Hilangnya 'keras' dan 'lunak' ekspresi MHC kelas I dalam sel kanker

Kedokteran Oxford

Imunologi Tumor dan Imunoterapi

Diedit oleh Robert C. Rees

Penerbit: Oxford
Cetak Tanggal Publikasi:
University Press Print
Mei 2014 Diterbitkan
ISBN-13:
online: Juli 2014
9780199676866
DOI: 10.1093 / med /
9780199676866.001.0001

Hilangnya 'keras' dan 'lunak' ekspresi MHC kelas I dalam sel kanker
Bab: Hilangnya 'keras' dan 'lunak' ekspresi
MHC kelas I dalam sel kanker Penulis:
Natalia Aptsiauri, Angel M. Garcia-Lora, dan
Federico Garrido DOI: 10.1093 / med /
9780199676866.003.0005

Pendahuluan: penghindaran kekebalan melalui kehilangan kelas I.

Penemuan sifat antigen terkait tumor (TAA) yang dikenali oleh sel T sebagai peptida yang disajikan oleh molekul
major histocompatibility complex (MHC) membuka cara baru untuk memahami konsep klasik pengawasan imun
terhadap tumor (Boon dan van der Bruggen, 1996 ). Penemuan ini telah mendorong banyak laboratorium untuk
mengembangkan terapi vaksinasi baru untuk meningkatkan respon sel T dan menginduksi regresi tumor pada pasien
kanker. Namun, efektivitas protokol imunoterapi kanker yang ada pada manusia belum memberikan hasil yang
memuaskan, dan, saat ini, tidak ada penjelasan yang jelas tentang hasil klinis yang buruk dari terapi ini (Rosenberg et
al., 2004). Meskipun aktivasi kekebalan umum yang ditujukan untuk melawan antigen tumor dan keberadaan sel T
sitotoksik spesifik telah didokumentasikan dalam banyak kasus, regresi tumor belum sering diamati (Rosenberg et al.,
2005). Dalam konteks ini, hasil di bidang penelitian yang berbeda telah menunjukkan bahwa tumor mengembangkan
strategi canggih untuk melarikan diri dari respon imun dan, dengan demikian, munculnya tumor yang dapat dideteksi
secara klinis mungkin merupakan hasil dari perkembangbiakan klon tumor yang sangat terseleksi yang lolos dari
mekanisme efektor kekebalan. Ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa pengayaan klon sel yang diubah secara
neoplastik sangat agresif yang tidak lagi mengekspresikan molekul spesifik sel kanker terjadi selama proses seleksi
alam. Aktivasi khusus dari sistem kekebalan dalam kasus ini hanya mengarah pada lisis sel-sel yang tersisa yang
mengekspresikan TAA tertentu dalam konteks subkelas MHC tertentu. Klon sel tumor yang paling berbahaya,
bagaimanapun, kekurangan molekul ini,

Halaman 1 dari 10
 Hilangnya 'keras' dan 'lunak' ekspresi MHC kelas I dalam sel kanker

Salah satu mekanisme sentral dari penghindaran kekebalan dikaitkan dengan perkembangan sel tumor MHC kelas

I-negatif. Ekspresi permukaan sel molekul MHC kelas I dalam sel tumor diperlukan untuk pengenalan rantai berat

kelas I / beta2- mikroglobulin (β2m) / kompleks peptida tumor oleh sel T sitotoksik (CTLs) (Garrido et al., 1997).

Oleh karena itu, penghapusan sel tumor oleh sistem kekebalan yang diaktifkan dan keberhasilan imunoterapi

kanker bergantung pada presentasi bersama antigen spesifik tumor yang tepat dengan molekul MHC kelas I. Sifat

cacat molekuler yang menyebabkan ekspresi MHC tumor berubah juga penting. Dalam beberapa kasus ekspresi

MHC normal dapat dipulihkan oleh sitokin (disebut lesi 'lunak'), sedangkan sel tumor dengan cacat struktural yang

tidak dapat diubah (lesi 'keras') dapat lolos dari pengenalan kekebalan dan menjadi ancaman utama bagi

kekebalan yang dimediasi sel T (Aptsiauri et al., 2008). Kurangnya respon terhadap imunoterapi dan

perkembangan metastasis pada pasien yang menjalani imunoterapi sering dikaitkan dengan seleksi imun varian

sel tumor MHC-negatif dengan defek ireversibel. Ekspresi molekul tumor MHC kelas I yang berubah sering terjadi

pada berbagai jenis keganasan. Cacat ini menyebabkan perubahan presentasi peptida tumor dalam kompleks

dengan molekul MHC kelas I ke sel T. Dengan demikian, strategi imunoterapi kanker sepenuhnya bergantung

pada presentasi bersama molekul MHC kelas I yang tepat dan dapat terancam oleh cacat atau heterogenitas

ekspresi tumor MHC. Oleh karena itu, pahami Kurangnya respon terhadap imunoterapi dan perkembangan

metastasis pada pasien yang menjalani imunoterapi sering dikaitkan dengan seleksi imun varian sel tumor MHC-

negatif dengan defek ireversibel. Ekspresi molekul tumor MHC kelas I yang berubah sering terjadi pada berbagai

jenis keganasan. Cacat ini menyebabkan perubahan presentasi peptida tumor dalam kompleks dengan molekul

MHC kelas I ke sel T. Dengan demikian, strategi imunoterapi kanker sangat bergantung pada presentasi bersama

molekul MHC kelas I yang tepat dan dapat terancam oleh cacat atau heterogenitas ekspresi tumor MHC. Oleh

karena itu, pahami Kurangnya respon terhadap imunoterapi dan perkembangan metastasis pada pasien yang

menjalani imunoterapi sering dikaitkan dengan seleksi imun varian sel tumor MHC-negatif dengan defek

ireversibel. Ekspresi molekul tumor MHC kelas I yang berubah sering terjadi pada berbagai jenis keganasan. Cacat

ini menyebabkan perubahan presentasi peptida tumor dalam kompleks dengan molekul MHC kelas I menjadi sel T.

Dengan demikian, strategi imunoterapi kanker sepenuhnya bergantung pada presentasi bersama molekul MHC

kelas I yang tepat dan dapat terancam punah oleh cacat atau heterogenitas ekspresi tumor MHC. Oleh karena itu,

Halaman 2 dari 10
 Hilangnya 'keras' dan 'lunak' ekspresi MHC kelas I dalam sel kanker

pahami Ekspresi molekul tumor MHC kelas I yang berubah merupakan kejadian yang sering terjadi pada berbagai

jenis keganasan. Cacat ini menyebabkan perubahan presentasi peptida tumor dalam kompleks dengan molekul

MHC kelas I ke sel T. Dengan demikian, strategi imunoterapi kanker sepenuhnya bergantung pada presentasi

bersama molekul MHC kelas I yang tepat dan dapat terancam oleh cacat atau heterogenitas ekspresi tumor MHC.

Oleh

Halaman 3 dari 10
mekanisme pelepasan tumor terkait MHC dapat meningkatkan terapi yang dimediasi sel T anti-neoplastik yang ada.
Ulasan ini membahas beberapa dari masalah ini dan mengusulkan pendekatan yang dapat membuka jalan untuk
pemilihan yang lebih baik dari pasien yang paling cocok untuk imunoterapi. Kami berpendapat bahwa terapi yang
diarahkan pada ekspresi ulang antigen MHC kelas I dapat meningkatkan hasil dalam perawatan berbasis imunoterapi.

Ekspresi antigen tumor HLA kelas I selama perkembangan kanker alami

Hasil analisis imunohistokimia tumor manusia yang diperoleh selama 30 tahun terakhir memberikan informasi
berharga, yang menunjukkan bahwa kehilangan MHC kelas I merupakan kejadian yang sering terjadi pada kanker.
Menggunakan panel besar antibodi monoklonal yang ditujukan untuk melawan spesifisitas molekul MHC kelas I yang
berbeda, berbagai perubahan dapat ditemukan pada 60-90% tumor tergantung pada jenis histologis kanker (Gambar
5.1), kecuali untuk karsinoma ginjal dengan hanya 15% perubahan human leukocyte antigen (HLA) yang terdeteksi.

