Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Surat untuk eDitOr

J Obstet Gynecol Investig 2021; 4: e1–e4 DOI: Dikirim: 10 Februari 2021

https://doi.org/10.5114/jogi.2021.106111 Hak Diterima: 14 April 2021
Cipta © 2021 Termedia & Banach

Cedera hati yang diinduksi obat pada awal

kehamilan terkait dengan pemberian metildopa
selama terapi antihipertensi

Magdalena D. Opinc1, Jarosław Kalinka2

1 Patologi Departemen Kehamilan, 1NS Ketua Obstetri dan Ginekologi, Universitas Kedokteran Lodz, Lodz, Polandia
2 Departemen Perinatologi, 1NS Ketua Obstetri dan Ginekologi, Universitas Kedokteran Lodz, Lodz, Polandia

Penulis yang sesuai: Magdalena D. Opinc, Patologi Departemen Kehamilan, 1NS Ketua Obstetri dan Ginekologi, Universitas
Kedokteran Lodz, Lodz, Polandia, email: m.opinc@wp.pl

-Methyldopa adalah salah satu obat antihipertensi yang paling tion. Pada pemeriksaan rutin, 3 minggu sebelum masuk rumah
umum digunakan selama kehamilan [1]. Itu dianggap aman untuk sakit, semua hasil laboratorium dalam batas normal (Tabel I).
neonatus dan ditoleransi dengan baik oleh wanita [1, 2]. Kami Tes laboratorium saat masuk menunjukkan peningkatan enzim
menyajikan kasus cedera hati akibat obat pada seorang wanita pada hati: alanine aminotransferase (ALT) meningkat menjadi 325 U/l
usia kehamilan 11 minggu yang mengalami komplikasi langka ini dan aspartate aminotransferase (AST) menjadi 290 U/l,
sebagai akibat dari terapi metildopa. Diagnosis dibuat pada tahap sedangkan bilirubin total tidak melebihi kisaran referensi – 0,3
awal, sehingga memungkinkan untuk menghindari komplikasi yang mg/dl. Kadar asam empedu serum meningkat menjadi 15,8
lebih serius seperti gagal hati, sirosis hati atau kematian. Patut mmol/l (batas atas normal: 10 mmol/l). Tidak ada kelainan pada
dicatat, pasien diobati dengan -metildopa selama kehamilan hitung darah dan tes biokimia lainnya seperti elektrolit, amilase
sebelumnya, namun tidak ada efek samping yang diamati. Karena dan indeks protrombin. Sedikit mengurangi kadar serum urea
meningkatnya insiden hipertensi gestasional, ada kebutuhan yang dan protein total diamati. Selama rawat inap, ada tren
meningkat untuk meningkatkan kewaspadaan terhadap komplikasi peningkatan parameter biokimia cedera hati (Tabel I). Gejalanya
yang jarang terjadi selama terapi antihipertensi.
Kami menganalisis riwayat medis pasien dan mencari database
Tabel I. Tes fungsi hati pada usia kehamilan yang berbeda sebelum
MEDLINE. Kriteria seleksi termasuk data yang dipublikasikan dalam
diagnosis
bahasa Inggris – laporan kasus, penelitian dan ulasan asli. Artikel
yang berkaitan dengan hipertensi dalam kehamilan atau Parameter Usia kehamilan (GA)
hepatotoksisitas -metildopa dipilih dan dianalisis.
8 GASaya 11 GAii 11 GA 11 GA
Seorang multipara berusia 41 tahun dirawat di Departemen
Perinatologi di 1st Chair of Obstetrics and Gynecology, Medical ALt [U/l] 16 325.1 436.2 481.0
University of Lodz pada usia kehamilan 11 minggu karena tekanan
ASt [U/l] 18 290.0 407.4 444.0
darah tinggi (sekitar 130/100 mm Hg). Nilai tekanan darah tersebut
tetap terjaga meskipun dia telah dirawat karena hipertensi dengan Bilirubin [mg/dl] 0.19 0,3 0.4 -
-methyldopa (dalam dosis 250 mg 3 kali sehari) selama sebulan.
GGtP [U/l] - - 77.2 86
Riwayat obstetrik termasuk dua kehamilan dengan komplikasi
hipertensi, yang mengakibatkan persalinan pada dua neonatus ALP [U/l] - - 89 90
sehat melalui operasi caesar. Tanpa minum obat. IISelama pemberian -metildopa.
Saya

