 hingga 10,2%.9 Pada penelitian Pratama N, dkk (2011), dari
921 pasien yang menjalani prosedur kolonoskopi, 19 (2.1%) pasien didiagnosa menderita
penyakit Crohn. Rata-rata usia pasien yaitu 47,7 tahun dengan onset gejala terbanyak pada
usia 51-60 tahun dan tidak terdapat perbedaan proporsi jenis kelamin. Keluhan utama
pasien adalah diare (42.1%), perdarahan saluran cerna bagian bawah (36.8%), nyeri perut
(10.5%), dan perdarahan saluran cerna bagian atas (5.3%). Pada hasil kolonoskopi pada
pasien ditemukan hiperemis (94%), edema (57%), erosi (63.2%), ulserasi (89.5%),
pseudopolip (31.6%), lesi mudah berdarah (10.5%), serta stenosis, fistulasi, dan
cobblestone appearance 5.3%. Keterlibatan kolon bagian kiri saja sebesar 26.3%, kolon
bagian kanan saja sebesar 26.3%, pankolitis 57.9%, ileitis 5.3%, ileokolitis 36.8%, dan
skip lesion 5.3%.10

2.3 Etiopatogenesis
Etiopatogenesis pasti dari IBD masih belum diketahui, tetapi beberapa jalur inflamasi dan
kontribusi seluler dan mikrobiota telah diidentifikasi, dengan pengembangan selanjutnya
dari perawatan baru yang memanfaatkan pengamatan. Terdapat penelitian yang
memperkirakan teori etiologi dari penyakit Crohn, yaitu infeksi spesifik yang persisten,
disbiosis (ratio abnormal daripada agen mikroba yang menguntungkan dan komensal yang
merugikan), fungsi barier mukosa yang terganggu, dan clearance mikroba yang
terganggu.11-13
Peradangan usus adalah proses fisiologis, yang kejadiannya diperlukan sebagai
reaksi respons pertahanan organisme. Peradangan dapat disebabkan oleh faktor internal
yang terkait dengan sel tubuh dan faktor eksternal, yang meliputi infeksi dan paparan agen
inflamasi. Tujuan utama dari respon inflamasi adalah untuk melokalisasi dan
menghilangkan agen internal dan eksternal yang merugikan, serta untuk melindungi
jaringan dari efek destruktif lebih lanjut.4

4
 Pada awalnya, antigen dari makanan dan bakteri bersentuhan dengan sel dendritik
dan makrofag di lamina propria usus yang memproses antigen dan menginduksi toleransi
oral. Makrofag di lamina propria meningkat pada pasien IBD terutama pada lesi aktif.
Peningkatan ini tampaknya terkait dengan peningkatan frekuensi makrofag yang belum
matang. Hal ini tampaknya disebabkan oleh lingkungan usus inflamasi di IBD yang
meningkatkan pembentukan monosit. Monosit ini dipertahankan dalam keadaan pro-
inflamasi yang belum matang yang memperkuat peradangan kronis usus.14

Gambar 1. Patogenesis IBD15

Beberapa jalur inflamasi dan sitokin telah terlibat dalam patogenesis CD dan UC.
Salah satu jalur inflamasi yang paling banyak dipelajari di IBD adalah faktor nuklir kappa-
light-chain-enhancer dari jalur pensinyalan sel B yang diaktifkan (NF-κB) yang
melibatkan hiper-aktivasi di sel epitel atau kekebalan dari pasien IBD. Sel-sel sistem imun,
sel lapisan epitel, dan endotel pembuluh darah mampu menghasilkan senyawa yang
termasuk dalam kelompok sitokin. Mereka mempengaruhi pertumbuhan dan diferensiasi
sel, dan mengatur respon imun dengan mempengaruhi proliferasi, diferensiasi, aktivasi
limfosit B dan T, monosit, apoptosis dan stimulasi proses oksidatif. Sitokin mungkin
memiliki efek pro- atau anti-inflamasi ganda. Aktivitas anti-inflamasi ditunjukkan oleh
interleukin 4, 10, 13, interferon α (IFN-α), dan faktor pertumbuhan tumor beta (TGF-β).
Peningkatan level tumor necrosis factor (TNF) sangat terkait dengan perkembangan
penyakit inflamasi, termasuk penyakit inflamasi usus.15,16

5
 Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa IFNγ memberikan aktivitas yang kuat pada
pembuluh darah. IFNγ terbukti diekspresikan dan diaktifkan dalam biopsi mukosa yang
meradang IBD dan ini tampaknya bekerja pada pembuluh darah di sel endotel yang
mengakibatkan peningkatan kepadatan pembuluh darah.15
Reaksi inflamasi IBD adalah hasil dari respons sel Th1 yang abnormal, dengan
peningkatan kadar interferon γ (IFN-γ), IL-12 dan TNF-α pada pasien yang menderita.
Th1 dan Th17 terlibat dalam produksi sitokin pro-inflamasi dan proliferasinya yang tidak
terkontrol dikaitkan dengan perkembangan IBD. Efek yang signifikan dari jalur IL-23 /
IL-17 telah dibuktikan selama inflamasi usus. Limfosit Th17 berhubungan dengan induksi
IBD melalui sekresi sitokin IL-17 proinflamasi. Sebaliknya, sel dendritik yang diproduksi
sitokin IL-23 mempengaruhi sel sistem kekebalan bawaan, sehingga berkontribusi pada
peradangan. Selain itu, IL-23 mendukung proliferasi dan pemeliharaan Th17. Juga,
makrofag berpartisipasi dalam reaksi inflamasi dengan memproduksi sitokin seperti TNF-
α, IL-1α, IL-1β, IL-6 dan oksida nitrat yang termasuk dalam mediator pro-inflamasi.
Meskipun peradangan dianggap sebagai reaksi fisiologis organisme, peradangan dapat
merusak, jika tidak terkontrol, jaringan tubuh sendiri.16
Melalui jalur siklooksigenase dan lipoksigenase di mana asam arakidonat adalah
substrat, eikosanoid dan mediator lipid lainnya terbentuk. Aktivitas mereka dipengaruhi
oleh jenis PUFA asal mereka. EPA dan DHA secara efisien diubah menjadi metabolit
antiinflamasi bioaktif, yaitu resolvin dan maresin, protegrins, dan lipoksin. Resolvines,
maresin, protegrins dan lipoxin mempengaruhi percepatan peredaman inflamasi. Mediator
pro-inflamasi termasuk leukotrien dan prostaglandin yang terbentuk dalam proses
transformasi jalur omega 3. Telah terbukti bahwa terjadinya quenching metabolites yang
berasal dari DHA, terganggu dengan adanya peradangan selaput lendir jika dibandingkan
dengan keadaan remisi penyakit Crohn. Peningkatan produksi eikosanoid yang berasal
dari EPA dan DHA dapat menekan proses penyakit dan jumlah yang tidak mencukupi
dapat mempertahankan proses inflamasi. Pada pasien dengan IBD, peningkatan jumlah
eikosanoid yang dipilih, yaitu prostaglandin 2 (PGE2), prostaglandin D2 (PGD2),
tromboksan B2 (TXB2), leukotrien B4 (LTB4) dan 5-, 12-, 15-HETE [19] diamati. Oleh
karena itu, suplementasi EPA dan DHA pasien tampaknya menjadi keharusan. 16

6
 Gambar 2. Jalur mekanisme dan molekul pensinyalan yang terlibat dalam
patogenesis IBD, termasuk terapi baru yang berkembang yang menargetkannya.
Limfosit intraepitel IEL, interleukin IL, JAK Janus kinase, MAdCAM mukosa
addressin molekul adhesi sel, NF-jB nuklir faktor-jB, fosforilasi P, S1P sphingosine-
1-fosfat, S1P1 S1P reseptor 1, transduser sinyal STAT dan penggerak transkripsi,
TE sel T efektor, faktor pertumbuhan transformasi TGF-b-b, reseptor TGF-bR
TGF-b, sel T naif TN, faktor nekrosis tumor TNF-a, reseptor TNFR TNF, molekul
adhesi sel vaskular VCAM.11