Gambar 5.1.
Frekuensi perubahan HLA kelas I pada berbagai jenis kanker. Data diperoleh dari imunohistokimia
analisis tumor manusia menggunakan panel besar antibodi monoklonal yang diarahkan terhadap perbedaan spesifisitas molekul HLA
kelas I.

Laboratorium kami memelopori analisis frekuensi dan distribusi fenotipe yang berbeda dari kehilangan MHC dalam
berbagai jenis keganasan. Kami menyelenggarakan Lokakarya Internasional tentang HLA dan Kanker pada tahun
1996 dan 2002, di mana standardisasi teknik analisis tumor MHC dibahas dan implikasi dari hasil yang diperoleh untuk
pelepasan kekebalan dari kanker dibahas. Perubahan ekspresi HLA kelas I bervariasi dari kehilangan total atau
regulasi turun semua molekul kelas I hingga hilangnya selektif haplotipe atau alel HLA. Terbukti bahwa setiap
perubahan dalam ekspresi salah satu subunit MHC kelas I dapat memengaruhi ekspresi permukaan sel MHC normal
dan mengubah imunitas yang dimediasi sel T dan natural killer (NK).
Berdasarkan hasil kerja kami,

◆ Fenotipe I: kerugian total atau regulasi turun ekspresi kelas I HLA

◆ Fenotipe II: hilangnya haplotipe HLA kelas I.
◆ Fenotipe III: hilangnya lokus kelas I HLA (HLA-A, B, C)
◆ Fenotipe IV: HLA kelas I kehilangan alel
◆ Fenotipe V: fenotipe senyawa (fenotipe II dan III)
 ◆ Fenotipe VI: kegagalan untuk menanggapi interferon (IFN)
◆ Fenotipe VII: ekspresi rendah (regulasi turun) molekul HLA klasik (Ia) dengan ekspresi menyimpang dari molekul HLA non-
klasik (Ib)

Hilang atau turunnya regulasi antigen HLA kelas I dalam sel tumor merupakan mekanisme pelepasan imun kanker yang

penting (Drake et al., 2006; Garrido et al., 1997; Marincola et al., 2000). Deskripsi pertama kehilangan MHC kelas I

berasal dari model tikus percobaan (limfoma Gardener) di laboratorium Dr Festenstein pada tahun 1976 (Garrido et al.,

1976). Kemudian, produksi dan karakterisasi antibodi monoklonal terhadap molekul HLA memungkinkan untuk

menganalisis ekspresi HLA dalam garis sel manusia dan tumor padat. Pada awalnya, persentase kehilangan HLA kelas

I yang dilaporkan rendah (10-30%), karena hanya antibodi monoklonal monomorfik (mengenali epitop yang umum untuk

semua molekul HLA kelas I) yang tersedia pada waktu itu. Studi ini hanya mampu mendeteksi kehilangan total ekspresi

tumor HLA kelas I. Kemudian, dengan munculnya antibodi monoklonal yang lebih spesifik (antibodi anti-lokus-A, -B, dan

anti-alel-spesifik), diarahkan terhadap epitop polimorfik, kejadian ekspresi HLA-diubah pada kanker ditemukan jauh

lebih tinggi, meningkatkan relevansi dari defek ini dalam respon imun terhadap tumor. Sayangnya, jumlah antibodi

monoklonal spesifik alel yang tersedia masih terbatas. Oleh karena itu, persentase sebenarnya dari defek tumor HLA

kelas I, terutama kehilangan alel, mungkin jauh lebih tinggi. Dengan datangnya teknik molekuler baru, seperti RT-PCR,

analisis mikrosatelit untuk mendeteksi hilangnya meningkatkan relevansi defek ini dalam respons imun terhadap tumor.

Sayangnya, jumlah antibodi monoklonal spesifik alel yang tersedia masih terbatas. Oleh karena itu, persentase

sebenarnya dari defek tumor HLA kelas I, terutama kehilangan alel, mungkin jauh lebih tinggi. Dengan datangnya teknik

molekuler baru, seperti RT-PCR, analisis mikrosatelit untuk mendeteksi hilangnya meningkatkan relevansi defek ini

dalam respons imun terhadap tumor. Sayangnya, jumlah antibodi monoklonal spesifik alel yang tersedia masih terbatas.

Oleh karena itu, persentase sebenarnya dari defek tumor HLA kelas I, terutama kehilangan alel, mungkin jauh lebih

tinggi. Dengan datangnya teknik molekuler baru, seperti RT-PCR, analisis mikrosatelit untuk mendeteksi hilangnya
heterozigositas (LOH), dan sekuensing DNA, kombinasi dari berbagai metode memberikan gambaran yang lebih rinci
tentang perubahan MHC kelas I pada kanker. Menggabungkan analisis imunohistokimia dan molekuler tumor dan jalur
sel kanker, kelompok yang berbeda telah menyelidiki frekuensi berbagai fenotipe HLA kelas I yang berubah pada
berbagai jenis kanker. Informasi ini membantu dalam pemahaman yang lebih baik tentang faktor spesifik jaringan
yang mempengaruhi perubahan HLA selama transformasi keganasan, karena perilaku ganas sel kanker tidak hanya
bergantung pada tingkat ekspresi tumor MHC kelas I, tetapi juga pada mekanisme molekuler yang menyebabkan
perubahan. dalam ekspresi MHC kelas I.

Fenotipe I (kehilangan total HLA kelas I) dan fenotipe II (kehilangan haplotipe HLA) adalah tipe paling umum dari
perubahan ekspresi HLA kelas I pada kanker. Kehilangan total ekspresi kelas I sering dikaitkan dengan tidak adanya
protein β2mprotein fungsional karena mutasi pada β2mgene yang terletak di kromosom 15 (wilayah 15q21) dan
hilangnya salinan kedua gen ini yang disebabkan oleh LOH pada kromosom 15 (LOH-15) . LOH-15 sering ditemukan
di entitas tumor yang berbeda yang menyebabkan hilangnya satu salinan β2mgene (Maleno et al., 2011).

Fenotipe II diproduksi oleh LOH di kromosom 6 (LOH-6) yang menyebabkan hilangnya rantai berat HLA. Analisis
mikrosatelit pada kromosom 6 menunjukkan bahwa LOH-6 merupakan cacat yang sangat sering terjadi pada ekspresi
kelas I (Maleno et al., 2006), dan dapat disebabkan oleh berbagai cacat pada daerah genom HLA (lengan pendek
kromosom 6, 6p21), termasuk disfungsi kromosom, rekombinasi mitosis dan konversi genetik.

Tabel 5.1 merangkum kejadian tipe paling umum dari perubahan HLA (fenotipe I dan II) pada tumor manusia yang
berbeda dalam korelasi dengan persentase LOH pada kromosom 6 dan 15 (LOH-6 dan LOH-15). Dari tabel tersebut
terlihat bahwa persentase fenotipe I (kehilangan HLA total) dan fenotipe II (hilangnya HLA-A, -B, -C haplotipe) pada
berbagai jenis keganasan (kolorektal, laring, dan kanker kandung kemih) lebih rendah dari pada frekuensi LOH-6 dan
LOH-15. Dua atau lebih mekanisme yang bertanggung jawab atas perubahan HLA seringkali dapat diamati dalam
fenotipe yang sama. Diketahui bahwa generasi kehilangan HLA total (fenotipe I) pada kanker kolorektal dan melanoma
melibatkan dua cacat simultan yang mempengaruhi kedua salinan β2mgene (ketika β2 mutasi bertepatan dengan LOH-
15) (Bernal et al., 2012; Paschen et al., 2003 ; Chang et al.,

2005). Namun, dalam beberapa kasus LOH-15 dapat dideteksi dalam sel tumor HLA-positif yang telah berkomitmen
untuk kehilangan HLA kelas I jika salinan kedua β2mgene mengalami perubahan sebagai akibat dari akumulasi
mutasi berturut-turut selama perkembangan kanker. Dengan demikian, LOH dapat menjadi peristiwa penting dalam
inisiasi kerugian kelas I HLA.