Untuk mengutip artikel ini: Opinc MD, Kalinka J. Obat-induced cedera hati pada awal kehamilan terkait dengan pemberian metildopa
selama terapi antihipertensi. J Obstet Gynecol Investig 2021; 4: e1–e4. DOI: https://doi.org/105114/
jogi.2021.106111

ringan dan termasuk sakit kepala, malaise umum, mual dan
distensi abdomen. Pengukuran rutin suhu tubuh dalam batas
normal, urin dan feses dalam batas normal. Tidak ada ikterus
atau pruritus yang diamati. Pasien menyangkal menggunakan
alkohol, obat-obatan psikoaktif dan obat-obatan hepatotoksik
lainnya dan tidak memiliki riwayat penyakit hati sebelumnya.
Obat-obatan pada kehamilan saat ini termasuk asam
asetilsalisilat (150 mg), -metildopa (250 mg 3 kali sehari), dan
kadang-kadang parasetamol. Karena peningkatan denyut
jantung, pasien dikonsultasikan oleh spesialis penyakit dalam
dan verapamil dalam dosis 40 mg tiga kali sehari ditambahkan
ke pengobatan antihipertensi. Ultrasonografi abdomen
menunjukkan pembesaran hati hiperekogenik dengan kista 13
mm pada batas lobus. Di dalam rongga rahim, satu janin hidup
berkembang dengan baik. Karena kecurigaan hepatitis
autoimun, pasien dikirim ke Rumah Sakit Penyakit Menular dan
menjalani serangkaian tes laboratorium, yang mengecualikan
hepatitis A, B, C, E, hepatitis autoimun, sirosis bilier primer,
hemochromatosis dan penyakit Wilson. Cedera hati yang
diinduksi obat setelah pemberian -methyldopa telah dicurigai.
Di Departemen kami, kami sering mendiagnosis hipertensi pada
wanita hamil dan menerapkan pengobatan, biasanya dengan
-metildopa, tetapi sejauh ini kami belum mengamati reaksi
toksik semacam itu. Fakta yang menarik adalah bahwa pada
kedua kehamilan sebelumnya pasien menggunakan -metildopa
dan tidak ada efek samping yang diamati. Selama rawat inap,
pengobatan hipotensi telah dimodifikasi – verapamil dihentikan
dan dosis -metildopa dikurangi secara bertahap. Normalisasi
tekanan darah dicapai dengan penambahan -blocker
(metoprolol) dengan dosis 25 mg 2 kali sehari. Setelah
pergeseran farmakoterapi, penurunan yang signifikan dalam
aminotransferase diperoleh (Tabel II). Karena peningkatan
kesehatan umum dan normalisasi parameter laboratorium,
tidak perlu melakukan biopsi hati.
Hasil pemeriksaan laboratorium kontrol untuk
kehamilan 20 minggu masih dalam batas normal (Tabel II).
Kehamilan berjalan dengan baik. Pada tes toleransi glukosa
oral rutin pada kehamilan 24 minggu, didiagnosis diabetes
gestasional (glukosa puasa 99 mg/dl, setelah 1 jam: 175 mg/
dl dan setelah 2 jam: 176 mg/dl). Terapi insulin diberikan.
Pada 34 minggu kehamilan, pasien dirujuk ke
departemen kami karena muntah dan batuk. Holter 24 jam
Tabel II. Tes fungsi hati pada usia kehamilan yang berbeda setelah pengurangan dosis -metildopa dan penghentian verapamil
Parameter
11 GA 12/13 GAaku aku aku
ALt [U/l] 465.0 368.0 153.0
ASt [U/l] 449.0 266.0 106.0
Bilirubin [mg/dl] 0,44 0,3 0.4
GGtP [U/l] 91 110 103
ALP [U/l] 92 - 86
Penghentian -metildopa.
AKU AKU AKU
e2
Magdalena D. Opinc, Jarosław Kalinka
pemantauan tekanan darah dilakukan, di mana nilai-nilai
tekanan darah abnormal, terutama tekanan darah diastolik,
secara berkala diamati. Setelah konsultasi lain oleh spesialis
penyakit dalam, verapamil direkomendasikan sekali lagi
(120 mg dua kali sehari). Pemeriksaan laboratorium dalam
batas normal (Tabel II). Setelah meninggalkan rumah sakit,
konsultasi kardiologi rawat jalan dilakukan dan obat
hipotensi tambahan, labetalol dalam dosis 100 mg dua kali
sehari, diperkenalkan ke terapi.
Pada usia kehamilan 36 minggu, karena peningkatan nilai
tekanan darah hingga 150/100 mm Hg, dia dirawat di rumah
sakit. Karena tekanan darah diastolik terus meningkat, labetalol
ditingkatkan menjadi 100 mg 3 kali sehari. Sebuah kursus
kortikosteroid antenatal diberikan. Penilaian sirkulasi janin
dilakukan dengan ultrasonografi Doppler dan tidak ditemukan
kelainan. Tes kontrol parameter hati dalam batas normal (Tabel
II). Pada usia kehamilan 37 minggu karena tekanan darah tinggi
yang berkelanjutan (di atas 140/100 mm Hg) pasien melahirkan
bayi perempuan melalui operasi caesar. Berat lahir neonatus
adalah 2920 g dan pH arteri umbilikalis adalah 7,44.
