KESTABILAN OBAT

Dr. Joshita.D, MS
Program S2 Ilmu Kefarmasian
Departemen Farmasi FMIPA
Universitas Indonesia
2008
 ACUAN YANG DIGUNAKAN
• FDA Guideline 1984, 1987
• Drug Stability, Carstensen JT, 3rd ed,2000
• Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980
• Chemical Stability of Pharmaceuticals,
Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986
• IFSCC Monograph number 2, The
Fundamentals of Stability testing, 1992
• Physical Pharmacy, Martin, 2006
 Satuan Acara Perkuliahan
• Pendahuluan, Pengertian Stabilitas Obat : expiration date
- shelf-life, Potential Adverse Effects of Instability in
Pharmaceutical Products, The Gamut of Stability
Concerns, Reasons for Stability Testing, Modes of
Degradation, Stability Test
• Stabilitas kimia:Kinetika Reaksi: Pengertian Laju Reaksi,
Orde Reaksi, Molekularita, Orde 0 – 1 – 2, Reaksi
Kompleks,Cara Menentukan Orde Reaksi, Kondisi
penyimpanan : pengaruh suhu dan faktor lain terhadap
laju reaksi, Penguraian dan penstabilan obat, Analisis
kestabilan dipercepat
• Stabilitas Fisika
• Uji Stabilitas sediaan farmasi/kosmetik
 PENDAHULUAN
STABILITAS ADALAH SIMBOL KUALITAS
YANG PENTING UNTUK PRODUK
OBAT/KOSMETIK
• Stabilitas Obat : Kemampuan suatu produk untuk
mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama
dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas,
kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang
ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan
penggunaan (shelf-life)
• Expiration date : waktu yang tertera pada kemasan yang
menunjukkan batas waktu diperbolehkannya obat tersebut
dikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi
yang ditetapkan
• Shelf-life (waktu simpan): adalah periode penggunaan dan
penyimpanan yaitu waktu dimana suatu produk tetap
memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya
yang sesuai dengan kondisi penjualan di pasar
 Jenis spesifikasi
• Spesifikasi ‘release’ adalah spesifikasi yang
harus dipenuhi pada waktu pembuatan,
misalnya 95-105%.
• Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu
simpan atau spesifikasi umur produk,
adalah spesifikasi yang harus dipenuhi
sepanjang waktu simpannya, misalnya 90-
110%.
 Spesifikasi ‘release’ dan spesifikasi
‘waktu simpan’
Waktu simpan minimum : Periode waktu yang dibutuhkan suatu produk
yang berada pada batas spesifikasi ‘release’ saat pembuatan untuk
mencapai batas spesifikasi periksa

Spesifikasi ‘release’ Spesifikasi waktu simpan

110

105
100 100
95

90
Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan
suatu produk obat atau kosmetik untuk
bertahan dalam batas spesifikasi yang
ditetapkan sepanjang periode penyimpanan
dan penggunaan untuk menjamin identitas,
kekuatan, kualitas dan kemurnian produk
tersebut
Sediaan obat/kosmetika yang stabil adalah
suatu sediaan yang masih berada dalam
batas yang dapat diterima selama periode
penyimpanan dan penggunaan, dimana
sifat dan karakteristiknya sama dengan yang
dimilikinya pada saat dibuat.
 Efek tidak diinginkan yang
potensial dari ketidakstabilan
produk farmasi
• hilangnya zat aktif,
• naiknya konsentrasi zat aktif,
• BA berubah,
• hilangnya keseragaman kandungan,
• menurunnya status mikrobiologis,
• hilangnya elegansi produk dan ‘patient acceptability’,
• pembentukan hasil urai yang toksik,
• hilangnya kekedapan kemasan,
• menurunnya kualitas label dan
• modifikasi faktor hubungan fungsional.
RUANG LINGKUP DAN ALASAN
UJI STABILITAS
Ruang lingkup:
• Bahan baku obat dan
eksipien Alasan uji stabilitas:
• R&D Formulasi 1. Kepentingan pasien
• Bahan uji klinik 2. Reputasi produsen
• Obat untuk dipasarkan 3. Mengikuti peraturan
• Reformulasi, perubahan 4. Membuat data base yang
tempat pembuatan, penting untuk formulasi
mengatasi kesulitan, produk lain
keluhan pasien
• Produk dlm distribusi
• Penyimpanan produk oleh
pasien
• Stabilitas in vivo
JENIS PENGURAIAN: ELEMEN PENTING
1. Kimia UNTUK PROGRAM UJI
STABILITAS YANG
2. Fisika BERKUALITAS TINGGI
3. Biologi DAN COST EFFECTIVE
4. Kombinasi 1.Komitmen pada kualitas
• Therapeutic 2.Dasar teori Scientific
3.Pengetahuan ttg Peraturan dan
• Toxicological Standar Farmakope
• Drug product stability 4.Komunikasi efektif R&D,
Produksi, QC/QA, Bagian
Keluhan dan Regulasi
5.Metode Analitik yang digunakan
6.Monitoring cermat untuk
anggaran stabilitas
7.Kemampuan managerial untuk
mengkoordinasi dan
mengoptimasi program
 LANJUTAN
1. Periode kesesuaian : simbol
kualitas untuk produk yang
paling cepat rusak karena
bergantung pada waktu misalnya
hilangnya potensi zat aktif
2. Shelf Life: 7 hari, 1 bulan, 1
tahun, 18 bulan, 2-3-5 tahun
3. Expiration Date: waktu yang
tertera pada kemasan setiap
batch yang menunjukkan masa
berakhirnya produk tsb boleh
dikonsumsi.
Singkat : May ’06
Panjang (5thn): Feb April June
2006 – January ‘11, August
Nov.2006 – July ‘11
Strategi untuk meningkatkan
shelf life:
1. Mengurangi kesalahan
Sampling dan Analisis :
ketepatan waktu sampling,
improve precision dan
reproducibility
2. Statistik
3. Proses:mengaliri ampul
berisi larutan dengan N2
4. Formulasi:stability
overages, mengurangi
hidrolisis-kompleksasi dgn
cyclodextrin,oksidasi-
antioksidan,cemaran
mikroba-pengawet
 KONDISI IKLIM DUNIA
Zona Iklim Tempat Suhu rata2 Kelembab Kondisi
tahunan an udara Penyimpanan
I. Temperate Eropa Utara, < atau = 15oC Tanpa batas 21oC/45%RH
climate/Sedang Kanada,
Inggris,Rusia
II.Mediteranean Eropa Selatan, 15-22oC Tanpa batas 25oC/60%RH
dan subtropik Jepang. Amerika
Serikat
III.Panas dan Sahara,Arab >22oC <60% 30oC/35%RH
kering Saudi, Australia