Tabel 5.1 Frekuensi fenotipe I dan II dan LOH pada kromosom 15 dan 6 pada tumor manusia
 Kolore Lari Serv Kandun Pros Payudar Ginj Melan
ktal ng iks g kemih tat a al oma
kanke kan kan kanker kank kanker kan garis
r ker ker er ker sel

Fenot 14% 11% 10% 25% 55% 52% - 18%

ipe I
(total
Kelas HLA
Saya rugi)

LOH-15 35% 41% - 44% 27% 49% 7% 29%

(β2
m
ge
n)

Fenot 28% 36% 33% 17% - 8% - -

ipe II
(HLA
haplotype
kerugian)

LO 40% 53% - 45% 27% 19% 6% 17%

H-6
(HL
A

ber
at
ran
tai
ge
n)

Dalam beberapa kasus fenotipe I dapat bermanifestasi sebagai regulasi penurunan total molekul HLA kelas I, ketika
mereka tidak sepenuhnya tidak ada tetapi tingkat ekspresinya berkurang. Hal ini dapat disebabkan oleh berbagai
mekanisme, termasuk cacat pada regulasi aktivitas transkripsi gen rantai berat HLA kelas I atau disfungsi komponen
jalur pemrosesan dan presentasi antigen. Dalam konteks ini, pada karsinoma kandung kemih persentase fenotipe I
lebih tinggi daripada kejadian LOH-15 dan disebabkan oleh regulasi turun yang terkoordinasi dari transkripsi gen
HLA kelas I dan antigen-processing mesin (APM), daripada oleh struktur struktural. perubahan β2mgene (Romero et
al., 2005). Mekanisme molekuler yang tepat
Kehilangan total HLA yang mendasari (fenotipe I) pada kanker payudara dan prostat tidak diketahui, dan insiden yang
lebih tinggi dari fenotipe I dibandingkan dengan persentase LOH-15 dapat dijelaskan dengan keterlibatan mekanisme
yang berbeda dari kehilangan HLA. Sementara korelasi antara fenotipe I dan LOH-15 bervariasi pada berbagai jenis
kanker, persentase LOH-6 lebih tinggi dibandingkan dengan fenotipe II (kehilangan haplotipe) pada semua jenis tumor
yang disajikan pada Tabel 5.1. Perbedaan ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa beberapa tumor dengan kehilangan
haplotipe LOH-6 dan HLA memiliki perubahan tambahan yang menyebabkan hilangnya total ekspresi HLA kelas I dan
diklasifikasikan sebagai tumor dengan fenotipe I. Sebaliknya, pada kanker ginjal keduanya frekuensi ekspresi MHC
kelas I yang diubah dan kejadian LOH yang mempengaruhi gen MHC rendah (Tabel 5.1).

Cacat molekuler reversibel (lesi 'lunak') dan ireversibel (lesi 'keras') yang mendasari perubahan
ekspresi antigen HLA kelas I dalam sel tumor

Generasi berbagai fenotipe MHC tumor dapat terjadi pada setiap langkah yang diperlukan untuk sintesis protein,
perakitan, transportasi, atau ekspresi pada permukaan sel. Cacat ini dapat terjadi pada tingkat genetik, epigenetik,
transkripsi, dan pasca transkripsi, dan mewakili kelainan regulasi yang dapat dipulihkan dengan pengobatan sitokin
atau kerusakan struktural yang lebih parah. Jadi perubahan MHC dapat diklasifikasikan menjadi dua kelompok utama:
cacat regulasi yang dapat dibalik atau cacat struktural yang tidak dapat diubah (Garrido et al., 2010). Cacat MHC
struktural mungkin memiliki implikasi yang mendalam pada penolakan sel T yang dimediasi oleh sel tumor pada lesi
primer atau metastasis dan pada hasil imunoterapi kanker. Ketika mekanisme yang mendasari kerugian total HLA kelas
I berada pada tingkat transkripsi, ekspresi antigen HLA kelas I permukaan dapat dibalik dengan pengobatan sitokin dan
terapi berbasis sel T dapat berhasil diterapkan. Namun, imunoterapi berbasis peptida yang bertujuan untuk
meningkatkan pengenalan tumor spesifik sel T mungkin tidak efektif dalam kasus kerusakan permanen pada gen HLA.
Oleh karena itu, pengembangan pendekatan diagnostik yang memadai untuk identifikasi yang tepat dari fenotipe
ekspresi HLA kelas I dan mekanisme molekuler yang mendasarinya adalah sentral.

Kekurangan kelas I MHC yang dapat dibalik melibatkan semua level mesin presentasi antigen kelas I yang dibatasi
MHC pada tingkat transkripsi. Peningkatan regulasi komponen APM yang dimediasi IFN biasanya mengarah pada
peningkatan ekspresi permukaan kelas I MHC dan meningkatkan respons anti-tumor CTL (Seliger et al., 2008).
Dengan demikian, ini merupakan strategi berharga untuk pengobatan pasien dengan defisiensi APM. Namun,
dalam beberapa kasus, tumor tetap tidak sensitif terhadap pengobatan IFN meskipun kurangnya perubahan
struktural pada komponen APM, menunjukkan gangguan transduksi sinyal IFN (Rodriguez et al., 2007). Downregulasi
gen TAP1 / 2 dan LMP2 / 7 telah dibuktikan pada garis sel dan lesi tumor yang berbeda.

Perubahan HLA struktural atau ireversibel, seperti kehilangan total ekspresi kelas I, disebabkan oleh berbagai mutasi
dan cacat kromosom yang melibatkan gen yang menyandi rantai berat atau β2m. Seperti yang telah kita bahas
sebelumnya, hilangnya haplotipe HLA disebabkan oleh hilangnya homozigot alel HLA-A, -B, dan -C atau oleh
hilangnya satu salinan kromosom 6. Hilangnya alel alel HLA tunggal mendefinisikan fenotipe HLA lain yang
disebabkan oleh beragam cacat genetik, termasuk mutasi titik, pergeseran bingkai, atau penghapusan.

Mutasi pada β2mgene berkisar dari penghapusan besar hingga penghapusan nukleotida tunggal, (Benitez et al.,
1998; Paschen et al., 2003; Bernal et al., 2012). Sebuah hotspot mutasi yang terletak di wilayah pengulangan CT
ekson 1 dari β2mgene telah diusulkan (Pérez et al., 1999) yang mencerminkan peningkatan ketidakstabilan genetik di
wilayah ini pada sel-sel ganas. Dalam sebagian besar kasus, dua cacat struktural diperlukan untuk menghasilkan total
hilangnya HLA kelas I pada sel ganas: β2mutasi dalam satu salinan β2mgene dan hilangnya salinan lain yang terkait
dengan LOH-15, yang sering terdeteksi pada tumor ( di 35% usus besar, dan 44% dari karsinoma kandung kemih)
(Maleno et al., 2011) (Tabel 5.1). Tumor dengan ekspresi normal HLA kelas I sering mengalami defek ini, dan LOH
pada kromosom 15 memiliki insidensi yang lebih tinggi daripada mutasi pada β2mgene. Karenanya,

Mutasi dalam berbagai komponen APM tampaknya merupakan peristiwa langka, mendalilkan bahwa disregulasi
daripada perubahan struktural adalah penyebab utama ekspresi komponen APM yang menyimpang. Kurangnya
regulasi peningkatan ekspresi HLA kelas I yang dimediasi oleh IFN-gamma juga dapat menjadi mekanisme yang
menghasilkan varian tumor lolos. Hal ini dapat disebabkan oleh kerusakan pada komponen Jak-STAT dari jalur
pensinyalan yang dimediasi oleh IFN (Rodriguez et al., 2007; Seliger et al., 2008).

Sel-sel imunoseleksi sel-sel metastatik defisiensi MHC kelas I.