Mikrobiota usus diketahui berperan dalam memodulasi sistem imun. Produksi IL-
10, yang menurunkan regulasi respon IFNγ, membutuhkan microbiota. Mikrobiota juga
penting untuk aktivasi sel T regulator usus (Treg). Mikrobiota diperlukan untuk perbaikan
penghalang usus yang tepat melalui produksi sel limfoid bawaan IL-22. Baru-baru ini,
ditunjukkan pada tikus bahwa mikrobiota utuh diperlukan untuk pengurangan respon sel
inflamasi T helper 1 (Th1) terhadap makanan dan mikrobiota itu sendiri, dan
mempromosikan antigen yang menghadirkan diferensiasi Treg yang digerakkan oleh sel.
Di sisi lain, gangguan mikrobiota mendorong ekspansi sel Th1 spesifik dan berkontribusi
pada patologi jaringan dan infeksi. Sel Treg yang diinduksi oleh mikrobiota berkontribusi
pada homeostasis usus. Namun, sel Treg melimpah di usus besar manusia yang sehat dan

7
 menurun pada IBD. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa Clostridium
Faecalibacterium prausnitzii (F.prausnitzii) manusia yang menurun pada CD, yang
mempengaruhi sel dendritik untuk mengeluarkan molekul polarisasi Treg dan
menghambat produksi pro-inflamasi. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa subset dari
pasien UC yang telah ditandai dengan peningkatan 1L-13 mRNA, yang dikaitkan dengan
kolitis yang lebih luas, memiliki prevalensi dari mukosa terkait mikrobiota genera
Prevotella dan lebih rendah Sutterella dan Acidaminococcus dibandingkan dengan pasien.
dengan konten mRNA IL-13 yang rendah.17
Menariknya, hubungan dengan spesies Sutterella dan UC dalam kaitannya dengan
peradangan dan kekebalan adalah hubungan yang kompleks. Dalam satu penelitian,
transplantasi mikrobiota feses (FMT) menunjukkan hubungan antara remisi UC dan
perbanyak spesies.15
Secara keseluruhan hasil ini menunjukkan hubungan yang kompleks dan rumit
antara mikrobiota usus, peradangan, dan kekebalan dalam kaitannya dengan IBD, dan
menyoroti bahwa sementara analisis mikrobiota yang luas memberikan gambaran umum
tentang keterlibatan bakteri, analisis yang lebih spesifik dari interaksi antara kelompok
bakteri dan kekebalan tubuh dibutuhkan untuk pengobatan penyakit yang lebih efektif.15

2.4 Diagnosis
Endoskopi kapsul efektif untuk mendiagnosis pasien dengan IBD, karena endoskopi
kapsul membutuhkan kolon yang bersih sebelum diperiksa, pasien harus meminum
formulasi minuman yang sesuai dengan profil keamanan yang baik. Kapsul, yang seukuran
pil, dapat mengambil gambar lapisan dalam saluran pencernaan saat tertelan secara oral.
Gambar endoskopi ini dapat melokalisasi erosi kecil dan ulserasi yang mungkin terlihat di
sepanjang saluran pencernaan dan membantu dalam mengidentifikasi lokasi peradangan.
Alternatif untuk endoskopi adalah tes radiologi yang dapat membantu dalam diagnosis
penyakit.2
Pada pasien dengan dugaan kolitis ulserative, kultur feses dan uji toksin Clostridium
difficile harus selalu dilakukan untuk menyingkirkan penyebab infeksi. Sementara itu, UC
sering awalnya didiagnosis dengan sigmoidoskopi fleksibel (atau kaku), yang penting
untuk mengkonfirmasi diagnosis, luas dan keparahan penyakit dengan menggunakan
ileokolonoskopi penuh, biasanya dalam tahun pertama, karena ini dapat lebih secara
definitif mengkonfirmasi diagnosis UC versus Penyakit Crohn dan memberikan informasi
yang dapat membantu memprediksi perjalanan penyakit di masa depan, termasuk potensi

8
 dan stratifikasi risiko untuk displasia, dan dengan demikian akan mempengaruhi pilihan
pengobatan.4

2.4.1 Manifestasi Klinis

Gambaran klinis umum yang dapat dilihat pada IBD pada usia berapa pun, yaitu seperti
clubbing finger, ruam (misalnya eritema nodosum dan pyoderma gangrenosum), dan
penyakit perianal (misalnya, fistula, skin tags, dan abses perianal). Pada penyakit Crohn,
pemeriksaan mulut mungkin penting untuk gambaran klasik aphthae dan granulomatosis
orofasial. Manifestasi dari defisiensi nutrisi juga dapat dicatat seperti edema perifer
akibat hipoalbuminemia, angular cheilitis akibat defisiensi zat besi / vitamin, dan ruam
perianal dan perioral yang mengingatkan pada acrodermatitis enteropathica.18

Tabel 2. Perbandingan gambaran penyakit crohn dan colitis ulserativa2

Gambaran Penyakit Crohn Kolitis Ulserativa
Lokasi
Bagian atas tractus Jarang Tidak pernah
gastrointestinal
Ileum distal Sangat umum Tidak pernah
Kolon Biasanya Selalu
Rectum Jarang Tidak pernah
Tanda dan gejala Nyeri kanan bawah Nyeri di bawah kiri
abdomen, bengkak, abdomen, diare, berat badan
penebalan dinding usus turun, perdarahan rektal

Pada onset yang sangat dini, ada temuan pemeriksaan fisik unik yang dapat
meningkatkan kecurigaan terhadap etiologi monogenik. Ini termasuk gambaran
dismorfik, hepatomegali, splenomegali, dermatitis atopik, hiperkeratisis, albinisme, dan
epidermilosis bulosa. Untuk memberikan beberapa contoh spesifik, konstelasi penyakit
perianal yang parah, folikulitis, dan artritis pada pasien muda yang muncul dalam
beberapa bulan pertama kehidupan menunjukkan adanya defek sinyal interleukin (IL)-
10. Leukoplakia oral menunjukkan adanya diskeratosis yang mendasari kongenital. Ciri-
ciri imunodefisiensi variabel umum seperti responsif lipopolisakarida dan protein beige
like atau defisiensi CTLA4 termasuk infeksi berulang, berbagai fitur autoimun dan

9
 endokrin, dan organomegali. Demikian pula, pasien dengan disregulasi imun,
polendokrinopati enteropati Sindrom X-linked (IPEX) tidak hanya manifestasi enteropati
tetapi umumnya memiliki diabetes mellitus tipe 1, eksim, alergi makanan, dan berbagai
manifestasi autoimun lainnya. Pasien dengan mutasi NEMO sering mengalami displasia
ektodermal sebagai fitur yang mudah dikenali pada pemeriksaan fisik. Terakhir,
ditemukan kelainan pada rambut dan / atau kuku pada sindrom Hoyeraal Hreidarsson,
sindrom trichohepatoenteric, dan defisiensi ADAM17.18

2.4.2 Pemeriksaan Penunjang

- Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium awal harus mencakup evaluasi peradangan, anemia,
dehidrasi, dan malnutrisi. Pada pasien yang memiliki gejala penyakit Crohn aktif,
pengujian feses harus dilakukan untuk menyertakan patogen feses, pengujian
Clostridium difficile, dan mungkin termasuk penelitian yang mengidentifikasi
peradangan usus seperti calprotectin feses.19

- Histologi
Untuk penilaian histologis setidaknya dua spesimen biopsi harus diambil dari lima
tempat di seluruh usus yang diperiksa, termasuk ileum dan rektum, selama evaluasi
endoskopi awal.4
Pada 5-15% pasien IBD, penilaian endoskopi dan histologis sulit untuk
membedakan antara penyakit crohn dan kolitis ulserative. Jika masih belum dapat
ditentukan setelah pemeriksaan, maka akan didiagnosis sebagai IBD-unclassified
(IBD-U), atau jika fitur masih tidak dapat ditentukan setelah pemeriksaan histologi
kolektomi, digambarkan sebagai indeterminate colitis. IBD-U lebih sering terjadi
pada anak-anak daripada orang dewasa. Dalam sebagian kecil pasien UC diagnosis
mereka kemudian diubah menjadi penyakit IBD-U atau Crohn.4
Secara histologis, lapisan mukosa kolon pada pasien dengan kolitis ulserativa
meliputi infiltrat dengan kepadatan dan komposisi yang bervariasi, tergantung pada
stadium penyakitnya. Infiltrat ini terutama terdiri dari limfosit, sel plasma, dan
granulosit, dengan granulosit yang lebih menonjol selama flare akut penyakit. Selain
itu, penipisan sel goblet, ulserasi, dan perubahan kriptus mukosa kadang terlihat.
Temuan ini mungkin juga ada pada evaluasi histologis ileum distal, meskipun kolitis