Pada periode postpartum, nilai tekanan darah
meningkat secara berkala. Pasien dipulangkan ke rumah
dengan rekomendasi untuk mempertahankan terapi
antihipertensi saat ini dan merujuk ke klinik rawat jalan
untuk kontrol dan kemungkinan modifikasi pengobatan. Tes
kontrol parameter hati setelah melahirkan tetap dalam
batas normal: alanine aminotranspherase (ALT) 8,4 U/l,
aspartate aminotranspherase (AST) 19,2 U/l, bilirubin 0,2
mg/dl,G-glutamyltransferase (GGTP) 12,2 U/l. Namun,
pemantauan parameter biokimia diperlukan karena kasus
komplikasi jauh seperti fibrosis yang mengarah ke sirosis
hati telah dijelaskan [3].
Penyakit hati pada kehamilan tidak umum dan dapat diklasifikasikan
sebagai penyakit yang sudah ada sebelumnya, penyakit yang unik pada
kehamilan dan kebetulan pada kehamilan [3]. Penyakit hati terkait
kehamilan adalah penyebab paling sering disfungsi hati pada kehamilan
[4]. Hampir 3% kehamilan dipersulit oleh penyakit hati [4]. Berbagai
macam patologi hati membuat penyakit ini sulit untuk dibedakan. Sangat
penting untuk membuat diagnosis yang tepat dan memperkenalkan
pengobatan yang tepat untuk mengurangi kematian ibu hamil dan
neonatus [4]. Mengkonsumsi obat-obatan dapat menjadi hal yang sering
diabaikan
Usia kehamilan (GA)
16/17 GA 19/20 GA 34 GA 34/35 GA 36/37 GA
52 28.0 8 5.9 7.8
49 31.0 9 10.8 14.1
0,3 0,3 0,3 - 0.2
46 27 - - -
72 67 - - -
Jurnal Investigasi Obstetri dan Ginekologi ■ 2021
Cedera hati yang diinduksi obat pada awal kehamilan terkait dengan pemberian metildopa selama terapi antihipertensi
penyebab patologi hati [3]. Cedera hati yang diinduksi obat
tetap menjadi salah satu penyebab paling umum dari gagal hati
akut di dunia Barat [5]. Ada lebih dari 1000 zat termasuk obat-
obatan, suplemen dan herbal yang dapat menyebabkan
kerusakan hati [6]. Peningkatan nilai tes fungsi hati dapat terjadi
akibat hepatotoksisitas tergantung dosis, yang dapat diprediksi
dan relatif sering. Sebaliknya, reaksi obat idiosinkratik tidak
dapat diprediksi dan terjadi lebih jarang (1: 1000 hingga 1: 100
000 kasus) [7]. Beberapa manifestasi klinis dari kerusakan hati
yang diinduksi obat dibedakan: peningkatan transaminase
asimtomatik sementara, cedera hepatoseluler akut, cedera hati
kolestatik akut, bentuk campuran dan kerusakan hati kronis [6].
Alkaline phosphatase (ALP) ibu dan -fetoprotein (AFP)
meningkat pada kehamilan. Peningkatan transaminase,
bilirubin atau waktu protrombin tidak normal dan
menunjukkan keadaan patologis yang memerlukan
penilaian lebih lanjut [4].
Sekitar 5-10% kehamilan secara global dipersulit oleh
hipertensi [8]. Ini dianggap sebagai penyebab kematian
kedua pada wanita hamil [8].
-Methyldopa dianggap sebagai obat yang aman dan ditoleransi
dengan baik tanpa mempengaruhi hemodinamik janin dan sirkulasi
plasenta [2, 7]. Dosis awal adalah 250 mg 2-3 kali sehari selama dua
hari pertama. Ini dapat dimodifikasi tergantung pada penurunan
tekanan darah. Dosis pemeliharaan biasanya antara 500 mg sampai
2 g/hari, diberikan 2-4 kali sehari. Dosis harian maksimum adalah 3 g
[8]. Terlepas dari kenyataan bahwa metildopa aman, efek
sampingnya dapat mempengaruhi semua organ tubuh manusia.
Laporan terbaru menunjukkan juga gangguan mental seperti
depresi postpartum pada wanita yang menggunakan -methyldopa
[9]. Kasus pertama cedera hati selama terapi -methyldopa dijelaskan
pada tahun 1969 (Elkingtondkk.) [10]. Data dari literatur
memperkirakan risiko pengembangan hepatotoksisitas saat
menggunakan -methyldopa pada kehamilan sekitar 1% [3]. Risiko
terjadinya gangguan tersebut pada wanita yang tidak hamil berkisar
antara 2,5% hingga 10%, secara signifikan lebih tinggi pada wanita
dibandingkan dengan pria [3, 11].
Beberapa kasus hepatopati pada wanita hamil yang
menggunakan -metildopa telah dijelaskan sejauh ini.
Mekanisme kerusakan hati disebabkan oleh metabolisme
abnormal -metildopa oleh sitokrom P450. Melalui proses
imunologi metabolit bertindak seperti antigen menginduksi
respon imun [3, 6]. Cacat hati mungkin bersifat sementara [11].
Obat ini dapat menyebabkan gagal hati akut dan kronis
[12]. Nekrosis fatal sangat jarang terjadi [13]. Tingkat keparahan