IV.Panas dan Afrika Tengah, >22oC < atau = 30oC/70%RH

lembab Indonesia, 60%
Filipina
 UJI STABILITAS
• cGMP 1972
• FDA MARET 1984; REVISED FDA 1987
• FDA Guidance for Industry 1998
• ICH (International Conference on Harmonization)
Oktober 1993: US,EU,JAPAN
• ICH QIA September 1994
• WHO 1996
• CPMP (The Committee for Propietary Medicinal
Products) di bawah EU Okt 1997-April 1998
 JENIS STABILITAS YANG
UMUM DIKENAL
• Stabilitas kimia
• Stabilitas fisika
• Stabilitas mikrobiologi
• Stabilitas terapi
• Stabilitas toksikologi
 STABILITAS KIMIA:
MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI
ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET
DALAM BATASAN SPESIFIKASI
• Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan
konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan
konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu.
Dimensinya : mol liter-1 detik –1
• Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang
terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan
laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang
terlibat dalam reaksi elementer
• Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi
• Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor
lain thd laju reaksi
• Penguraian dan penstabilan obat
• Analisis kestabilan dipercepat
 ZERO-ORDER REACTION:
loss in color of a product, suspension

• - dA/dt = k0
• Integrated between initial absorbance A0 at
t0 and At, the absorbance after t hours :
Ao ∫At dA = - k0 0∫t dt
• At – A0 = - k0t
• At = A0 – k0t A
• t1/2 = ½ A0/k0
 FIRST-ORDER REACTION
• 2 H2O2 = 2 H2O + O2
• - dC/dt = kC
• Integrating between C0 at t0 and C at time t, giving :
• ∫C dC/C
Co = - k 0∫t dt
• ln C - ln C0 = - k(t-0)
ln C = lnC0 – kt
log C = log C0 – kt/2.303
• k = 2.303/t log C0/C
• C = C0e-kt
• C = C0 10-kt/2.303
• k = 2.303/t log a/a-x ; k = det-1; t90 = 0,105/k
 C0
C
o
n
c
e
n
t
r ½ C0
a
t -dC/dt
i Ct
o
n

t1/2
Time
Log C
-k/2,303

t
 SECOND-ORDER REACTION
• A+B produk
a b
• -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B]
• dx/dt = k(a-x)(b-x)
• Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2
• ∫o x dx/(a-x)2 = k 0∫t dt
• (1/a-x)-(1/a-0) = kt
• k = 1/at (x/a-x)
• k = l mol-1 det-1
• t1/2 = 1/a k
 Jika [A] = [B]

k
x/a(a-x)

t
 Jika [A] tidak sama dengan [B]
• Integrasi persamaan laju menghasilkan :
2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t
• k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)

(a-b)k/2,303
log b(a-x)/a(b-x)