10
 ulserativa adalah penyakit yang terbatas pada usus besar. Gambaran ini disebut ileitis
backwash.8

Tabel 3. temuan histologi dan endoskopi penyakit crohn dan colitis ulserativa2
Gambaran Penyakit Crohn Kolitis ulserativa
Temuan Histologi Inflamasi transmural, Inflamasi mukosa dan
menampilkan granuloma submucosa, agregasi sel
PMN
Temuan Endoskopi Lesi yang terputus-putus, Lesi yang menyambung,
striktur, ulserasi linier menampilkan gambaran
kripta, formasi jaringan
mukosa residual

- Pemeriksaan Radiologi
1. Endoskopi
Kolonoskopi dengan intubasi ileum terminal dan biopsi direkomendasikan sebagai
bagian dari evaluasi awal pasien dengan dugaan IBD. Lebih dari 80% pasien
dengan IBD akan memiliki keterlibatan mukosa dalam jangkauan kolonoskopi.
Pemeriksaan barium follow-through usus halus dari terminal ileum dapat mewakili
penyakit ileum.19
Distribusi penyakit dari temuan endoskopi dan histologis penting untuk
didokumentasikan pada saat diagnosis, karena hal ini memiliki implikasi pada
skrining untuk kanker kolorektal, prognosis penyakit, dan pada akhirnya
mempengaruhi pengambilan keputusan terapeutik. Upaya untuk mengukur
distribusi dan keparahan keterlibatan mukosa usus besar dan ileum pada pasien
dengan CD telah menyebabkan pengembangan beberapa sistem penilaian
endoskopi, termasuk Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) dan
Simple Endoscopic Score-Crohn Diseases(SES-CD).19
Endoskopi kapsul usus halus memungkinkan visualisasi langsung dari
mukosa usus kecil. Keterlibatan usus kecil yang terisolasi dapat dilihat pada hingga
30% pasien dengan CD, membuatnya lebih menantang untuk mendiagnosis dengan
teknik pencitraan usus kecil rutin. Endoskopi kapsul lebih unggul dari studi barium
usus halus, computed tomography enterography (CTE) dan ileokolonoskopi pada

11
pasien dengan dugaan CD, dengan hasil diagnosis tambahan masing-masing 32%,
47%, dan 22%. Namun, beberapa penelitian telah mempertanyakan spesifisitas
temuan endoskopi kapsul untuk CD, dan hingga saat ini tidak ada konsensus
mengenai temuan endoskopi kapsul mana yang merupakan diagnosis CD. Skor
Lewis adalah sistem penilaian berdasarkan evaluasi tiga parameter endoskopi yaitu
gambaran vili, ulkus, dan striktur. Sistem penilaian dimasukkan ke dalam platform
perangkat lunak dari beberapa kapsul endoskopi dan membantu dalam
penghitungan beban inflamasi usus halus dan diagnosis CD. Endoskopi kapsul
memiliki nilai prediksi negatif yang tinggi yaitu 96%. Tingkat retensi kapsul pada
pasien dengan dugaan CD adalah 0–5,4%, dan lebih tinggi pada pasien dengan CD
yang diketahui. Penggunaan kapsul patensi atau pencitraan usus kecil sebelum
endoskopi kapsul video akan mengurangi risiko retensi kapsul video standar.
Endoskopi kapsul dapat mengidentifikasi situs untuk biopsi terarah untuk
mendapatkan jaringan guna menegakkan diagnosis CD.19
Tabel 4. Gambaran endoskopi yang muncul pada kolitis ulserativa dan
penyakit crohn.20

12
 Tabel 5. Definisi dan Skor Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity
(UCEIS)21

Gambar 3. Gambaran endoskopi pada kolitis ulserativa21

2. Ultrasonography (US)
US adalah pemeriksaan non-invasif, tidak memberikan radiasi pengion, dan dapat
ditoleransi serta diterima dengan baik oleh pasien. Pemeriksaan usus mungkin
terhambat oleh udara, yang volumenya dapat dikurangi dengan merekomendasikan
pasien untuk berpuasa setidaknya 6 jam sebelum pemeriksaan. Penggunaan
preparat pencahar dan obat kembung tidak diperlukan sebelum USG abdomen rutin.
Persiapan khusus dengan pemberian kontras intraluminal secara oral dapat
meningkatkan kualitas gambar dan akurasi diagnosis. Asupan oral umumnya lebih
diterima oleh pasien daripada teknik menggunakan intubasi usus halus, dan cairan

13
 yang tidak dapat diserap harus digunakan untuk mengurangi volume yang
dibutuhkan.22
Contrast-Enhanced US (CEUS) dapat meningkatkan akurasi diagnostik dan
kepercayaan diagnostik dalam mendeteksi aktivitas inflamasi. Ultrasonografi
adalah teknik tervalidasi untuk memandu prosedur intervensi. Misalnya drainase
abses perkutan atau transrektal di bawah bimbingan sonografi memiliki tingkat
keberhasilan teknis yang tinggi 96%. Selain itu, USG dapat berguna untuk
mendeteksi dan mengeringkan abses hati piogenik. dan juga cocok untuk memandu
pemasangan jalur intravena. , terutama pada pasien anak.22
Ultrasonografi (USG) telah banyak dipelajari sebagai alat diagnosis IBD
yang bersifat noninvasif dan cukup mudah dilakukan, ketersediaan alat sudah
mencapai tingkat pelayanan kesehatan primer. Beberapa penelitian termasuk nilai
batas ketebalan dinding usus besar yang terlibat, dengan kombinasi gejala dan tanda
lain dari IBD. Sensitivitas mencapai 73% (95% CI = 65–80%) dan spesifisitas
mencapai 95% (95% CI = 91–97%).20

3. Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Penerapan teknik pencitraan dalam diagnosis IBD pada awalnya ditargetkan untuk
menciptakan alat diagnosis yang lebih nyaman dan non-invasif. Telah dilakukan
penelitian untuk merancang sistem skoring berdasarkan magnetic resonance
imaging (MRI) yang terdiri dari ketebalan dinding usus, peningkatan kontras pada
dinding usus, dan keberadaan kelenjar getah bening regional. Dengan
menggunakan sistem ini, lebih dari 90% pasien dengan perubahan usus didiagnosis
dengan tepat dan telah dikategorikan menjadi peradangan ringan, sedang, atau
berat. Namun demikian, beberapa penelitian juga menemukan keterbatasan MRI
dalam deteksi IBD, yaitu ketidakakuratannya dalam mendeteksi IBD ringan
dibandignkan dengan endoskopi kapsul. Di sisi lain, pemeriksaan endoskopi tidak
akan dapat menentukan kedalaman inflamasi dinding usus atau adanya kelainan
transmural seperti fistula. Oleh karena itu, kapsul endoskopi dan MRI dianggap
saling melengkapi. Dengan melakukan MRI terlebih dahulu, jika terjadi
penyempitan usus, penggunaan kapsul endoskopik tidak diperlukan.20
Cronin et al melaporkan penelitian mereka dan menemukan 16 dari 53 pasien
yang menjalani MRI kontras oral memiliki beberapa kelainan. Semuanya memiliki
dinding usus yang menebal, dan temuan kedua yang paling umum adalah

14
 penyempitan lumen. Pencitraan terbaik dan distensi usus diperoleh dari bagian
sekum dan kolon asendens. Lesi yang paling umum ditemukan di sekum dan kolon
transversal. Dibandingkan dengan endoskopi, MRI kontras oral memiliki
sensitivitas 80% dan spesifisitas 100%.23