kerusakan hati tidak tergantung pada dosis dan durasi terapi [3,
4]. Gejala patologi hati pada wanita hamil paling sering muncul
dalam 3 bulan pertama penggunaan obat [3, 11]. Biasanya,
pasien datang dengan gejala prodromal seperti demam, mual,
muntah, malaise umum dan kehilangan nafsu makan [10, 12].
Gejala onset lambat seperti penyakit kuning, urin gelap dan
tinja pucat juga dapat muncul [11]. Gejala tambahan yang
mungkin terjadi pada pasien termasuk pruritus, ruam,
limfadenopati, artralgia dan mialgia [1]. Namun, gangguan hati
dapat memiliki perjalanan subklinis dengan hanya elevasi
terisolasi penanda biokimia cedera hati, seperti:
Jurnal Investigasi Obstetri dan Ginekologi ■ 2021
dalam kasus yang dijelaskan [2]. Sebaliknya, disfungsi hati dapat
menyebabkan kondisi yang mengancam jiwa [11].
Diagnosis paling sering dibuat dengan menyingkirkan kemungkinan
penyebab kerusakan hati lainnya: penyebab infeksi, toksikologi, serta penyakit
hati, gastrointestinal, atau autoimun lainnya [6]. Untuk wanita hamil, penting
juga untuk menyingkirkan penyakit hati terkait kehamilan seperti preeklamsia
dan kolestasis gestasional. Hal ini diperlukan untuk melakukan pemeriksaan
pencitraan rongga perut. Pemeriksaan ultrasonografi abdomen biasanya
merupakan pemeriksaan lini pertama, namun jarang menunjukkan adanya
kelainan [2, 11]. Kadang-kadang perlu untuk memperluas diagnostik ke
diagnostik pencitraan yang lebih spesifik seperti computed tomography scan
atau magnetic resonance imaging [6]. Dalam tes darah, selain penanda biokimia
kerusakan hati, penting juga untuk memantau parameter sistem koagulasi [1,
4]. Pada beberapa pasien, Selain peningkatan transaminase atau parameter
kolestasis, kita dapat mengamati eosinofilia, waktu protrombin yang
memanjang dan peningkatan kadar imunoglobulin [1, 2]. Biopsi hati yang
dilakukan pada beberapa pasien menunjukkan nekrosis fokal, infiltrasi sel
inflamasi, proliferasi saluran empedu, gambaran mikroskopis kolestasis atau
sirosis hati, tetapi pada beberapa kasus tidak ditemukan perubahan pada
pemeriksaan histopatologis [12]. Biopsi tidak diperlukan untuk diagnosis.
namun pada beberapa kasus tidak ditemukan perubahan pada pemeriksaan
histopatologis [12]. Biopsi tidak diperlukan untuk diagnosis. namun pada
beberapa kasus tidak ditemukan perubahan pada pemeriksaan histopatologis
[12]. Biopsi tidak diperlukan untuk diagnosis.
Cedera hati -Methyldopa biasanya mereda secara
spontan setelah penghentian pengobatan. Namun, dalam
beberapa kasus terapi glukokortikosteroid dianjurkan [6].
Dalam kasus yang dijelaskan, parameter biokimia kembali
normal dengan cepat dan terapi steroid tidak diperlukan.
Karena meningkatnya insiden hipertensi pada kehamilan
dan meluasnya penggunaan terapi antihipertensi dengan
-metildopa, penting untuk mendiagnosis komplikasi yang
diinduksi obat secara dini. Karena fakta bahwa ini adalah
efek samping yang jarang dan tidak dapat diprediksi, adalah
wajar untuk melakukan tes fungsi hati sebelum dan selama
pengobatan dengan -metildopa. Seperti kasus
hepatotoksisitas pada wanita 8 minggu setelah melahirkan
dilaporkan, pemantauan pasien selama periode postpartum
juga harus dipertimbangkan [2]. Pemberian kembali obat
setelah pemulihan dapat menyebabkan konsekuensi yang
fatal [11]. Meskipun pada sebagian besar kasus, cedera hati
-methyldopa mereda tanpa konsekuensi permanen, kasus
sirosis, transplantasi hati, serta perkembangan tumor hati
jinak dan ganas juga dijelaskan [14].
Kesimpulannya, hipertensi merupakan masalah medis yang
paling sering terjadi pada kehamilan dengan kecenderungan
meningkat. Meskipun -metildopa dianggap sebagai pilihan terapi
yang aman, kehati-hatian diperlukan saat memulai terapi.
Dianjurkan untuk memantau pengobatan demi keamanan ibu hamil,
bahkan jika terapi antihipertensi dengan -metildopa digunakan
tanpa komplikasi pada kehamilan sebelumnya. Cedera hati yang
diinduksi -Methyldopa adalah komplikasi yang jarang terjadi pada
kehamilan, tetapi dapat dikaitkan dengan prognosis yang serius.
Konflik kepentingan
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
e3
 Magdalena D. Opinc, Jarosław Kalinka