t
CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI
• Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat
yang diperoleh ke dalam persamaan orde
reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif
konstan berarti reaksi berjalan pada orde
tersebut
• Dengan membuat grafik hubungan antara
konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika
sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi
berjalan pada orde tersebut
- Grafik orde nol : c vs t
- Grafik orde-satu : log c vs t
- Grafik orde-dua : 1/c vs t
 Lanjutan
• Dengan cara waktu paruh
• Secara umum : t1/2 = 1/Cn-1
• Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi
yang berbeda, maka
(t1/2)1 /(t1/2)2 = [C2 /C1] (n-1)
log (t1/2)1 /(t1/2)2 = (n-1) log C2 /C1
n = log (t1/2)1 /(t1/2)2 / log C2 /C1 + 1
 KONDISI PENYIMPANAN
• Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius
• Pengaruh kelembaban
• Pengaruh cahaya
• Teori Tabrakan
• Teori Keadaan Transisi
• Pengaruh pelarut
• Pengaruh kekuatan ion
• Pengaruh tetapan dielektrik
• Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa
spesifik,katalitis asam-basa umum
• Pengaruh zona iklim dunia
 PENGARUH SUHU :
PERSAMAAN ARRHENIUS
• k = A. e-ΔE/RT
• log k = log A – ΔE/2,303 . 1/RT
• k = tetapan laju reaksi - ΔE/2,303R
• ΔE = energi aktifasi logk
• R = tetapan gas
• T = temperatur 1/T
• Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap
kenaikan suhu 10oC
• Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu
dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh ΔE
dari kemiringan garis dan A dari intersep
• Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi
eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian
 PENGARUH KELEMBABAN :
HIDROLISIS OBAT DAN USAHA
PENCEGAHANNYA
Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi,
polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari
udara dll
• Hidrolisis: sediaan larutan dalam air
• Ester:etilasetat; Amida: prokainamida
hidrolisis molekuler
• Air+ion garam asam/basa lemah hidrolisis
ionik
• Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp
hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan
molekul obat: benzokain, sulfonilamida
 LANJUTAN
• Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OH-
katalisis asam basa spesifik: furosemid,
prokain
• Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa:
katalisis asam basa umum
• Usaha penstabilan:1)menekan harga tetapan
laju penguraian dan 2)konsentrasi obat
yang akan terurai sampai sekecil mungkin
 PERLINDUNGAN TERHADAP
HIDROLISIS
• Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada
harga dimana tetapan laju reaksinya
terkecil
• Metode kompleksasi shg laju reaksi turun
• Menekan kelarutan obat shg konsentrasi
obat yang terpapar pada hidrolisis turun:
suspensi/dispersi obat yang tidak larut
• Menghilangkan air:dry syrup
• Solubilisasi miselar dengan surfaktan
 PENGARUH CAHAYA:
OKSIDASI OBAT DAN USAHA
PENSTABILANNYA
• Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari
molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi)
• Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh
• Radikal bebas reaksi berantai
• Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan
• Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada
konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk
bergantung pada konsentrasi oksigen
 PERLINDUNGAN TERHADAP
OKSIDASI

• Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi

2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert
3)penambahan antioksidan
• Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C,
epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas inert
2)larutan pada pH sesuai 3)pelarut bebas logam
4)antioksidan 5)menghindari cahaya
6)menyimpan pada suhu rendah
 TEORI TABRAKAN
• Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular
• Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dan
kecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrak
molekul lain sehingga molekul berhenti bergerak pada arah
yang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehingga
akibatnya molekul bergerak acak
• Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengan
kecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur
• Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dan
total energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasi
dari nol ke atas
• Energi kinetik sebanding dengan kecepatan molekul kuadrat,
maka distribusi kecepatan molekul sebanding dengan
distribusi energi molekul dan fraksi molekul yang
mempunyai energi kinetik dinyatakan dalam hukum
distribusi Nerntz :
fi = Ni/Nt = e-Ei/RT
TEORI TABRAKAN TENTANG LAJU REAKSI :
tabrakan antar molekul harus terjadi agar terjadi reaksi
bagi molekul yang mempunyai energi tertentu. Jadi
laju reaksi sebanding dgn jumlah mol reaktan yang
mempunyai energi yg cukup utk berreaksi :
Laju = P Z Ni
Z = jumlah tabrakan per detik per cm3
P = faktor probability sterik untuk
tabrakan yang menghasilkan reaksi
Substitusi : Rate = (PZ e-Ei/RT ) Nt
Rate = k [konsentrasi]
k = (PZ e-Ei/RT) Persamaan Arrhenius :k = A e-Ei/RT
A = P Z ; Ea = Ei
 Teori keadaan transisi
Prinsip : Terjadinya kesetimbangan antara molekul-molekul reaktan normal dan
kompleks teraktivasinya.
Penguraian dari kompleks teraktivasinya akan menghasilkan suatu
produk.

A + B  (A----B)*  P
Molekul reaktan Kompleks teraktivasi Produk
normal

Laju pembentukan produk :

Laju = v(A----B)* (1)

v merupakan frekuensi perubahan kompleks teraktivasi menjadi produk

Kesetimbangan antara reaktan dan komples teraktivasi :

(A - - - -B) *
K* = (A)(B)
Sehingga :

(A----B)* = K*(A)(B) (2)

dari persamaan (1) dan (2) diperoleh :

Laju = (vK*)(A)(B) (3)

Karena reaksi berjalan dengan orde dua maka :

Laju = k(A)(B) (4)

Berdasarkan persamaan (3) dan (4) maka didapat :

k = vK* (5)
Hukum Termodinamika
∆Go = -RT ln K
atau
K = e -∆Go/RT (6)

dan
∆Go = ∆Ho - T ∆So (7)

Dimana : ∆Go adalah energi bebas standar

∆Ho adalah entalpi standar
∆So adalah entropi standar

dengan mengganti K dengan K* dan melakukan substitusi terhadap

persamaan (5), diperoleh :

k = ve -∆G*/RT (8)

kemudian berdasarkan hasil substitusi dengan persamaan (7) diperoleh :

k = ve (-∆H*+ T ∆So) /RT  k = (ve ∆S*/R) e-∆H*/RT

Berdasarkan Hukum Arrhenius

A = ve ∆S*/R (9)

Dan energi aktivasi Arrhenius dihubungkan dengan entalpi aktivasi

keadaan transisi :