Berdasarkan kedua model kanker eksperimental dan dari analisis tumor manusia, telah ditetapkan bahwa sel T
memainkan peran penting dalam pengawasan kekebalan terhadap sel ganas dan dalam memilih varian lolos tumor
MHC kelas I-negatif. Dalam model tikus dari fibrosarkoma GR9 yang diinduksi methylcholanthrene (MCA) yang
dihasilkan di laboratorium kami beberapa tahun yang lalu (Garrido et al., 1986), kami memperoleh bukti yang
meyakinkan yang mendukung peran penting dari pemilihan sel T yang dimediasi oleh sel tumor MHC-negatif . GR9
adalah tumor heterogen dan menghasilkan klon yang berbeda dengan fenotipe ekspresi H-2 yang berbeda (Garcia-
Lora et al., 2001). Metastasis paru spontan berasal dari klon B9 H-2-negatif (K d-, D d-, L d-),

yang disuntikkan ke mencit BALB / c syngeneic imunokompeten yang MHC kelas I negatif (seperti pada klon B9
induk). Sebaliknya, klon yang sama yang diinjeksikan pada mencit athymic nu / nu BALB / c menghasilkan nodus
metastasis H-2-positif (dalam kondisi basal). Dalam sel fibrosarkoma B9, ekspresi negatif H-2 dapat dipulihkan
setelah pengobatan IFN-gamma, menunjukkan bahwa itu
disebabkan oleh downregulasi transkripsi komponen H-2 dan APM (lesi 'lunak') (Gambar 5.2). Pada metastasis spontan
yang dimulai pada tikus imunokompeten, kehilangan total H-2 L d ekspresi ('lesi keras') terdeteksi. Menariknya, sel
kanker yang terbentuk dari metastasis MHC kelas I-positif yang diperoleh dari tikus yang imunodefisiensi, menunjukkan
imunogenisitas yang tinggi, dan ditolak pada tikus yang imunokompeten (Garcia-Lora et al., 2003). Temuan ini
mendukung hipotesis bahwa fenotipe H-2 dari simpul metastatik dipengaruhi oleh aktivitas sel-T dari inang, karena
dengan tidak adanya tekanan sel-T ini (yaitu pada tikus telanjang) simpul metastatik memulihkan kelas H-2. Saya
berekspresi. Selain itu, dalam percobaan ini ekspresi beberapa komponen APM menunjukkan perubahan yang mirip
dengan molekul H-2.

Gambar 5.2.
Sel tumor MHC-negatif yang dimediasi sel-T ditunjukkan dalam percobaan dengan H-2 negatif
klon sel tumor B9 (K d-, D d-, L d-). Klon sel tumor berasal dari tikus fibrosarcoma GR9 yang diinduksi methylcholanthrene (MCA)
yang diinduksi heterogen. Metastasis paru spontan yang
berasal dari klon ini yang diinjeksikan ke mencit BALB / c sintetik imunokompeten adalah MHC kelas I negatif (dalam
kondisi basal, sebagai klon B9 induk) dengan ekspresi negatif beberapa molekul AMP. Sebaliknya, klon yang sama
yang diinjeksikan pada mencit athymic nu / nu BALB / c menghasilkan node metastasis H-2-positif (dalam kondisi
basal) dengan ekspresi normal komponen APM. Dalam sel fibrosarkoma B9, ekspresi negatif H-2 dapat dipulihkan
setelah pengobatan IFN-gamma, yang menunjukkan bahwa mereka disebabkan oleh downregulation transkripsi dari
komponen H-2 dan APM (lesi 'lunak').

Hasil serupa yang baru-baru ini kami peroleh pada melanoma manusia. Kami mengamati pemilihan sel tumor negatif
untuk ekspresi β2m selama progresi metastasis. Mutasi titik pada β2mgene (menghasilkan kodon stop prematur di
ekson 2) telah terdeteksi di sarang tumor microdissected HLA kelas I-negatif dari tumor melanoma heterogen primer (del
Campo et al., 2010, del Campo et al, 2014). Mutasi β2 yang sama ditemukan pada lesi metastasis negatif-HLA homogen
10 bulan kemudian dan dalam garis sel melanoma yang terbentuk dari biopsi jarum halus dari kelenjar getah bening
pasca vaksinasi. Menariknya, analisis mikrosatelit mengungkapkan adanya LOH dalam kromosom 6 dan 15 di semua
(bahkan dalam sampel tumor HLA-positif), menunjukkan akumulasi kehilangan kromosom pada short tandemrepeats
(STR) spesifik dalam metastasis berturut-turut selama perkembangan penyakit. Infiltrasi tumor dengan sel CD8 + T
berkorelasi dengan ekspresi antigen HLA kelas I yang tinggi, sedangkan kejadian sel CD56 + NK rendah pada semua
lesi yang diteliti. Data ini menunjukkan seleksi kekebalan dan perluasan klon melanoma yang sangat agresif dengan
cacat genetik yang tidak dapat diubah yang menyebabkan hilangnya total lesi ekspresi HLA kelas I ('keras') selama
perkembangan metastasis. Angka Data ini menunjukkan seleksi kekebalan dan perluasan klon melanoma yang sangat
agresif dengan cacat genetik yang tidak dapat diubah yang menyebabkan hilangnya total lesi ekspresi HLA kelas I
('keras') selama perkembangan metastasis. Angka Data ini menunjukkan seleksi kekebalan dan perluasan klon
melanoma yang sangat agresif dengan cacat genetik yang tidak dapat diubah yang menyebabkan hilangnya total lesi
ekspresi HLA kelas I ('keras') selama perkembangan metastasis. Angka 5.3 menggambarkan bagaimana selama
perkembangan metastasis sel tumor dengan β2mmutation lolos dari pengenalan kekebalan dan menghasilkan lesi
metastasis dengan kehilangan HLA kelas I total yang disebabkan oleh β2mmutation yang sama.

Gambar 5.3.
Contoh seleksi kekebalan dan perluasan sel kanker negatif untuk β2m selama
perkembangan metastasis. Mutasi pada β2mgene dan LOH-15 telah terdeteksi pada sarang tumor microdissected
negatif HLA kelas I pada lesi melanoma heterogen primer. Lesi metastasis berturut-turut memiliki lebih banyak sarang
tumor β2-negatif. Beberapa bulan kemudian, mutasi β2 yang sama dengan LOH-15 ditemukan pada lesi metastasis
yang negatif homogen untuk ekspresi HLA kelas I dan pada garis sel melanoma yang terbentuk dari biopsi jarum halus
dari kelenjar getah bening pasca vaksinasi.

Diadaptasi dengan izin dari Anna B. Del Campo dkk., Pelepasan kekebalan dari sel kanker dengan kehilangan beta2-
mikroglobulin selama metastasis melanoma, Jurnal Internasional Kanker, Tampilan Awal, Artikel pertama kali dipublikasikan
secara online 16 Juli 2013, Hak Cipta © 2013 UICC, DOI: 10.1002 / ijc.28338.

Tumor MHC kelas I hilang dan respon terhadap imunoterapi kanker

Pengenalan TAA oleh sel CD8 + T yang dibatasi kelas I HLA sangat penting untuk mendeteksi dan

menghancurkan sel-sel ganas. Seperti yang telah kita diskusikan sebelumnya, penemuan TAA telah mengubah

bidang pengobatan kanker dan memperkenalkan era baru imunoterapi kanker yang bertujuan untuk meningkatkan

imunogenisitas tumor dan imunitas antitumor yang dimediasi oleh sel T. Sayangnya, sementara protokol baru

imunoterapi kanker meningkatkan keberadaan limfosit T spesifik tumor dan / atau menunjukkan respons parsial

pada pasien dengan keganasan tertentu, protokol tersebut belum memberikan manfaat klinis yang signifikan,

seperti induksi regresi tumor atau peningkatan bebas penyakit. bertahan hidup. Pemahaman tentang kemungkinan

penyebab dari hasil klinis yang buruk menjadi sangat penting untuk peningkatan modalitas pengobatan kanker

yang ada. Imunoterapi mengaktifkan mekanisme pengenalan kekebalan anti-tumor, meningkatkan produksi sitokin

dan aktivasi pengenalan sel tumor yang dibatasi HLA dan eliminasi oleh CTL. Oleh karena itu, defek MHC-I yang

umum diamati pada tumor merupakan masalah potensial untuk imunoterapi berbasis sel-T. Sayangnya, sebagian

besar uji klinis imunoterapi kanker yang sedang berlangsung tidak menyertakan analisis ekspresi tumor MHC kelas