Gambar 4. MRI pada pria 24 tahun dengan

kolitis ulserativa. 4a: Penebalan dinding
kolon (panah putih) dan hyperenhanced
pada kolon kanan. 4b: Pembengkakan vasa
rekta perikolonik (panah putih) dengan
penebalan dinding kolon dan
hyperenhanced pada kolon sigmoid.24

4. Barium Enema
Pemeriksaan kolon dual kontras (DCE) sekarang secara luas diakui sebagai
pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk membantu mendiagnosis IBD karena
dapat menunjukkan perubahan yang terkait dengan penyakit inflamasi lebih
lengkap. Kemampuan DCE untuk menunjukkan permukaan mukosa seluruhnya
membuat pemeriksaan menjadi saingan yang tangguh untuk endoskopi.25,26

15
Tabel 6. Temuan radiologi pada kolitis ulseratice25

Gambar 5. Ulkus aphthous multipel

terlihat dengan halo di sekitarnya dengan
dasar mukosa normal 25

Gambar 6. Keterlibatan sekum dan ileum

terminal terlihat dengan ulserasi multipel dan
penyempitan.25

16
Gambar 7. Penyempitan ringan yang melibatkan
kolon desendens dengan ulserasi.25

Gambar 8. Penyempitan ringan kolon

transversal dengan ulserasi multiple25

Gambar 9. Keterlibatan usus besar yang

asimetris dan tidak merata terlihat
menyebabkan striktur, penyempitan dan
ulserasi pada kolon transversal dan sigmoid.25

17
Gambar 10 Penyempitan halus kolon sigmoid
dengan pseudodiverticula25

Gambar 11. Striktur kolon desendens

dengan kebocoran barium dan pembentukan
pseudodiverticula25

Gambar 12. Fistula yang menghubungkan

antara sigmoid dan ileal loop sekunder akibat
kolitis Crohn25

18
Gambar 13. Beberapa fistula dan sinus
perianal25

Gambar 14. Saluran ganda terlihat pada

sigmoid dengan ulserasi dan penyempitan
pada kolon transversal25

Gambar 15. Cobblestone terlihat pada kolon

sigmoid25

19
 Gambar 16. Beberapa striktur kolon
transversal dengan pembentukan
pseudodivertikula dan ulserasi25

5. Computed Tomography (CT)

Computed tomography (CT) adalah teknik yang menggunakan pemindai
multidetektor dengan spasial dan temporal resolusi tinggi untuk visualisasi dinding
usus halus, mukosa, dan lumen. Ini dapat menggambarkan tingkat dan keparahan
peradangan pada dinding usus, dan juga dapat mendeteksi deposisi lemak
submukosa, sakulasi, dan proliferasi fibrofatty. Adanya lemak intramural
menunjukkan peradangan masa lalu atau kronis, sedangkan sakulasi dihasilkan dari
proses inflamasi kronis, yang mengarah ke fibrosis dan pemendekan asimetris dari
batas mesenterika dinding.2

Gambar 17. CT pada wanita 55 tahun dengan kolitis ulserativa pankolonik. Panah putih
menyoroti wilayah dengan penebalan dan peningkatan dinding.24

20
2.5 Tatalaksana
Rekomendasi terapi untuk pasien dengan IBD ditetapkan berdasarkan lokasi penyakit,
keparahan penyakit, komplikasi terkait penyakit, dan prognosis penyakit di masa
mendatang. Pendekatan terapeutik bersifat individual sesuai dengan respons gejala dan
toleransi terhadap intervensi medis.19
Tujuan pengobatan IBD adalah menginduksi pemulihan, pemeliharaan remisi,
pencegahan kekambuhan, penanganan komplikasi yang tepat, dan minimalisasi reaksi
merugikan yang diinduksi obat / intervensi.27

• 5-aminosalicylic acid (5-ASA)

Indikasi
➢ Obat lini pertama untuk induksi dan maintenance pada kolitis ulserative ringan
sampai sedang
Dosis
➢ 5-ASA diberikan sebanyak 2-4,8 gram per hari untuk induksi remisi.
➢ Peningkatan dosis hingga dosis maksimum 4-4,8 gram dapat dilakukan untuk pasien
yang tidak respon dosis awal mesalazine yang lebih rendah.
➢ Dosis yang digunakan untuk induksi remisi harus dilanjutkan untuk pemeliharaan
awal remisi.
➢ Supositoria 1-g mesalamine sekali sehari sebagai terapi lini pertama pada proctitis
➢ Enema aminosalisilat ≥1 g / hari dikombinasikan dengan mesalamine oral ≥2.4 g /
hari harus diberikan pada pasien dengan UC sisi kiri dan ekstensif
Efek samping dan Kontraindikasi
➢ Nefrotoksik. Oleh karena itu, pemantauan fungsi ginjal harus dilakukan setidaknya
sekali setahun
➢ Paradoksik kolitis yang memburuk dapat terjadi pada inisiasi 5-ASA karena
hipersensitivitas obat
➢ Steven Johnson Syndrome
➢ Pankreatitis
➢ Penyakit paru interstisial
➢ Formulasi 5-ASA tidak diindikasikan untuk induksi remisi pada CD ileal / ileokolonik
/ proksimal.

21
 Keputusan untuk melanjutkan atau menghentikan 5-ASA harus bergantung pada
beberapa faktor:
1. Penyembuhan mukosa
2. Durasi remisi
3. Luasnya penyakit
Frekuensi efek samping yang dialami oleh pasien
• Pada kolitis ulserative distal atau ekstensif, kombinasi mesalazine topical dan oral
lebih disukai daripada agen mesalazine oral saja.
• Penggunaan mesalazine jangka panjang di indikasikan untuk maintenance remisi pada
pasien dengan kolitis ulserative.
• Untuk pasien dengan UC sedang sampai berat, yang membutuhkan kortikosteroid
untuk induksi remisi, 5-ASA harus dilanjutkan untuk pemeliharaan.
• Pengurangan dosis pemeliharaan 5-ASA dapat dipertimbangkan pada pasien dengan
UC yang mengalami perjalanan klinis ringan dengan penyembuhan mukosa lengkap.
• Pada pasien yang gagal dengan terapi lini pertama, direkomendasikan untuk
penambahan kortikosteroid oral.
• Kortikosteroid harus dikurangi setelah mencapai remisi klinis (didefinisikan sebagai
kurangnya perdarahan dan peningkatan pergerakan usus) untuk mencegah efek
samping, sedangkan terapi 5-ASA dilanjutkan untuk mempertahankan remisi.
Pasien dengan UC refraktori kortikosteroid atau kortikosteroid harus dinilai ulang
untuk memulai terapi medis tambahan
• Agen anti-TNF baru
Antibodi anti-TNF (infliximab, adalimumab, dan certolizumab pegol) efektif untuk
pengobatan pasien dengan CD yang merespon pengobatan dengan kortikosteroid,
tiopurin, dan metotreksat secara tidak adekuat. Selain itu, terapi kombinasi infliximab
dengan imunomodulator lebih efektif daripada agen yang diberikan sendiri pada pasien
yang tidak pernah terpapar dengan kedua pengobatan, menunjukkan efek sinergis yang
penting. Terapi kombinasi adalimumab atau certolizumab pegol dengan
imunomodulator belum diteliti dengan baik, tetapi kemungkinan lebih unggul dalam
kemanjuran terapi dengan agen anti-TNF saja, mengingat imunogenisitas dari semua
biologis, dan kemampuan imunomodulator untuk mengurangi laju pembentukan
antibodi anti-TNF.19