Ea = ∆H* = ∆E* + P ∆V*

Dimana umumnya ∆V* = 0; sehingga

Ea = ∆E*

Pada dasarnya, teori keadaan transisi memberi pengaruh temperatur

terhadap laju reaksi dengan persamaan umum :

k = (ve ∆S*/R) e-∆E*/RT (10)

Menurut Eyring : besaran v dapat dianggap memberikan pendekatan yang baik
sebagai faktor umum untuk reaksi, hanya bergantung pada temperatur dan
dapat ditulis :

v= RT (11)
Nh
dimana R adalah konstanta molar gas, T adalah temperatur, N adalah bilangan
Avogadro, dan h adalah konstanta Planck. Sehingga faktor RT mempunyai
Nh
harga sekitar 1012 -1013 detik-1. Pada reaksi gas unimolekuler dimana ∆S* = 0
maka e ∆S*/R = 1. Sehingga :

RT R = 8,314x107erg/mol.der
k = e ∆S*/R e -∆E*/RT
Nh
R = 1,987 cal/mol.der
k = 1013 e-∆Ea/RT N = 6,023x1023 molekul/mol
h = 6,62x10-27erg.detik/molekul
k = 1013 e-∆Ea/RT

Jika laju menyimpang dari harga ini, dapatlah dianggap sebagai akibat faktor
e ∆S*/R

Jika ∆S* positif maka laju reaksi akan lebih besar dari biasanya
Jika ∆S* negatif maka laju reaksi akan lebih lambat dari biasanya

Hubungan teori tabrakan dengan keadaan transisi :

[persamaan (9) dan (11) dan A = PZ
RT ∆S*/R
PZ = Nh e

Z = jumlah tabrakan, diidentifikasikan dengan RT/Nh,

maka
P = e ∆S*/R
 PENGARUH PELARUT
 Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan:
 1. Tekanan dalam relatif
 2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut
 Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus
dikoreksi dengan
 memasukkan koefisien aktivita
 Reaksi bimolekular : A + B (A…B)* Produk
 Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis dalam
bentuk
 aktifita sebagai: K* = a* = C* γ*
 aAaB CACB γAγB
 dimana, a* = aktivita jenis dalam keadaan transisi
 aA dan aB = aktivita reaktan dalam keadaan normal
 Laju = RT C* = RT K* CACB γAγB
Nh Nh γ*
dan

k = Laju = RT K* γAγB
CACB Nh γ*
Log k = log ko + log γA + logγB – logγ*
atau
k = k 0 γ Aγ B
γ*
dimana, k0 adalah konstanta laju dalam suatu larutan encer
tidak terhingga, yaitu yang bersifat ideal.
 Koefisien aktifita (γ) dapat menghubungkan sifat dari zat
terlarut dalam larutan dengan mempertimbangkan zat
terlarut dalam larutan encer tidak terhingga.
 Jika larutannya ideal, koefisien aktifita = 1 dan k0 = k
γ2 koefisien aktivita suatu zat terlarut nonelektrolit polar yang
tidak terlalu polar dalam suatu larutan encer
log γ2 = V2 ( δ1 – δ2 )2
2,303RT
dimana, V2 = volume molar zat terlarut
δ1 dan δ2 = parameter kelarutan untuk pelarut dan zat terlarut

Log k = log ko + logγA + log γB - log γ*

 log k = log k0 + VA (δ1 – δA)2
2,303RT
+ VB (δ1 – δB)2
2,303RT
- V* (δ1 – δ*)2
2,303RT

dimana, VA, VB dan V* dan δA, δB dan δ*volume molar dari parameter
kelarutan reaktan A, B dan kompeks teraktivasi (A…B)*
Besaran δ1 adalah parameter kelarutan pelarut

Jadi, laju tergantung dari volume molar dan parameter kelarutan dari
pelarut
 Log k = log k0 + V (ΔδA + ΔδB - Δδ*)
2,303RT
1. Jika tekanan dalam atau polaritas produk sama dengan pelarutnya,
maka Δδ* ≈ 0
2. Jika tekanan dalam reaktan tidak sama dengan pelarutnya, maka
ΔδA dan ΔδB > 0, sehingga laju reaksi akan besar dalam pelarut
dibandingkan laju dalam larutan ideal.

Jika sebaliknya:
Polaritas reaktan sama dengan pelarut, sehingga ΔδA dan ΔδB ≈ 0,
sedangkan produk tidak sama dengan pelarut, yaitu Δδ* > 0, maka
(ΔδA + ΔδB - Δδ*) akan mempunyai harga negatif yang cukup besar
dan laju reaksi menjadi lebih kecil dalam pelarut ini.
Kesimpulan:
1. Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan
dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan
reaksi yang dipercepat membentuk produk yang
mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi
daripada reaktan.
2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada
reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut
dengan polaritas rendah atau tekanan dalam
rendah, dan diperlambat oleh pelarut yang
tekanan dalamnya tinggi.
PENGARUH KEKUATAN ION
Reaksi antar ion :
AZA + BZB (A….B)*(ZA+ZB)  produk
 
Persamaan Debye-Huckel : log γi = - 0,51 zi2 ˙√µ
 
Ket : A dan B = reaktan
Z = muatan
γi = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25°C )
µ          µ     = kekuatan ion
 
maka dapat ditulis : log γA + γB - γAB*

= - 0,51 zA2 õ - 0,51 zB2 õ + 0,51 (zA + zB)2 õ

 