I sebelum atau selama pengobatan, sehingga mengurangi jumlah pasien dengan respons klinis yang berpotensi

positif. Selain itu, bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa sel tumor yang lolos dari respons imun selama

pengobatan imunomodulasi memiliki fenotipe metastatik yang lebih berbahaya karena akumulasi perubahan

genetik yang lebih dalam. meningkatkan produksi sitokin dan aktivasi pengenalan sel tumor yang dibatasi HLA dan

eliminasi oleh CTL. Oleh karena itu, defek MHC-I yang umum diamati pada tumor merupakan masalah potensial

untuk imunoterapi berbasis sel-T. Sayangnya, sebagian besar uji klinis imunoterapi kanker yang sedang

berlangsung tidak menyertakan analisis ekspresi tumor MHC kelas I sebelum atau selama pengobatan, sehingga

mengurangi jumlah pasien dengan respons klinis yang berpotensi positif. Selain itu, bukti yang terkumpul

menunjukkan bahwa sel tumor yang lolos dari respons imun selama pengobatan imunomodulasi memiliki fenotipe
metastatik yang lebih berbahaya karena akumulasi perubahan genetik yang lebih dalam. meningkatkan produksi

sitokin dan aktivasi pengenalan sel tumor yang dibatasi HLA dan eliminasi oleh CTL. Oleh karena itu, cacat MHC-I

yang umum diamati pada tumor merupakan masalah potensial untuk imunoterapi berbasis sel-T. Sayangnya,

sebagian besar uji klinis imunoterapi kanker yang sedang berlangsung tidak menyertakan analisis ekspresi tumor

MHC kelas I sebelum atau selama pengobatan, sehingga mengurangi jumlah pasien dengan respons klinis yang

berpotensi positif. Selain itu, bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa sel tumor yang lolos dari respons imun

selama pengobatan imunomodulasi memiliki fenotipe metastatik yang lebih berbahaya karena akumulasi

perubahan genetik yang lebih dalam. Sayangnya, sebagian besar uji klinis imunoterapi kanker yang sedang

berlangsung tidak menyertakan analisis ekspresi tumor MHC kelas I sebelum atau selama

pengobatan, sehingga mengurangi jumlah pasien dengan respons klinis yang berpotensi positif. Selain itu, bukti yang terkumpul
menunjukkan bahwa sel tumor yang lolos dari respons imun selama pengobatan imunomodulasi memiliki fenotipe metastatik
yang lebih berbahaya karena akum

Kelompok kami sebelumnya melaporkan bahwa respon klinis yang buruk dari dua pasien melanoma terhadap
vaksinasi dengan peptida yang diturunkan dari MAGE yang dibatasi HLA-A1 (BB74-Mel [Me12] dan LB1622-Mel
[Me13]) berkorelasi dengan hilangnya ekspresi permukaan kelas I HLA. dalam jaringan tumor dan garis sel karena
adanya LOH pada kromosom 15q21 yang dikombinasikan dengan mutasi β2mgene (Benitez et al., 1998). Demikian
pula, pasien melanoma lain yang tidak menanggapi imunoterapi dengan IFN-α menunjukkan kehilangan total
ekspresi permukaan HLA kelas I yang disebabkan oleh mutasi β2mgene dan LOH pada kromosom 15q21 UKRV-
Mel-2b [Me10] (Paschen et al. , 2003).

Dalam studi lain, kami telah menganalisis metastasis melanoma yang berbeda dari pasien dengan respons beragam

terhadap imunoterapi dan beberapa tumor kandung kemih dari pasien yang diobati dengan Bacillus Calmette-Guerin

(BCG). Kami mengamati korelasi yang kuat antara perkembangan / kekambuhan tumor dalam menanggapi terapi dan

defek pada ekspresi tumor HLA kelas I. Satu pasien melanoma mengembangkan beberapa metastasis setelah terapi

dengan vaksin sel tumor autologus bersama-sama dan BCG (M-VAX), termasuk tiga lesi yang berkembang dan tiga lesi

yang menurun. Pasien melanoma lain diobati pertama kali dengan interferon-α2b dan kemudian dengan M-VAX. Kami

mempelajari beberapa metastasis maju dan mundur yang diperoleh setelah masing-masing modalitas terapi. Semua

metastasis menunjukkan perubahan kelas I HLA. Namun, metastasis yang berkembang mengembangkan cacat

tambahan dan lebih dalam pada ekspresi kelas I HLA. Semua metastasis dari pasien melanoma pertama menunjukkan

LOH dalam kromosom 6. Selain itu, metastasis yang berkembang menunjukkan ekspresi HLA kelas I yang lebih lemah,

hilangnya lokus HLA-B, dan LOH pada kromosom 15 (Cabrera et al., 2007). Metastasis yang berkembang

mengembangkan cacat baru dalam sistem HLA setelah terapi (Carretero et al., 2008). Analisis ekspresi gen komparatif

dari 15 metastasis ini (sepuluh kemunduran dan lima berkembang) yang diperoleh dari responden melanoma campuran
untuk berbagai jenis terapi memungkinkan kami untuk mengisolasi gen yang diekspresikan secara berbeda dalam lesi

yang mengalami kemunduran dan kemajuan, dengan sebagian besar dari mereka terlibat dalam regulasi respons imun.

Peningkatan regulasi presentasi antigen dan jalur penolakan imun, termasuk HLA-A, -B, dan -C, komponen APM, faktor

regulasi interferon 1 (IRF-I), transduser sinyal dan aktivator transkripsi 1 (STAT-1), faktor inflamasi allograft (AIF-l),

granzim, dan sebagainya, ditemukan dalam meregresi metastasis. Sebaliknya, metastasis yang berkembang

menunjukkan tingkat transkripsi yang rendah dari gen yang terlibat dalam jalur ini (Carretero et al., 2012). Data ini

menunjukkan bahwa tumor yang mengalami kemunduran berada di bawah respons penolakan kekebalan akut. Tanda

molekuler dari penolakan tumor dalam kasus kami tampaknya serupa dengan yang dijelaskan selama penolakan

allograft, penyakit autoimun, penyakit graft-versus-host, dan pembersihan patogen (Wang et al., 2008). ditemukan

dalam metastasis yang mengalami regresi. Sebaliknya, metastasis yang berkembang menunjukkan tingkat transkripsi

yang rendah dari gen yang terlibat dalam jalur ini (Carretero et al., 2012). Data ini menunjukkan bahwa tumor yang

mengalami kemunduran berada di bawah respons penolakan kekebalan akut. Tanda molekuler dari penolakan tumor

dalam kasus kami tampaknya serupa dengan yang dijelaskan selama penolakan allograft, penyakit autoimun, penyakit

graft-versus-host, dan pembersihan patogen (Wang et al., 2008). ditemukan dalam metastasis yang mengalami regresi.
Sebaliknya, metastasis yang berkembang menunjukkan tingkat transkripsi yang rendah dari gen yang terlibat dalam jalur ini (Carretero
et al., 2012). Data ini menunjukkan bahwa tumor yang mengalami kemunduran berada di bawah respons

penolakan kekebalan akut. Tanda molekuler dari penolakan tumor dalam kasus kami tampaknya serupa dengan yang

dijelaskan selama penolakan allograft, penyakit autoimun, penyakit graft-versus-host, dan pembersihan patogen (Wang

et al., 2008).