22
 AVX-470 adalah antibodi anti-TNF poliklonal yang diberikan secara oral yang
diisolasi dari kolostrum sapi yang diimunisasi dengan TNF. Secara teoritis, obat
tersebut menetralkan TNF secara lokal di saluran gastrointestinal, meminimalkan
paparan sistemik. Antibodi yang dimurnikan diformulasikan dalam kapsul salut enterik
pelepasan tertunda yang dilepaskan pada pH 6,0 di usus kecil dan usus besar setelah
pemberian oral. Agen ini merupakan molekul besar (berat molekul 160–900 kDa) yang
sulit diserap ke dalam sirkulasi sistemik. Baru-baru ini, dua studi pendahuluan telah
menunjukkan keamanan, perubahan farmakokinetik, dan efisiensi klinis obat pada
kolitis ulseratif aktif sedang hingga berat. Sepertiga dari pasien berpengalaman anti-
TNF. Persentase yang lebih besar dari pasien dalam kelompok dosis AVX-470 yang
dikumpulkan (25,9%) mengalami respons klinis bila dibandingkan dengan plasebo
(11,1%). Persentase pasien yang mengalami efek samping tetap kurang dari yang
diamati pada kelompok plasebo. Namun, penelitian selanjutnya masih diperlukan untuk
mengevaluasi efek dosis yang lebih tinggi dan durasi pengobatan yang lebih lama pada
hasil penyakit.11

• Agen anti adhesi

Infiltrasi leukosit di mukosa usus memainkan peran penting dalam patogenesis IBD.
Proses ini sebagian dimediasi oleh interaksi antara molekul spesifik pada limfosit
(integrin) dan ligannya pada sel usus (alamat vaskular mukosa di adesi molekul
molekul-1, MAdCAM-1). Blokade molekul ini menghambat migrasi sel. Obat pertama
yang diuji untuk IBD adalah natalzumab yang memblokir subunit a4 dari beberapa
integrin pada limfosit. Antara lain, bertanggung jawab atas respons kekebalan di usus
dan sistem saraf pusat. Efektivitas obat ditunjukkan untuk terapi induksi dan
pemeliharaan. Namun demikian, terapi ini disertai dengan peningkatan risiko yang
signifikan terhadap leukoensefalopati multifokal progresif (PML), infeksi sistem saraf
pusat yang disebabkan oleh virus JC. Agen anti-adhesi generasi kedua dikembangkan
untuk mencapai spesifisitas usus yang lebih tinggi. Vedolizumab pertama kali disetujui
oleh Food and Drug Administration (FDA) AS untuk CD dan UC. Agen ini memblokir
kedua subunit MAdCAM-1, a4 dan b7 spesifik usus, sehingga mencapai efek selektif
usus. Beberapa uji coba terkontrol secara acak (RCT) telah menunjukkan efek obat
pada pasien CD (GEMINI II) dan UC (GEMINI I). Sampai saat ini, belum ada laporan
yang dijelaskan tentang PML terkait dengan paparan vedolizumab, meskipun skrining
aktif baik dalam uji klinis dan praktik sehari-hari.11

23
 AJM300 adalah molekul kecil, diberikan secara oral, yang menghambat subunit
integrin a4. Dalam studi fase 2a yang baru-baru ini diterbitkan, AJM300 cukup efektif
untuk menangani IBD, dengan dosis 960 mg tiga kali sehari. Pada pasien yang
diberikan AJM300, remisi klinis nya adalah 23,5% dan penyembuhan mukosa adalah
58,8%. Tidak ada efek samping serius yang teridentifikasi.11

• Modulasi Sitokin Inflamasi

- Anti-Interleukin-12/23
IL-12 dan IL-23 adalah sitokin yang berperan dalam keadaan proinflamasi dalam
CD, dengan merangsang proliferasi Th1 dan Th17. Ustekinumab adalah antibodi
IgG1 manusia yang sepenuhnya melawan subunit p40, yang digunakan bersama
oleh dua sitokin. Kemanjurannya dalam mengobati psoriasis terbukti dengan baik.
Pada pasien yang memenuhi kriteria untuk nonrespon primer atau sekunder
terhadap antagonis TNF atau memiliki efek samping yang tidak dapat diterima
(UNITI-1), tingkat respon pada minggu ke 6 secara signifikan lebih tinggi di antara
mereka yang menerima baik 130 mg atau 6 mg / kg, dibandingkan dengan plasebo.
(34,3%, 33,7%, dan 21,5%, masing-masing; p > 0,003). Pada pasien yang gagal
dalam pilihan pengobatan lain tetapi tidak memenuhi kriteria di atas (UNITI-2),
respon klinis terlihat pada masing-masing 51,7%, 55,5%, dan 28,7%; p < 0,001).
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kejadian efek samping,
efek samping serius, atau drop out karena efek samping. Infeksi adalah efek
samping yang paling umum pada pasien ustekinumab. Memburuknya CD dan
infeksi serius adalah efek samping serius yang paling umum. Keuntungan dari
mekanisme unik obat juga ditunjukkan pada pasien dengan lesi psoriasiform terkait
anti-TNF di mana sembilan pasien berhasil diobati dengan ustekinumab.11
MEDI2070 (brazikumab) adalah antibodi manusia yang memblok p19,
subunit IL-23, dan karenanya tidak berpengaruh pada IL-12. Efektivitas obat baru-
baru ini diselidiki dalam studi fase 2a. Di antara 59 pasien penyakit Crohn yang
diobati dengan obat tersebut, 49,2% memiliki respons klinis pada minggu ke 8
versus 26,7% dari kelompok plasebo (p = 0,01), tanpa perbedaan signifikan dalam
remisi klinis. Semua subjek sebelumnya telah menerima setidaknya satu agen anti-
TNF. Hasil gabungan dari efek klinis dan setidaknya pengurangan 50% dari cal-
protectin feses dasar (FCP) atau C-reaktif protein (CRP) dicapai pada 42,4%
dengan MEDI2070 versus 10,0% dengan plasebo (p<0,001). Respons klinis

24
 (didefinisikan sebagai penurunan CDAI 100 poin dari awal) pada minggu ke 24
terjadi pada 53,8% pasien yang terus menerima obat dalam rejimen label terbuka.
Pengobatan juga secara signifikan menurunkan FCP dan CRP dari awal
dibandingkan dengan plasebo pada minggu ke 8 dan 12. Namun, tidak ada evaluasi
endoskopi atau radiologis usus. Efek samping yang paling umum adalah sakit
kepala dan nasofaringitis. Menariknya, konsentrasi serum IL-22 yang lebih tinggi,
sitokin yang ekspresinya diinduksi oleh IL-23, dikaitkan dengan kemungkinan
yang lebih besar untuk merespons MEDI2070 dibandingkan dengan plasebo.
Sebuah studi fase 2b melihat induksi dan pemeliharaan dengan dosis yang berbeda
dan peraturan administrasi saat ini sedang berlangsung.11

• TGF-Beta
Pasien CD menunjukkan adanya perlawanan untuk supresi sitokin dari transforming
growth factor (TGF) beta 1 sebagai hasil dari Smad7 yang tinggi, protein intraseluler
yang mengikat reseptor sitokin dan mencegah persinyalan. Knockdown dari Smad7
dapat memulihkan aktivitas TGF-beta 1, dengan efek sinyal yang menghambat
produksi sitokin inflamasi. Monergersen (GED-0301) adalah oligonukleotida antisense
oral yang mengikat dan menonaktifkan RNA SMAD7, yang mengarah ke pemulihan
sinyal TGF-beta 1. Terdapat laporan RCT fase 2 pertama, yang diterbitkan pada 2015,
mengevaluasi kemanjuran mongersen dalam pengobatan 160 pasien CD. Remisi klinis
pada hari ke 15 (titik akhir primer) dicapai pada 55% dan 65% dari kelompok 40 mg
dan 160 mg, masing-masing, dibandingkan dengan 10% dari kelompok plasebo (p <
0,001).11

• Sinyal intraselular
The Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK / STAT)
menunjukkan target baru dalam IBD. Beberapa sitokin inflamasi yang diketahui
berperan dalam patogenesis IBD memanfaatkan jalur JAK. Tofacitinib adalah
penghambat non-selektif dari keluarga JAK, mempengaruhi sebagian besar JAK1 dan
JAK3. Efektivitasnya untuk rheumatoid arthritis telah dibuktikan dalam beberapa studi
penting baik sebagai monoterapi dan dalam kombinasi dengan imunomodulator. Studi
fase 2 IBD pertama diterbitkan pada tahun 2012 mengevaluasi tofacitinib dalam dosis