= - 0,51 õ {zA2 +
zB2 – (zA+ zB)2}

 = 0,51 . 2 zAzB √µ
 
= 1,02 zAzBõ
 

substitusi ke persamaan :
log k = log k0 + log γA + γB - γAB*
maka ; log k = log k0 + 1,02 zAzBõ
 

 
pengecualian :
1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan
encer), maka zAzB = 0
log k = log k0
1. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan
(pelarut dengan µ tertentu), maka
log k = log k0 + bµ
ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan
 
 
 
 
PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

• Efek konstanta dielektrik terhadap

konstanta laju reaksi ionic yang
diektrapolasikan sampai pengenceran tidak
terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya
adalah nol, sering menjadi informasi yang
diperlukan dalam pengembangan obat baru.
Salah satu persamaan yang menentukan
efek ini adalah :
PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

• Ln k = ln kє = ~ - NZAZB e2 1
RTr‡ є
• Dimana :
• kє = konstanta laju reaksi dalam medium dengan
konstanta dielektrik tidak terbatas
• N = bilangan avogadro
• ZAZB = muatan kedua ion
• e = satuan muatan listrik
• r‡= jarak antarion dalam kompleks teraktivasi
 LANJUTAN
• Untuk reaksi antarion dengan muatan
berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik
dari pelarut mengakibatkan penurunan
konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ion-
ion dengan muatan yang sama terjadi
sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik
mengakibatkan kenaikan laju reaksi
 PENGARUH KATALISIS
TERHADAP TETAPAN LAJU
• Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis
• Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air
• Suhu kamar  lama (bisa beberapa bulan)
• Namun jika hidrolisis dilakukan dalam
suasana asam (penaikkan konsentrasi ion
hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat
• - Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi
kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia
pada akhir reaksi
 Mekanisme Kerja Katalis
• Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat antara –
[senyawa kompleks] →Katalis + produk
• Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubah
mekanisme proses dan kecepatannya bertambah
• Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt CH3●,
yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat
• Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan atom
bebas atau radikal sebagai zat antara
• Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan -
pemutusan rantai atau tahap terminasi
• Katalis negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai
• Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja
pada satu fase yang sama (gas atau cair, katalis
asam basa : fase cair - homogen)
• Katalis heterogen : katalis dan pereaksi
membentuk fase terpisah dalam campuran
• Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada
dinding wadah : platina→prosesnya disebut
katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada
peermukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusat
aktif – adsorpsi ini berakibat melemahnya ikatan
molekul, menurunkan energi aktifasi. Molekul
teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil
reaksi melepaskan diri dari permukaan katalis
 Katalis Asam Basa Spesifik
• Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula
• Ostwald&Arrhenius : kemampuan
mengkatalisis dari katalis asam adalah
karena kekuatan asam tsb atau konsentrasi
hidrogennya
• Katalis basa : konsentrasi ion OH-
 Hidrolisis Ester
• Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat : ion
hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil tidak
memperlihatkan aktifitas bermakna
• Laju reaksi ; v = kH+ [H+] [S]
• kH+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ion
hidrogen.
• Orde keseluruhan reaksi terhadap konsentrasi = 2,
tetapi terhadap waktu = 1, karena konsentrasi ion
hidrogen tetap.
• Laju reaksi orde satu : v = kobs [S]
• kobs = kH+ [H+]
• Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs = kOH-
[OH-]
• Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion hidroksil
serempak dan reaksi berlangsung spontan tanpa katalis,
laju reaksi adalah : v = ko [S] + kH+ [H+] [S] + kOH-
[OH-][S]
• k = v / [S]
• Maka k (tetapan laju orde 1) :
k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
• ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis
• kH+ dan kOH- tetapan laju teaksi yang masing2 dikatalis
oleh H+ dan OH-
• kW =[H+][OH-]
• k = ko + kH+ [H+] + kOH- Kw/[H+]
• k = ko + kH+ Kw/[0H-] + kOH- [0H-]
 Katalisis Asam Basa Spesifik
• Reaksi hanya dikatalisis oleh asam (ion
hidrogen) : kobs = k H+ [H+]
• log kobs = log [H+] + log k H+
• log kobs = -(-log [H+]) + log k H+
• log kobs = - pH + log k H+
y x intersep
• Sehingga kurva log kobs terhadap
pH larutan memberikan garis lurus
dengan kemiringan -1
 SKRABAL
• Lihat garis a pada kurva Skrabal. Kurva yang paling umum
adalah a yang memperlihatkan daerah kurva yang dikatalisis
ion hidrogen (seb kiri) dan ion hidroksil (seb kanan) dan
dipisahkan oleh daerah mendatar, dimana jumlah katalis
tidak nermakna dibandingkan dengan reaksi spontan
• Untuk reaksi dengan KATALISIS ION HIDROKSIL
SPESIFIK pada kurva sebelah kanan, kemiringannya
adalah +1 dan kecepatan pada daerah tengah adalah ko[S],
sehingga ko yaitu tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis
dapat ditentukan langsung dari laju pada daerah ini
(biasanya lambat)
• Pada pH tertentu log kobs akan mempunyai harga paling
kecil dan pada pH ini kestabilan obat adalah yang paling
baik
• Jika ko cukup kecil dibanding kH+ atau
kOH-, maka bagian datar dari kurva tidak
ada, kedua garis akan berpotongan dengan
tajam (b).
• Jiksa reaksi berjalan spontan, diperoleh
kurva c, sedang bila tidak spontan diperoleh
kurva d
• Jika kOH- sangat kecil diperoleh kurva e
dan f
 Skrabal
f