Referensi
1. Phadnis SV, Sangay MR, Sanusi FA. Hepatitis akut yang diinduksi alfa-
metildopa pada kehamilan. Aust NZJ Obstet Gynaecol 2006; 46:
256-7.
2. Kashkooli S, Baraty B, Kalantar J. -Methyldopa-induced hepatitis
selama periode postpartum. Perwakilan Kasus BMJ 2014; 2014:
bcr2014203712.
3. Firoz T, Webber D, Rowe H. Kegagalan hati fulminan yang diinduksi obat
pada kehamilan. Kedokteran Obstet 2015; 8: 190-2.
4. Mikolasevic I, Filipec-Kanizaj T, Jakopcic I, dkk. Penyakit hati selama
kehamilan: masalah klinis yang menantang. Med Sci Monit 2018; 24:
4080-90.
5. Katarey D, Verma S. Cedera hati akibat obat. Klinik Med 2016; 16
(Lampiran 6): 104-9.
6. Stine JG, Northup PG. Cedera hati yang diinduksi obat seperti
autoimun: ulasan dan pembaruan untuk dokter. Exp Opin Obat
Metabol Toxicol 2016; 12: 1291-301.
7. Boroń-Kaczmarska A. Polekowe uszkodzenia wątroby. Dalam: Interna
Szczeklika. Gajewski P (ed.). Medycyna Praktyczna, Krakow 2015;
643-4.
8. Rompi AR, Cho LS. Hipertensi dalam kehamilan. Curr Atheroscler Rep
2014; 16: 395.
9. Nayak AS, Nachane HB. Analisis risiko ide bunuh diri dan depresi
postpartum dengan penggunaan alpha methyldopa antenatal.
Psikiater J Asia 2018; 38: 42-4.
10. Picaud A, Walter P, de Préville G, Nicolas P. Hepatitis toksik fatal pada
kehamilan. Sebuah diskusi tentang peran metildopa. J Gynecol
Obstet Biol Reprod 1990; 19: 192-6.
11. Slim R, Salem CB, Hmouda H, Bouraoui K. Hepatotoksisitas alfa-
metildopa pada kehamilan. J Clin Pharm Ada 2010; 35: 361-3.
12. Deutsch DJ, Gutman SI. Hepatitis metildopa. Am J Med 1976; 60:
941-8.
13. Seggie J, Saunders SJ, Kirsch RE, dkk. Pola cedera hati yang
disebabkan oleh metildopa. S Afr Med J 1979; 55: 75-83.
14. Follmann M, Heinemann L, Bauerfeind A, Garbe E. Pengobatan
dengan obat yang berpotensi hepatotoksik dan risiko
karsinoma hepatoseluler: hasil studi kasus-kontrol Eropa.
Keamanan Obat Farmakoepidemiol 2000; 9: 417-22.

e4 Jurnal Investigasi Obstetri dan Ginekologi ■ 2021