Demikian pula, kami mengamati seleksi imun tumor defisiensi HLA kelas I setelah terapi BCG karsinoma kandung kemih
(Carretero et al., 2011). Insiden LOH-15 yang lebih tinggi pada karsinoma kandung kemih berulang setelah
pengobatan dengan BCG menunjukkan adanya korelasi antara lesi 'keras' β2m dan pelepasan tumor. Kami melakukan
analisis perbandingan ekspresi HLA kelas I pada tumor kandung kemih primer dan rekuren pada pasien yang diobati
dengan mitomisin atau BCG. Ekspresi HLA kelas I dipelajari pada 18 pasien kanker kandung kemih secara total.
Perubahan yang lebih besar pada ekspresi HLA kelas I ditemukan pada tumor rekuren pasca-BCG dibandingkan pada
lesi pra-BCG, sedangkan pengobatan mitomisin tidak mengubah pola ekspresi kelas I HLA. Tumor rekuren pasca-BCG
juga menunjukkan insiden defek struktural yang lebih tinggi yang mendasari ekspresi HLA kelas I yang berubah:
salah satu kromosom. Analisis transkripsi genom keseluruhan dari tumor kandung kemih primer dan berulang
menunjukkan ekspresi yang lebih tinggi dari gen yang terkait dengan presentasi antigen dan jalur interferon pada
tumor dari pasien bebas kambuh versus pasien dengan kekambuhan. Secara khusus, molekul yang terkait dengan
limfosit Th17 diregulasi pada pasien dengan kekambuhan kanker, sementara pasien tanpa kekambuhan menunjukkan
ekspresi yang lebih tinggi dari molekul terkait Th1 (Saenz-Lopez et al., 2013).

Kami mengusulkan bahwa tumor dengan perubahan reversibel akan memiliki respons yang lebih baik terhadap
imunoterapi dengan peningkatan regulasi mesin presentasi antigen, yang mengarah ke pengenalan dan
penghapusan sel tumor oleh sel T. Dalam konteks ini, selama percobaan in vivo menggunakan klon fibrosarkoma
murine GR9-A7 kami mengamati regresi total metastasis dengan lesi MHC kelas I 'lunak' setelah pengobatan dengan
polisakarida terikat protein (PSK), kombinasi PSK dengan kemoterapi, atau dengan CpG dan sel tumor autologus
iradiasi (Garrido et al., 2011). Sebaliknya, sel-sel yang ditransformasikan dengan cacat struktural yang tidak dapat
diperbaiki memiliki kemungkinan rendah untuk memiliki respons positif terhadap pengobatan imunomodulasi dan akan
terus tumbuh. Karena itu,

Selama beberapa dekade terakhir, ada laporan berbeda yang menggambarkan regresi tumor setelah terapi kanker
imunomodulasi, termasuk PSK. Saat itu belum ada penjelasan yang jelas atas fenomena tersebut; namun,
mengumpulkan pengetahuan tentang pelarian kekebalan kanker dan imunoseleksi sel T yang dimediasi oleh sel tumor
telah membantu menafsirkan kasus-kasus dengan regresi kanker sebagai respons terhadap imunoterapi. Kami
sebelumnya telah menunjukkan bahwa selama penolakan tumor imunoterapi kanker tergantung pada aktivasi gen
yang terlibat dalam presentasi antigen, jalur interferon, dan penolakan jaringan (Carretero et al.,

2012). Kami mengamati bahwa kelompok gen tertentu ini mengalami penurunan regulasi pada lesi melanoma yang
berkembang secara independen pada jenis imunoterapi yang digunakan. Dengan demikian, kami mendukung
hipotesis bahwa rangsangan yang berbeda mengaktifkan jalur yang sama pada titik masuk atau reseptor yang
berbeda, dan ini mengarah pada respon akhir yang sama, mengubah imunogenisitas sel tumor dan mengaktifkan
respon imun anti tumor. Ini menunjukkan bahwa mekanisme yang mengarah ke penolakan tumor bertemu di jalur
yang unik. Menurut konsep ini, molekul MHC kelas I memainkan peran sebagai pemicu dalam jalur aktivasi ini dengan
penolakan tumor atau keluar di ujungnya. Oleh karena itu, penolakan tumor sebagai respons terhadap semua jenis
imunomodulasi adalah proses yang bergantung pada peningkatan regulasi ekspresi tumor HLA kelas I.

Pemulihan antigen HLA kelas I pada tumor: tantangan untuk masa depan

Terapi yang mengarah pada peningkatan regulasi MHC kelas I pada sel tumor dapat meningkatkan hasil dalam
perawatan berbasis imunoterapi. Upaya sedang dilakukan untuk mengembalikan defek pada ekspresi permukaan

MHC kelas I tumor dengan memasukkan elemen jalur presentasi antigen atau dengan mengaktifkan faktor

transkripsi yang mengatur ekspresi molekul MHC kelas I atau komponen APM. Seperti yang kita bahas

sebelumnya, telah dibuktikan bahwa IFN mengatur ekspresi molekul MHC kelas I pada sel kanker secara in vitro

dan in vivo, kecuali tumor tersebut resisten terhadap pengobatan IFN karena cacat genetik pada jalur transduksi

sinyal IFN. Oleh karena itu, pengobatan IFN merupakan strategi yang berharga untuk imunoterapi kanker yang

bertujuan untuk meningkatkan imunogenisitas sel tumor, tetapi hanya pada sel kanker yang tidak memiliki cacat

struktural pada gen yang mengkode molekul MHC yang menyebabkan hilangnya ekspresi kelas I. Dalam kasus

tersebut, transfer gen MHC tipe liar ke dalam sel tumor diperlukan untuk memulihkan ekspresi MHC-I normal.

Kelompok kami merancang vektor adenoviral dengan β2mgene tipe liar dan mampu mengembalikan ekspresi

normal HLA kelas I dalam garis sel tumor manusia yang menyimpan β2mmutations (del Campo et al., 2009).

Rekonstitusi ekspresi β2 setelah transduksi dengan adenovirus sudah cukup untuk memulihkan ekspresi HLA

kelas I total pada garis sel tumor manusia yang berbeda memulihkan lisis sel tumor oleh sel T terbatas HLA yang

distimulasi peptida dan meningkatkan sekresi IFN-gamma spesifik peptida oleh T ini sel dengan cara yang

dibatasi HLA (del Campo et al., 2012; 2014). Dalam kasus tersebut, transfer gen MHC tipe liar ke dalam sel tumor

diperlukan untuk memulihkan ekspresi MHC-I normal. Kelompok kami merancang vektor adenoviral dengan

β2mgene tipe liar dan mampu mengembalikan ekspresi normal HLA kelas I dalam garis sel tumor manusia yang

menyimpan β2mmutations (del Campo et al., 2009). Rekonstitusi ekspresi β2 setelah transduksi dengan

adenovirus sudah cukup untuk memulihkan ekspresi HLA kelas I total pada garis sel tumor manusia yang berbeda

memulihkan lisis sel tumor oleh sel T terbatas HLA yang distimulasi peptida dan meningkatkan sekresi IFN-

gamma spesifik peptida oleh T ini sel dengan cara yang dibatasi HLA (del Campo et al., 2012; 2014). Dalam

kasus tersebut, transfer gen MHC tipe liar ke dalam sel tumor diperlukan untuk memulihkan ekspresi MHC-I

normal.

Kelompok kami merancang vektor adenoviral dengan β2mgene tipe liar dan mampu mengembalikan ekspresi

normal HLA kelas I dalam garis sel tumor manusia yang menyimpan β2mmutations (del Campo et al., 2009).