• Menggambarkan log k terhadap pH larutan

b
a
c

d e
 Katalisis Asam Basa Umum
• Larutan dapar digunakan untuk
mempertahankan larutan pada pH tertentu
• Reaksi katalisis terjadi karena salah satu
komponen dapar yang dapat mempengaruhi
laju reaksi, reaksi ini disebut KATALISIS
ASAM BASA UMUM yang bergantung
pada komponen katalitik asam atau basa
• Profil laju-pH reaksi yang dipengaruhi
katalisis asam basa umum memperlihatkan
penyimpangan dari profil katalisis asam
basa spesifik.
• Contoh hidrolisis streptozosin, laju reaksi
dalam dapar fosfat > Laju reaksi dalam
katalisis basa spesifik, karena adanya
katalisis oleh anion fosfat. Kemirimgan
garis profil laju-pH ≠+1.
• Kekuatan ion atau perbedaan pKa substrat
dapat juga memperlihatkan penyimpangan
profil laju-pH.
• Pembuktian katalisis Asam Basa Umum
dibuktikan dengan : Menentukan laju
degradasi obat dalam suatu rangkaian dapar
dengan pH sama (perbandingan asam
dengan basa tetap), yang dibuat dengan
konsentrasi komponen dapar yang menaik
• Tetapan Laju Orde Satu Keseluruhan :
k = ko + ki ci
• ko = tetapan laju spesifik dalam air
ci = konsentrasi katalitik I
ki = koefisien katalitik
• Dalam reaksi yang hanya terjadi katalisis
asam basa spesifik saja, persamaaan
menjadi :
k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
 CONTOH SOAL
• Suatu sampel glukosa terurai pada 140 oC
dalam larutan yang mengandung 0,030 M
HCl. Konstanta laju reaksi k = 0,0080 jam-1
Jika konstanta laju reaksi spontan
ko=0,0010, hitung koefisien katalitik kH .
Katalisis yang disebabkan ion hidroksil
dalam larutan asam ini dapat diabaikan.
• K = ko + kH[H+] + kOH [OH-]
 ANALISIS KESTABILAN
YANG DIPERCEPAT
• Nilai tetapan laju dinaikkan dengan
menaikan suhu, plot c vs waktu
• Plot log k vs 1/T, ekstrapolasi garis pada
suhu ruang
• Harga k25o digunakan untuk memperoleh
kestabilan obat pada suhu penyimpanan
biasa
 PENGURAIAN OBAT PADA
SUHU YANG DINAIKKAN

KONSENTRASI
40O

50O

70O 60O

WAKTU
 KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN
KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR

70oC

60oC

50oC

40oC

LOG K 30oC
25oC
20oC

2900 3100 3300 3500

1/T X 106
 Soal 1
• Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5
g100 ml
• KELARUTAN ASPIRIN PD 25OC adalah 0.33 g/100 ml dimana pH =
6
• Laju reaksi dlm larutan mengikuti orde 1, dimana k = 4.5 x 10 –6 detik-
1

• Hitung k orde 0, hitung pula t90

• ko = k [aspirin dlm lar]
• ko = 1.485 x 10 –6 g/100 ml.detik-1
• [A] = [Ao] – kot
• 0.9[Ao] = [Ao] – kot90
• kot90 = 0,1[Ao]
• t90 = 0,1[Ao] / ko = 4.3 x 105 detik = …..hari
 Soal 2
• k1 orde 1= 2x10-7 det-1, ampisilin pada 35oC
dan pH 5,8. Solubility ampisilin 1,1 g /100
ml.
• Dibuat suspensi mengandung 125 mg
ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml.
a)k0=k1[ampisilin]
b)Waktu t90 (shelf life) suspensi pada 35oC
c)Dalam fase larutan, berapa shelf life nya?
 Soal 3
• Penguraian katalitis orde 1 dari H2O2 dpt
diikuti dengan mengukur volume oksigen
yang dibebaskan. Jumlah H2O2 yang masih
ada setelah 65 menit adalah 9,60 ml .
Jumlah awal 57,90 ml. a) Hitung k b)
Berapa H2O2 yang tinggal setelah 25 menit
• k = 2,303/t. log a / a-x
 Soal 4
• Larutan obat mengandung 500 unit ketika
dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis
kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300
unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada
orde 1, berapa lama obat akan terurai
sampai konsentrasi tinggal setengah dari
konsentrasi awal ?
• k = 2,303/t log a / a-x
 Soal 5
• Penyabunan etil asetat pada 25oC
• Etilasetat + NaOH → Naasetat + alkohol
• Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH
sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi
alkali (x) setelah 20 menit adalah 0,000566
mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi
b) waktu paruh reaksi
• k = 1/at . [x/a-x]
• t1/2 = 1/ak
 Soal 6
• A→B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada
50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, ∆E, A