25
 berbeda untuk pengobatan UC sedang hingga berat. Hasil primer, respon klinis pada
minggu ke-8 (didefinisikan sebagai penurunan absolut dari skor Mayo dasar dari C3
dengan penurunan yang menyertai pada subskor perdarahan total), terjadi lebih banyak
pada kelompok pengobatan hanya pada dosis yang lebih tinggi dari 15 mg (78%
dibandingkan dengan 42% pasien dalam kelompok plasebo; p < 0,001). Remisi klinis
pada minggu ke 8 tergantung pada dosis, terjadi pada 13%, 33%, 48%, dan 41% dari
pasien yang menerima tofacitinib dengan dosis 0,5 mg (p = 0,76), 3 mg (p = 0,01), 10
mg (p <0,001), dan 15mg (p < 0,001), masing-masing, dibandingkan dengan 10%
pasien yang menerima plasebo. Efektivitas juga ditunjukkan dalam dua studi induksi
fase 3, OCTAVE 1 dan 2, dan studi pemeliharaan, OCTAVE Sustain.11
Tofacitinib adalah obat pertama yang menunjukkan kemanjuran. Pada suatu uji
coba, terjadi remisi pada 52 minggu terjadi pada 34,3% pasien dalam kelompok
pemberian 5 mg dan 40,6% pada kelompok 10 mg versus 11,1% pada kelompok
plasebo (p < 0,001 untuk kedua perbandingan). Tingkat penyembuhan mukosa juga
lebih tinggi pada kelompok perlakuan pada 52 minggu, jika dibandingkan dengan
plasebo (masing-masing 37,4%, 45,7%, dan 13,1%). Secara keseluruhan, tidak ada
perbedaan dalam tingkat efek samping antara kelompok perlakuan dan plasebo dalam
uji induksi dan pemeliharaan (termasuk efek samping serius). Namun, tingkat infeksi
keseluruhan dan infeksi serius lebih tinggi dengan tofacitinib dibandingkan dengan
plasebo. Filgotinib adalah penghambat JAK lain yang diberikan secara oral, 30 kali
lebih selektif untuk JAK1 daripada JAK2. Obat itu juga ditemukan efektif untuk RA.11

• Molekul anti trafficking

Sphingosine adalah molekul yang membentuk sphingomyelin, protein struktural dalam
lapisan ganda sel lipid manusia. Metabolit sphingosine-1 phosphate (S1P) yang terlibat
dalam jalur pensinyalan seluler melalui efektor sinyal. Ozanimod (RPC1063) adalah
agen oral yang bertindak sebagai agonis selektif dan modulator S1PR subtipe 1 dan 5.
Setelah mengikat S1PR subtipe 1, ozanimod meningkatkan gradien S1P, yang
mengarah ke umpan balik negatif pada ekspresi reseptor itu sendiri, menyebabkan
degradasinya melalui jalur ubiquitin-proteosom. Hilangnya efek S1P hilir
menyebabkan sekuestrasi limfosit di organ limfoid perifer, menghambat perdagangan
limfosit ke tempat peradangan. Efek ini reversibel setelah menghentikan obat,
berlangsung kira-kira 14 hari. Hubungan antara efek S1P dan peningkatan inflamasi
mungkin dua arah. Data baru menunjukkan bahwa peradangan kronis itu sendiri dapat

26
 memodulasi ekspresi S1PR subtipe 1, menjelaskan lebih lanjut kejadian dalam
patogenesis IBD. Peran gradien S1P dalam mengatur permeabilitas endotel mungkin
menjadi faktor tambahan untuk sifat perdagangan anti-leukosit agonis S1P,
mempotensiasi penggunaannya dalam penyakit inflamasi kronis.28 Efek samping
terkait modulasi S1P mungkin dapat berupa bradikardia, peningkatan risiko keganasan
dan infeksi, disfungsi paru, penurunan tekanan darah, kelainan konduksi jantung, dan
cedera hati.11

• Faeces Microbiota Transplantation (FMT)

Korelasi antara perubahan mikrobiota usus dan respon imun dari mukosa usus telah
lama diketahui. Hubungan sebab dan akibat tidak sepenuhnya dipahami, namun
perubahan komposisi bakteri usus berpengaruh pada respons inflamasi. Sebuah meta-
analisis terbaru yang meninjau 53 penelitian yang terdiri dari 661 pasien IBD
menyimpulkan bahwa 36% pasien UC, 50,5% pasien CD, dan 21,5% pasien pouchitis
yang menjalani transplantasi mikrobiota feses (FMT) mencapai remisi klinis. Selain
itu, ada perbaikan remisi pada pasien UC yang memiliki jumlah infus FMT lebih tinggi
dan jika diberikan di seluruh saluran GI bagian bawah. FMT menjadi terapi yang
menjanjikan untuk dikembangkan di IBD. Lebih banyak RCT diperlukan untuk lebih
memahami modalitas pengobatan ini di IBD, kemanjuran, keamanan, dan efek jangka
panjangnya pada mikrobioma penerima.11,19

• Kortikosteroid
Pasien yang mengalami gejala sedang hingga berat, atau yang memiliki gambaran
risiko perkembangan dan komplikasi sedang hingga tinggi, memerlukan pengobatan
dengan agen yang lebih efektif. Pengobatan kortikosteroid konvensional, seperti
prednison dan metilprednisolon yang diberikan secara oral atau, untuk penyakit yang
lebih parah, kortikosteroid intravena efektif dalam mengurangi tanda dan gejala flare.
Namun, bahkan penggunaan jangka pendek dapat disertai dengan efek samping
penting, seperti pengeroposan tulang, gangguan mood, insomnia, hipertensi,
peningkatan glukosa darah, glaukoma sudut sempit, jerawat, penambahan berat badan,
hipoadrenalisme, dan konsekuensi penting lainnya. Dosis ekuivalen prednison yang
sesuai yang digunakan untuk mengobati pasien dengan CD aktif berada pada dosis
mulai dari 40 hingga 60mg / hari. Dosis yang lebih tinggi, seperti prednisolon 1mg / kg

27
 berat badan per hari, juga telah dipelajari. Dosis ini biasanya dipertahankan selama 1-
2 minggu dan dikurangi 5 mg setiap minggu sampai 20 mg dan kemudian 2.5-5.0 mg
setiap minggu. Penurunan kortikosteroid biasanya tidak melebihi 3 bulan. Dosis
prednison oral atau dosis yang setara pada steroid oral lain yang melebihi 60mg sehari
tidak dianjurkan. Belum ada uji coba komparatif yang cukup kuat antara rejimen
pengurangan steroid yang berbeda dalam pengobatan pasien dengan CD. Terlepas dari
kemanjurannya dalam mengurangi tanda dan gejala CD aktif, hampir 1 dari 5 pasien
akan terbukti tahan terhadap steroid, dan sepertiga tambahan akan menjadi
ketergantungan steroid, tidak dapat meruncing tanpa gejala muncul kembali.11
Budesonide adalah kortikosteroid generasi kedua yang memiliki aktivitas
sistemik minimal karena metabolisme hati lintasan pertama. Dua formulasi budesonida
saat ini tersedia, formulasi pelepasan tergantung pH dan tablet pelepasan diperpanjang,
yang menggunakan Sistem Multi-Matriks (MMX) untuk menargetkan usus besar. Di
AS, hanya budesonide MMX yang saat ini diindikasikan untuk induksi remisi pada UC
ringan hingga sedang. Beberapa RCT hingga saat ini telah menunjukkan bahwa 3-9 mg
budesonide MMX dapat ditoleransi dengan baik, menginduksi perbaikan yang
signifikan pada pasien jika dibandingkan dengan plasebo, dan memiliki profil
keamanan yang mirip dengan plasebo, dengan insiden efek samping terkait
kortikosteroid yang lebih tinggi.29
Tabel 7. Indikasi kemungkinan gagal pada pasien dengan terapi kortikosteroid 4