Rekonstitusi ekspresi β2 setelah transduksi dengan adenovirus sudah cukup untuk memulihkan ekspresi HLA

kelas I total pada garis sel tumor manusia yang berbeda memulihkan lisis sel tumor oleh sel T terbatas HLA yang

distimulasi peptida dan meningkatkan sekresi IFN-gamma spesifik

peptida oleh T ini sel dengan cara yang dibatasi HLA (del Campo et al., 2012; 2014). Kelompok kami merancang vektor
adenoviral dengan β2mgene tipe liar dan mampu mengembalikan ekspresi normal HLA kelas I dalam garis sel tumor manusia
yang menyimpan β2mmutations (del Camp

Pemulihan ekspresi MHC kelas I telah digunakan sebelumnya oleh berbagai peneliti untuk menunjukkan

pentingnya molekul kelas I dalam lisis tumor tertentu oleh sel CTL dan NK. Laporan paling awal pada 1980-

an didasarkan pada model tikus dengan cacat MHC yang diketahui. Transfeksi dan ekspresi permukaan sel

dari H-2K k gen di K36 (H-2K k negatif) limfoma menghambat pertumbuhan sinogenik tumor ini (Hui et al.,

1984). Chen et al. (1996) sel tumor yang ditransfeksi dengan β2mgene tipe liar dan menunjukkan pemulihan

lengkap ekspresi HLA dan stimulasi lisis spesifik oleh CTL spesifik virus influenza dari donor yang cocok

dengan HLA. Tafuro dan rekan (2001) merekayasa epitop peptida terbatas HLA-A2 yang terkait dengan

ujung N dari β2m dan mengirimkan protein fusi ini ke sel tumor menggunakan vektor retroviral. Sel yang

ditransfeksi dikenali dan dibunuh oleh klon CTL yang sesuai. Nabel dkk (1996) melaporkan hasil yang

menggembirakan dari transfer langsung gen HLA-B7 ke pasien negatif HLA-B7 dengan melanoma lanjut

dengan injeksi kompleks DNA-liposom (vaksinasi alogenik). Bergen dkk. (2003) melaporkan hasil awal dari

uji klinis HLA-B7 / beta-2- mikroglobulin plasmid DNA / kompleks lipid (Allovectin-7 (R)) pada pasien dengan

metastasis melanoma. Namun, batasan utama dari jenis vaksin ini adalah bahwa ini merupakan vaksin

alogenik, tidak ditargetkan untuk memulihkan cacat gen tertentu pada pasien tertentu. Dalam garis sel

karsinoma paru tikus yang kekurangan APM CMT.64, ekspresi ulang TAP1 setelah infeksi dengan vektor

adenovirus TAP1 menyebabkan peningkatan ekspresi permukaan kelas I MHC, presentasi antigen, dan

kerentanan terhadap antigen-spesifik CTL (Lou et al. , 2005). tidak ditargetkan untuk pemulihan cacat gen

tertentu pada pasien tertentu. Dalam garis sel karsinoma paru tikus APM yang kekurangan APM CMT.64,

ekspresi ulang TAP1 setelah infeksi dengan vektor adenovirus TAP1 menyebabkan peningkatan ekspresi

permukaan kelas I MHC, presentasi antigen, dan kerentanan terhadap antigen-spesifik CTL (Lou et al. ,

2005). tidak ditargetkan untuk pemulihan cacat gen tertentu pada pasien tertentu. Dalam garis sel karsinoma

paru tikus APM yang kekurangan APM CMT.64, ekspresi ulang TAP1 setelah infeksi dengan vektor

adenovirus TAP1 menyebabkan peningkatan ekspresi permukaan kelas I MHC, presentasi antigen, dan

kerentanan terhadap antigen-spesifik CTL (Lou et al. , 2005).

Peristiwa epigenetik yang terkait dengan perkembangan tumor telah ditemukan mendasari perubahan dalam antigen
HLA dan komponen APM. Metilasi DNA ditemukan bertanggung jawab atas penghambatan gen rantai berat kelas I
MHC (Serrano et al.,
2001), dan untuk penghambatan ekspresi gen APM (Campoli dan Ferrone, 2008). Perubahan ini dapat dibalik
vitro dengan agen farmakologis yang menginduksi hipometilasi DNA atau menghambat deasetilasi histon. Manfaat
terapeutik dari agen 'epigenetik' tersebut, termasuk histone deacetylase dan DNA methyltransferase inhibitor (DNMTi),
telah berhasil diuji dalam uji klinis dan beberapa senyawa, termasuk DNMTi 5-azacytidine (5AC) dan 5-aza-20-
deoxycytidine (DAC ) telah disetujui untuk penggunaan klinis.

Ada sekumpulan bukti yang menunjukkan bahwa hasil pengobatan kanker terbaik, baik pada model hewan
maupun uji klinis, memberikan kombinasi berbagai jenis terapi, termasuk kemoterapi, imunoterapi, dan terapi gen
yang bertujuan untuk memulihkan ekspresi normal HLA kelas I. Terapi kombinasi semacam itu mungkin memiliki
beberapa keuntungan dalam memerangi tumor yang sudah mapan dan kanker metastatik.

Kesimpulan

Abnormalitas ekspresi antigen kelas I HLA sering terjadi pada tumor dengan tipe histologis berbeda. Mulai

dari ketiadaan total HLA kelas I hingga hilangnya haplotipe atau alel HLA secara selektif dengan mekanisme

molekuler dasar yang berbeda yang menyebabkan kelainan ini. Beberapa di antaranya mewakili cacat

transkripsi yang dapat dibalik (lesi 'lunak') yang dapat dikoreksi oleh sitokin, sementara yang lain melibatkan

perubahan genetik struktural yang tidak dapat diubah (lesi 'keras') pada gen HLA. Dalam kasus terakhir,

hanya terapi gen yang dapat memulihkan ekspresi tumor HLA kelas I. Oleh karena itu, penting untuk

menentukan perubahan molekuler yang mendasari ekspresi yang diubah HLA untuk memilih strategi terapi

yang paling efektif. Seleksi imun yang dimediasi oleh limfosit T tampaknya bertanggung jawab atas

munculnya fenotipe tumor defisiensi HLA kelas I pada individu imunokompeten. Kehilangan HLA kelas I

tampaknya terkait dengan perkembangan penyakit dengan dampak negatif pada perjalanan klinis kanker.

Bukti klinis dan eksperimental yang meyakinkan menunjukkan bahwa metastasis yang berkembang atau

tumor berulang setelah imunoterapi ditandai dengan akumulasi defek struktural HLA. Dengan demikian,

ekspresi positif tumor HLA kelas I harus dipertimbangkan sebagai biomarker untuk pemilihan pasien untuk

imunoterapi berbasis sel T dan harus dipantau selama terapi. Bukti klinis dan eksperimental yang

meyakinkan menunjukkan bahwa metastasis yang berkembang atau tumor berulang setelah imunoterapi

ditandai dengan akumulasi defek struktural HLA. Dengan demikian, ekspresi positif tumor HLA kelas I harus

dipertimbangkan sebagai biomarker untuk pemilihan pasien untuk imunoterapi berbasis sel T dan harus

dipantau selama terapi. Bukti klinis dan eksperimental yang meyakinkan menunjukkan bahwa metastasis

yang berkembang atau tumor berulang setelah imunoterapi ditandai dengan akumulasi defek struktural HLA.
Dengan demikian, ekspresi positif tumor HLA kelas I harus dipertimbangkan sebagai biomarker untuk

pemilihan pasien untuk imunoterapi berbasis sel T dan harus dipantau selama terapi.

Ucapan Terima Kasih

Pekerjaan ini didukung oleh hibah yang dibiayai bersama oleh dana FEDER (EU) dari Instituto de Salud Carlos III
(CP03 / 0111, PI 12/02031 , PI 08/1265, PI 11/01022 , RETIC RD 06/020, RD 09/0076 / 00165 dan PT
13/0010/0039 ), oleh Junta de Andalucía (Grup CTS-143, dan CTS-695, CTS-3952, CVI-4740, dan PI 09/0382 hibah)
dan oleh Komunitas Eropa (LSHC-CT-
2004-503306 , OJ 2004 / c158, 18234). NA dan AMGL didukung oleh Miguel Servet Contract CP03 / 0111 dan Kontrak I3 SNS dari
FPS dan ISCIII.

Referensi
Aptsiauri N, Carretero R, Garcia-Lora A, LM Nyata, Cabrera T, Garrido F ( 2008). Menekan dan maju
lesi metastasis: resistensi terhadap imunoterapi ditentukan sebelumnya oleh perubahan antigen HLA kelas I yang ireversibel. Kanker
Immunol. Imunother. 57, 1727–1733.