Waktu (jam) Konsentrasi pd Konsentr. Pd Konsent. Pd 70oC

50oC 60oC
0 0,5 M -0,3010 0,5M 0,5M

10 0,49 -0,3098 0,48 0,45

30 0,47 -0,3279 0,46 0,43

60 0,43 -0,3665 0,42 0,38

90 0,40 -0,3979 0,37 0,30

120 0,35 -0,4559 0,32 0,25

 STABILITAS FISIKA
• MEMPERTAHANKAN SIFAT FISIKA
AWAL DARI SUATU SEDIAAN :
PENAMPILAN, KESESUAIAN,
KESERAGAMAN, DISOLUSI,
DISINTEGRASI, KEKERASAN,
KEMAMPUAN DISUSPENSIKAN
 STABILITAS
MIKROBIOLOGI
• STERILITAS ATAU RESISTENSI
TERHADAP PERTUMBUHAN
MIKROBA DIPERTAHANKAN SESUAI
DENGAN PERSYARATAN YANG
DINYATAKAN (JUMLAH KOLONI DSB)
• Zat antimikroba yang ada harus dapat
mempertahankan efektifitas sediaan dalam
batas yang ditetapkan
 STABILITAS TERAPI
• EFEK TERAPI TIDAK BERUBAH
SELAMA WAKTU SIMPAN (SHELF
LIFE) SEDIAAN
 STABILITAS
TOKSIKOLOGI
• TIDAK TERJADI PENINGKATAN
TOKSISITAS YANG BERMAKNA
SELAMA WAKTU SIMPAN
• MISALNYA TIDAK TERBENTUK
SENYAWA EPI DAN ANHIDRO
DALAM SUSPENSI TETRASIKLIN
 KESTABILAN DALAM
WUJUD PADAT
1. MODEL PENGURAIAN : s – s + s , s -- s
+ l, s – l + l, s – s + g, s – l + g, s – g + g
2. Solid – solid dengan reaksi gas:
penguraian PAS
3. Solid – likuid dengan reaksi gas:
penguraian asam metilaminobenzoat
4. INTERAKSI
5. TEKNIK MENCEGAH
INKOMTABILITAS
 Solid solid + gas

T(jam)
p-Aminosalisilat
[dN/dT]o = a [N + No]]; [dN/dT]o = (a+b) N; a dan b fungsi t
 Solid likuid + gas
• Lapisan dekomposisi likuid, jenuh dalam
intact drug

Intact solid

Penguraian asam p-metilaminobenzoat

 INTERAKSI
• Lembab, air obat
• Asam tartrat + sodium bikarbonat
R2(COOH)2 + 2NaHCO3 R2(COO-)2+2Na+
+2H2O + 2CO2
• Aspirin + Magnesium stearat
• Aspirin + phenylephrine
 INKOMTABILITAS dan
USAHA PENCEGAHANNYA
• Interaksi partikel dalam tablet bergantung pada
ukuran partikel, makin halus serbuk semakin
luas permukaan berarti semakin banyak kontak
antar partikel
• Teknik ‘pocketing’ atau dobel granulasi :
1. Cyanocobalamin, iron, ascorbic acid
2. Vitamin A
3. Calcium pantothenat
4. Tocopherol
• Compression-coated tablet
 KESTABILAN SEDIAAN
PADAT: pengaruh lembab
1. Keberadaan lembab dapat terikat atau tidak
terikat. Lembab yang tidak terikat : terjadi pada
penguraian yang membutuhkan lembab,
sedangkan Lembab yang terikat : tidak seperti
itu
Keberadaan lembab digambarkan sbb :
• Lembab melibatkan suatu reaksi :
A + H2O ---- penguraian [kelembaban tinggi]
• Lembab membentuk lapisan lembab
teradsorbsi atau fase seperti karet dimana
penguraian dapat terjadi dalam keadaan terlarut
[kelembaban terbatas]
 lanjutan
2. Kesetimbangan kandungan lembab
Suatu padatan yang mengandung lembab
ditempatkan dalam sebuah wadah vakum,
lembab akan menguap sampai terjadi
kesetimbangan.Ada hubungan antara
kandungan lembab, x, dengan tekanan uap
air PH2O dalam fungsi sbb :
PH2O = f(x)
Disebut Kurva Kesetimbangan Lembab
(Moisture Equilibrium Curve – MEC)
 MEC
• SMOOTH

• STEPWISE MOISTURE EQUILIBRIUM

CURVE
3.PERTUKARAN LEMBAB ANTAR
KOMPONEN SEDIAAN
• Mo exch
 4. PENGURAIAN DENGAN
LEMBAB YANG TIDAK HABIS
 5. EKSIPIEN KHUSUS
• Corn starch, gelatin, avicel, lactose hydrate
• Calcium phosphates : DCPD, anhydrous
dibasic Calcium Phosphate,
Hydroxyapatite, Dicalcium Phosphate
anhydrate
• Eksipien lain : sukrosa, manitol, sorbitol,
UJI STABILITAS SEDIAAN
FARMASI/KOSMETIK:
KIMIA DAN FISIKA
• UJI STABILITAS SEDIAAN PADAT: SERBUK,
TABLET, KAPSUL, MIKRO-KAPSUL
• UJI STABILITAS SISTEM DISPERSI:
SUSPENSI, EMULSI, SISTEM MISEL,
LIPOSOME
• UJI STABILITAS SEDIAAN LARUTAN :
LARUTAN SIRUP, LARUTAN PARENTERAL
 UJI STABILITAS
• Umumnya uji stabilitas dilakukan secara kimia
• Walaupun secara kimia suatu produk dapat stabil
selama 3 tahun sebelum expired, tetapi perubahan fisik
dapat saja terjadi
Ketidakstabilan Secara Fisika
• Sediaan padat: Penurunan BA yang disebabkan
penurunan dissolusi tidak memenuhi syarat
minimum utk terapi
• Larutan: timbul endapan. Mungkin kandungan
kimianya tetap tetapi utk larutan parenteral jelas tidak
dapat diterima, demikian juga untuk larutan oral
• Suspensi:caking dosis dalam 1 sendok teh akan
berubah
• Cream/emulsi pecah: sifat emolient tidak akan sama
dengan produk seharusnya
UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN PADAT:
SERBUK
• Serbuk yang siap untuk direkonstitusi menjadi
suspensi atau larutan:suspensi kloramfenikol/
kemicetin sirup, larutan metamucil, larutan
achromycin im, serbuk analgesik-antipiretik,
nutrisari, tang dll
• Sifat fisik yang diamati:penampilan, sifat
organoleptik dan kemudahan untuk direkonstitusi
• Alasan umum terjadinya perubahan disolusi sbg
fungsi waktu penyimpanan : kohesi, pertumbuhan
kristal, penyerapan lembab lumping serbuk
• Lihat transparansi
 UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN
PADAT : TABLET