• Kombinasi Novel
- Inhibitor Kalsineurin dan Vedolizumab

28
Siklosporin dan takrolimus adalah imunosupresan yang menghambat aktivitas
calcineurin dan, bekerja dengan menghambat aktivasi sel T. Aktivitas agen ini sebagai
terapi penyelamatan untuk pengelolaan CD atau UC yang parah telah dinilai
sebelumnya. Sebagai hasil dari masalah keamanan mengenai pengobatan jangka
panjang dengan kelompok obat ini, pilihan lain juga diselidiki. Pemberian siklosporin
atau tacrolimus sebagai jembatan untuk terapi vedelizumab dinilai dalam penelitian
yang baru-baru ini diterbitkan. Kebanyakan pasien memiliki penyakit aktif saat
memulai pengobatan dengan vedolizumab. Terapi kombinasi vedolizumab dengan
siklosporin atau tacrolimus efektif pada pasien UC dan CD. Secara endoskopi,
penyembuhan mukosa dicapai pada satu dari tujuh CD dan empat dari tujuh pasien UC.
Ada tiga efek samping serius yang dicatat, semuanya terkait dengan penghambat
kalsineurin.11

29
 Tabel 8. Modalitas terapi berdasarkan indikasi dan target11

• Teknologi Nano
Penerapan nanoteknologi dalam arena penelitian biomedis telah berkembang pesat
selama beberapa dekade terakhir, terutama untuk terapi kanker dan pengobatan
regeneratif. Ekstrapolasi aplikasi biomedis nanoteknologi atau sistem penyampaian
obat nano untuk pengobatan IBD masih dalam tahap awal, meskipun bukti yang
terkumpul membuatnya tampak menjanjikan. Karena pengobatan saat ini untuk

30
gangguan terkait IBD sebagian besar terdiri dari agen antiinflamasi, kortikosteroid,
imunosupresan, dan agen biologis, agen ini terutama berkontribusi untuk
mempertahankan remisi dari tindakan inflamasi, sehingga mempersulit profil pasien
dengan memberikan kontribusi efek samping yang merugikan. Untuk selanjutnya,
penemuan metode alternatif pengiriman lokal agen konvensional ini ke jaringan yang
meradang memberikan alasan untuk memasukkan sistem pengiriman obat nano dalam
pengobatan IBD. Selain itu, bantuan dari penggunaan senyawa alami dan terapi
konvensional yang diberikan melalui sistem pengiriman obat nano dapat membantu
mempertahankan remisi dan kekambuhan penyakit, sehingga meningkatkan
kemanjuran terapeutik dan menghindari efek samping sistemik. Pemberian obat nano
secara pasif atau aktif menargetkan tempat peradangan dan telah terbukti lebih
bermanfaat daripada terapi konvensional.5
Berikut adalah agen yang dipakai untuk nanoterapi untuk IBD beserta karakteristiknya:

Tabel 9. Nanoterapi untuk IBD5

Nano partikel Agen terapi Karakteristik
Cationic Clodronate Penurunan aktivitas MPO pada kolitis
Polymethacrylate yang diinduksi oleh TNBS dan OXA
(Eudragit RL) NPs dibandingkan dengan klodronat bebas
Polymeric (poly 1,4- TNF- α small NP thioketal menurun sebagai respons
phenyl acetone interfering terhadap ROS, dan DOTAP
dimethylene-thioketal) ribonucleic meningkatkan transpor mukosa.
NPs complexed with acid (siRNA) Melindungi UC dengan menurunkan
DOTAP level TNF-α
Nitroxide-radical NPs TEMPOL Penurunan kolitis dengan pembersihan
comprising of block ROS yang berhasil
copolymer methoxy-
poly(ethylene glycol)-b-
poly(4-(2,26, 6-
tetramethyl-piperidine-1-
oxyl) oxymethylstyrene
(MeO-PEG-b-PMOT)
Poly(lactic-co-glycolic Tacrolimus Memberikan perlindungan untuk obat
acid) (PLGA) NPs pada pH asam
encapsulated inside
Eudragit P4135F
microspheres
PLGA/Eudragit NPs Budesonide Pelepasan BSD yang berkelanjutan
(BSD) pada pH kolon dan meningkatkan efek
terapeutik BSD terhadap kolitis yang
diinduksi TNBS

31
PLGA/Eudragit S100 Curcumin Mengurangi sekresi TNF-α di makrofag
NPs yang diaktifkan LPS. Mengurangi
infiltrasi neutrofil dalam model DSS-
kolitis
Pectin coated-chitosan- 5-ASA Perlindungan ke NP untuk diangkut
hydroxide biohybrid melalui cairan lambung di GIT atas dan
beads pelepasan obat secara berkelanjutan di
pH 7.4
PLGA-coated Eudragit Siklosporin Pelepasan berkelanjutan pada pH 7,4
S100 nanospheres dan digunakan dalam terapi UC
Eudragit S100/ethyl Budesonide Pelepasan obat secara berkelanjutan
cellulose nanofibers (BSD) pada pH 7,4
Chitosan and alginate Dexametason Pelepasan obat dalam pH kolon dan
coated with Eudragit meredakan inflamasi pada model DSS-
S100 microcrystals kolitis
Chitosan and alginate Anti- Mengurangi aktivitas MPO dan gejala
hydrogel/PLA NPs inflammatory kolitis
tripeptide
Lys–Pro–Val
(KPV)
Cross-linked pectin Indometasin Peningkatan pengiriman obat khusus
microspheres kolon pada pH 7,4

Calcium pectin–silica gel Mesalazine Pelepasan mesalazine terkontrol pada

beads simulasi kondisi GIT atas dan
peningkatan pelepasan mesalazine
dalam simulasi cairan kolon
Grapefruit-derived Metotrexat Downregulasi IL-1β dan TNF-α dengan
nanovesicles meningkatkan pelepasan heme-
oxygenase I dan menginduksi sifat anti-
inflamasi terhadap DSS-IBD
Ginger-derived NPs Ginger Peningkatan sitokin anti-inflamasi dan
penurunan regulasi dari sitokin pro-
inflamasi TNF-α, IL-1β, dan IL-6
PEI NPs Anti-cluster Penurunan ekspresi CD98 pada kolitis
of akibat DSS
differentiation
(CD)98
siRNA

32
 Mannosylated bio- TNF-α Penurunan ekspresi TNF-α pada kolitis
reducible cationic siRNA akibat DSS
polymeric NPs

Galactosylated trimethyl Mitogen- Memblokir produksi TNF-α di UC yang

chitosan cysteine NPs Activated diinduksi DSS
Protein
Kinase
Kinase
Kinase
Kinase
(Map4k4)
siRNA
Peanut and wheat germ- Betametason Spesifisitas terhadap jaringan yang
lecithin decorated NPs meradang yang memiliki ekspresi
lesitin tinggi

PLA-PEG (poly (lactic TNF-α Peningkatan penargetan makrofag dan

acid) poly (ethylene endositosis NP. Pemberian oral perlu
glycol) block copolymer) diperhatikan pada kolitis yang diinduksi
grafted with the Fab’ DSS
portion of F4/F80 Ab
Folic acid-conjugated Resveratrol Pemberian oral mengurangi kolitis pada
PLGA NPs model tikus yang diinduksi TNBS

Chitosan microparticle Quercetin Pemberian oral mengurangi kolitis

dalam model kelinci yang diinduksi
asam asetat dibandingkan dengan tidak
diberikan quercetin

2.6 Komplikasi
Kolitis ulserative memiliki komplikasi seperti abses panggul, fistula enterokutan, kanker
kolon atau rektal, striktur, abses. Sedangkan pada penyakit crohn, komplikasi yang
mungkin terjadi adalah kriptitis, fistula, perdarahan berat dan kanker kolon.5,8

2.7 Prognosis
Kolitis ulserativa adalah penyakit seumur hidup tetapi angka kematian secara keseluruhan
tidak lebih besar dari pada populasi umum. Namun, mortalitas meningkat pada pasien yang
mengalami syok dan komplikasi bedah. Ketika muskularis propria terlibat, hal itu dapat
menyebabkan kerusakan saraf yang mengakibatkan dilatasi, aperistaltik, dan iskemia
(megakolon toksik). Saat ini, megakolon toksik adalah penyebab kematian paling umum
pada kolitis ulserativa. Setidaknya 5% dari pasien dengan kanker usus besar berkembang

33
dan risiko ini meningkat dengan durasi penyakit. Tidak seperti penyakit Crohn,
pembentukan striktur jarang terjadi.8

34
 BAB III
KESIMPULAN

Inflammatory Bowel Disease (IBD) dapat menyerupai 2 klinis yaitu kolitis ulserativa dan
penyakit crohn. Masing-masing dari kedua klinis tersebut memiliki klasifikasi derajat
keparahan yang berbeda. Begitu juga dengan hasil pemeriksaan yang berbeda. Pengobatan
untuk IBD semakin banyak dikembangkan untuk mendapatkan hasil pengobatan yang lebih
baik

35
 DAFTAR PUSTAKA

1. Binienda A, Fichna J, Salaga M. Recent advances in inflammatory bowel disease

therapy. Eur J Pharmaceu Scie. 2020
2. Fakhoury M, Negrulk R, Mooranian A, Al-salami H. Inflammatory bowel disease:
clinical aspects and treatment. J Inflam Res. 2014
3. Hovde O, Moum B. Epidemiology and clinical course of Crohn’s disease: results from
observational studies. World J Gastroenterol. 2012;18:1723–31
4. Lamb CA, Kennedy NA, Raine T, Hendy PA, Smith PJ, Limdi JK, et al. British society
of gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel
disease in adults. Gut . 2019
5. Jacob EM, Borah A, Pillai SC, Kumar DS. Inflammatory bowel disease: the emergence
of new trends in lifestyle and nanomedicine as the modern tool for pharmacotherapy.
Nanomaterials. 2020
6. Siwy PV, Gosal F. Penyakit crohn: laporan kasus. Med Scope J (MSJ). 2020;2(1):7-16
7. Neri B, Mossa M, Scucchi L, Sena G, Palmieri G, Biancone L. Review article:
histological scores in inflammatory bowel disease. J Digest Dis. 2020
8. Lynch WD, Hsu R. Ulcerative colitis. 2020. Available from URL:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459282/ [accessed on April 3rd, 2021]
9. Simardibrata M, Adiwinata R. Current issues of gastroenterology in Indonesia. Acta
Med Indones.. 2017
10. Pratama N, Abdullah M, Kansera DD, Estherina J, Yaruntradhani R, Hardi F, et al.
Prevalence of crohn’s disease in endoscopic unit Cipto Mangunkusumo Hospital. Indon
J Gastroenterol Hepatol Digest Endos. 2011
11. Weisshof R, Jurdi KE, Zmeter N, Rubin DT. Emerging therapies for inflammatory
bowel disease. Adv Ther. 2018
12. Bernstein C, Eliakim A, Fedail S, Fried M, Gearry R, Goh L-Khean, Hamid S, et al.
Inflammatory bowel disease. World Gastroenterology Organisation Global Guide.
2015
13. Harbord M, Annese V, Vavrivka SR, Allez M, Barreiro M, Boberg KM, et al. The first
European evidence-based consensus on extra-intestinal manifestations in inflammatory
bowel disease. J Crohn’s and colitis. 2016
14. Baillie, J.K.; Arner, E.; Daub, C.; De Hoon, M.; Itoh, M.; Kawaji, H.; Lassmann, T.;
Carninci, P.; Forrest, A.R.; Hayashizaki, Y. Analysis of the human monocyte-derived

36
 macrophage transcriptome and response to lipopolysaccharide provides new insights
into genetic aetiology of inflammatory bowel disease. PLoS Genet. 2017.
15. Nasef NA, Mehta S. Role of inflammation in pathophysiology of colonic disease: an
update. Int J Mol Sci. 2020
16. Kikut J, Konecka N, Zietek M, Szczuko. Inflammatory bowel disease etiology: current
knowledge. Pteridines. 2018
17. Butera, A.; Di Paola, M.; Vitali, F.; De Nitto, D.; Covotta, F.; Borrini, F.; Pica, R.; De
Filippo, C.; Cavalieri, D.; Giuliani, A. IL-13 mRNA tissue content identifies two
subsets of adult ulcerative colitis patients with different clinical and mucosa-associated
microbiota profiles. J. Crohn’s Colitis 2020, 14, 369–380.
18. Ouahed J, Spencer E, Kotlarz D, Shouval DS, Kowalik M, Peng K, et al. Very early
onset inflammatory bowel disease: a clinical approach with a focus on the role of
genetics and underlying immune deficiencies. Inflamm Bowel Dis. 2019
19. Lichenstein GR, Loftus EV, Isaacs KI, Regueiro MD, Gerson LB, Sands BE. ACG
clinical guideline: management of crohn’s disease in adult. American J Gastroenterol.
2018
20. Stephanie A, Makmun D. Current diagnostic approach of inflammatory bowel disease.
Indon J Gastroenterol Hepatol Digest Endosc. 2014
21. Ikeya K, Hanai H, Sugimoto K, Osawa S, Kawasaki S, Lida T, Maruyama Y, Watanabe
F. The ulcerative colitis endoscopic index of severity more accurately reflects clinical
outcomes and longterm prognosis than the mayo endoscopic score. J Crohn’s Colitis.
2015
22. Panes J, Bouhnik Y, Reinisch W, Stoker J, Taylor SA, Baumgart DC,et al. Imaging
techniques for assessment of inflammatory bowel disease: joint ECCO and ESGAR
evidence-based consensus guidelines. J Crohn’s Col. 2013
23. Cronin CG, Lohan DG, Browne AM, Roche C, Murphy JM. Does MRI with oral
contrast medium allow single-study depiction of inflammatory bowel disease enteritis
and colitis?. Eur Radiol 2010;20:1667–74.
24. Deepak P, Bruining DH. Radiographical evaluation of ulcerative colitis. Gastroenterol
Rep. 2014
25. Debi U, Singh L, Gulia V, Sharma V, Kamat RS, Chauhan RS, Prasad KK. Role of
double-contrast barium enema in crohn’s colitis. J postgraduate med. 2020
26. Grainger, J.R.; Wohlfert, E.A.; Fuss, I.J.; Bouladoux, N.; Askenase, M.H.; Legrand, F.;
Koo, L.Y.; Brenchley, J.M.; Fraser, I.D.; Belkaid, Y. Inflammatory monocytes regulate

37
 pathologic responses to commensals during acute gastrointestinal infection. Nat. Med.
2013, 19, 713–721.
27. Nasseri S-Moghaddam. Inflammatory bowel disease. Middle East J Digest Dis. 2012
28. Feagan B, Sandborn W, D’Haens G, et al. P-012 ozanimod, an oral S1P receptor
modulator, is effective and well-tolerated in the long-term treatment of moderate to
severe ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2018;113:S1–S5.

38
 Tinjauan Kepustakaan

Inflammatory Bowel Disease (IBD)

Oleh:
Moch Ikbal Munajat

Pembimbing
dr. Achamad Soefyani, Sp.PD,K-GEH, FINASIM

DIVISI GASTROENTERO HEPATOLOGI

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
ILMU PENYAKIT DALAM
FK ULM – RSUD ULIN BANJARMASIN
BANJARMASIN
APRIL, 2021

39
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL
DAFTAR ISI ...................................................................................................................... i
.............................................................................................................................................
BAB I PENDAHULUAN .................................................................................................. 1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ....................................................................................... 2
2.1 DEFINISI DAN KLASIFIKASI…………………………………………………….. 2
2.2 EPIDEMIOLOGI ......................................................................................................... 3
2.3 ETIOPATOGENESIS................................................................................................... 4
2.4 DIAGNOSIS ................................................................................................................ 8
2.4.1 MANIFESTASI KLINIS ................................................................................... 9
2.4.2 PEMERIKSAAN PENUNJANG........................................................................ 10
2.5 TATALAKSANA ........................................................................................................ 21
2.6 KOMPLIKASI ............................................................................................................. 33
2.7 PROGNOSIS ............................................................................................................... 33
BAB III KESIMPULAN ................................................................................................... 35
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................................ 36

40
i