• Kekerasan tablet
• Pelembekan
• Disintegration
• Porosity
• Disolusi
 UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN
SUSTAINED RELEASE
Prinsipnya adalah menetapkan profil disolusi
dengan berubahnya waktu
• Granul/butiran bersalut
• Tablet erosi
• Matriks tidak larut
• Pompa osmotik
• Bentuk gel
 UJI STABILITAS FISIKA
SEDIAAN TABLET SALUT
• Tablet salut film
• Tablet salut gula
• Tablet salut enteric
 UJI STABILITAS FISIKA
SEDIAAN KAPSUL
• Kapsul keras
• Kapsul lunak
• Mikrokapsul
 UJI STABILITAS FISIKA
SEDIAAN SUSPENSI
• Suspensi yang diharapkan adalah yang tidak
mengendap, tetapi sesuai dengan namanya, suspensi
biasanya selalu mengendap
• Parameternya : laju sedimentasi (Stokes) dan volume
sedimentasi
• Test : subjektif (setelah penyimpanan 3 bulan sukar
diresuspensi/caking) dan kuantitatif (memutar botol
pada kondisi keterulangan mis x putaran, kemudian
supernatannya diambil dan ditetapkan kadarnya.
Lakukan putaran 2x, 4x sampai 8x putaran).
• Y = Y∞[1-exp(-kt)]; ln [1-y/y∞] = -kt
• Y∞ = asymptot = dosis jika terjadi caking
• k dapat diperoleh dari ln nya dan Y∞ diperoleh dari
data treatment utk harga ekstrapolasi
 lanjutan
• Uji dipercepat : suspensi ditempatkan dalam
shaker pada 37oC – partikel bergerak cepat–
partikel halus nyelip di antara partikel besar –
closed packing
• Freeze-thaw test : 24 jam pada 25oC dan 24
jam pada -5oC – pertumbuhan kristal
• Volume sedimentasi: Stokes
• V = n d3
• Q = ρ.n.πd3/6; n = Q 6/ πd3 ρ
• V = Q.6/ ρ π
 lanjutan
• Zeta potensial
• Laju sedimentasi
• Kestabilan dengan pengawet
• Uji kestabilan dgn suhu dinaikkan – tidak
berlaku bagi suspensi karena kelarutan zat
padat adalah fungsi suhu
• Suspensi semi solid : konsistensi, viskositas,
polimorfi (x-ray, metode termal – trans
esterifikasi)
• Ointment dan transdermal
 UJI STABILITAS FISIKA
SEDIAAN EMULSI
• Lihat Cosmetic Stability
• Lihat transparansi
 UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN
LARUTAN : Oral dan Parenteral

ORAL
• Penampilan: faktor utama, untuk larutan
oral:organoleptik juga penting
• Uji organoleptik : subjektif. Seorang tester akan
menilai produk dan memberi skor, baik secara
numerik maupun deskriptif
• Uji penampilan: ada statement subjektif walaupun
ada parameter instrument kuantitatif yang dicatat
mis colorimetry
 Uji Organoleptik
• Uji panel: rasa, bau, flavor – seorang
tester:ada kelemahan mis. Sakit, cuti,
berhenti bekerja. Mengatasinya, ganti
dengan orang lain, tapi hasilnya bias antara
kedua tester
• Kedalaman kapasitas organoleptik harus
diujikan. Satu serial pengenceran sediaan
yang berasa pahit – level sensitivity bisa
ditegakkan. Gunakan kontrol
 Subjective Appearance Testing.
• Biasanya untuk larutan injeksi, mungkin
ada perubahan warna. Gunakan standar
warna, RCS – Roche Color Standard
Buat seri pengenceran RCS 1, RCS 2, RCS
3 dst
LARUTAN PARENTERAL

• Swirly Precipitates
• Whiskers
• Cloud Times
 UJI STABILITAS FISIKA
SEDIAAN AEROSOL
Uji Kestabilan :
• Leak testing
• Karakteristik semprotan
• Analisis ukuran partikel
• Uji kelembaban
• Uji tekanan
• Batas mikroba
• Laju penyampaian
• Uji katup dan evaluasi
• Semprotan