Benitez R, Godelaine D, Lopez-Nevot MA, Brasseur F, Jimenez P, dkk. ( 1998). Mutasi beta2-mikroglobulin
Gen mengakibatkan kekurangan molekul HLA kelas I pada sel melanoma dari dua pasien yang diimunisasi dengan peptida MAGE.
Antigen Jaringan 52, 520–529.

Bergen M, Chen R, Gonzalez R ( 2003). Khasiat dan keamanan HLA-B7 / beta-2 mikroglobulin DNA plasmid /
kompleks lipid (Allovectin-7) pada pasien dengan metastasis melanoma. Opin Ahli. Biol. Ada. 3, 377–384.

Bernal M, Ruiz-Cabello F, Concha A, Paschen A, Garrido F ( 2012). Implikasi gen β2-mikroglobulin dalam pembentukan fenotipe
pelarian tumor. Kanker Immunol. Imunother. 61, 1359–1371.

Boon T, van der Bruggen P ( 1996). Antigen tumor manusia dikenali oleh limfosit T. J. Exp. Med. 183, 725–729.

Cabrera T, Lara E, Romero JM, Maleno I, Real LM, dkk. ( 2007). Ekspresi HLA kelas I pada metastasis
melanoma berkorelasi dengan perkembangan tumor selama vaksinasi autologus. Kanker Immunol. Imunother.
56, 709–717.

Campoli M, Ferrone S ( 2008). Perubahan antigen HLA dalam sel ganas: mekanisme epigenetik dan signifikansi biologis. Onkogen
27, 5869–5885 .

Carretero R, Cabrera T, Gil H, Saenz-Lopez P, Maleno I, dkk. ( 2011). Imunoterapi Bacillus Calmette-Guerin dari
kanker kandung kemih menginduksi pemilihan sel tumor yang kekurangan antigen leukosit manusia kelas I. Int. J. Kanker. 29, 839–
846.

Carretero R, Romero JM, Ruiz-Cabello F, Maleno I, Rodriguez F,

dkk. ( 2008). Analisis ekspresi HLA kelas I di berkembang dan
menurunnya lesi melanoma metastatik setelah imunoterapi.
Imunogenetika 60, 439–447.
Carretero R, Wang E, Rodriguez AI, Reinboth J, Ascierto ML, dkk. ( 2012). Regresi metastasis melanoma
setelah imunoterapi dikaitkan dengan aktivasi presentasi antigen dan gen penolakan yang dimediasi interferon. Int. J. Kanker 131,
387–395.

Chang CC, Campoli M, NP Restifo, Wang X, Ferrone S ( 2005). Seleksi kekebalan dari mutasi gen beta 2-
mikroglobulin hot-spot, kehilangan allospecificity HLA-A2, dan penurunan regulasi komponen mesin pemrosesan
antigen dalam sel melanoma yang berasal dari metastasis berulang setelah imunoterapi. J. Immunol. 174, 1462–
1471.

Chen HL, Gabrilovich D, Virmani A, Ratnani I, Girgis KR, dkk. (

1996). Analisis struktural dan fungsional beta2 kelainan mikroglobulin
pada paru-paru manusia dan kanker payudara. Int. J. Kanker 67, 756–
763.

del Campo AB, Carretero J, Aptsiauri N, Garrido F ( 2012). Menargetkan ekspresi tumor HLA kelas I untuk meningkatkan
imunogenisitas tumor. Antigen Jaringan 79, 147–154.

del Campo AB, Aptsiauri N, Méndez R, Zinchenko S, Vales A, dkk. ( 2009). Pemulihan kelas I HLA yang efisien
ekspresi dalam sel tumor manusia setelah transfer gen beta2-mikroglobulin menggunakan vektor adenoviral: implikasi untuk
imunoterapi kanker. Skand. J. Immunol. 70, 125–135.

del Campo AB, Mendez R, Carretero J, Maleno I, Zinchenko S, dkk. ( 2010). Analisis ekspresi HLA kelas I di
lesi metastasis didapat dari pasien melanoma sebelum dan sesudah pengobatan dengan tumor-mRNA-
transfected DCs: imunoseleksi sel dengan perubahan gen beta 2-mikroglobulin. Antigen Jaringan 75,
488.

del Campo AB, Kyte JA, Carretero J, Zinchencko S, Méndez R, González-Aseguinolaza G, Ruiz-Cabello F,
Aamdal S, Gaudernack G, Garrido F, Aptsiauri N. Keluarnya kekebalan sel kanker dengan hilangnya beta2-
mikroglobulin selama metastasis melanoma. Int J. Cancer. 2014 Jan 1; 134 ( 1): 102–13.

Drake CG, Jaffee E, Pardoll DM ( 2006). Mekanisme penghindaran kekebalan oleh tumor. Adv. Immunol. 90, 51–81.

Garcia-Lora A, Algarra I, Gaforio JJ, Ruiz-Cabello F, Garrido F (

2001). Imunoseleksi oleh limfosit T dihasilkan varian tumor metastasis
yang kekurangan MHC kelas I. Int. J. Kanker 91, 109–119.

Garcia-Lora A, Martinez M, Algarra I, Gaforio JJ, Garrido F ( 2003).

Varian tumor metastatik defisiensi MHC kelas I imunoseleksi oleh limfosit T
yang berasal dari regulasi turun terkoordinasi dari komponen APM. Int. J.
Kanker 106, 521–527.

Garrido C, Romero I, Berruguilla E, Cancela B, Algarra I, dkk. ( 2011).

Imunoterapi memberantas metastasis dengan cacat reversibel pada
ekspresi MHC kelas I. Kanker Immunol. Imunother. 60, 1257–1268.

Garrido F, Cabrera T, Aptsiauri N ( 2010). Lesi 'keras' dan 'lunak' yang mendasari perubahan HLA kelas I pada sel kanker: implikasi
untuk imunoterapi. Int. J. Kanker 127, 249–256.

Garrido F, Festenstein H, Schirrmacher V ( 1976). Bukti lebih lanjut untuk depresi spesifisitas H-2 dan ia-like dari haplotipe asing
pada garis sel tumor tikus. Alam 261, 705–707.

Garrido F, Ruiz-Cabello F, Cabrera T, Perez-Villar JJ, Lopez-

Botet M, dkk. ( 1997). Implikasi untuk immunosurveillance diubah.
Fenotipe HLA kelas I pada tumor manusia. Immunol. Hari ini 18,
89–95.

Garrido ML, Pérez M, Delgado C, Rojano J, Algarra I, dkk. ( 1986).

Imunogenisitas H-2 positif dan H-2 negatif klon dari tumor tikus, GR9.
J. Immunogenet. 13, 159–167.

Hui K, Grosveld F, Festenstein H ( 1984). Penolakan sel leukemia AKR yang dapat ditransplantasikan setelah transformasi sel yang
dimediasi DNA MHC. Alam 311, 750–752.

Lou Y, Vitalis TZ, Basha G, Cai B, Chen SS, dkk. ( 2005). Pemulihan ekspresi transporter yang terkait dengan
pemrosesan antigen pada karsinoma paru meningkatkan respons imun spesifik tumor dan kelangsungan hidup. Res
kanker. 65, 7926–
7933.

Maleno I, Aptsiauri N, Cabrera T, Gallego A, Paschen A, dkk. ( 2011).

Hilangnya heterozigositas yang sering di b2- wilayah mikroglobulin dari
kromosom 15 di tumor manusia primer. Imunogenetika 63, 65–71.

Maleno I, Romero JM, Cabrera T, Paco L, Aptsiauri N, dkk. ( 2006).

LOH di wilayah 6p21.3 dan HLA kelas I diubah fenotipe pada karsinoma
kandung kemih. Imunogenetika 58, 503–510.

Marincola FM, Jafee EM, Hicklin DJ, Ferrone S ( 2000). Keluarnya tumor padat manusia dari pengenalan sel T: mekanisme
molekuler dan signifikansi fungsional. Adv. Immunol. 74, 181–273.

Nabel GJ, Gordon D, Uskup DK, Nickoloff BJ, Yang ZY, dkk. ( 1996).
Respon kekebalan setelah melanoma manusia transfer gen kompleks
histokompatibilitas mayor kelas I alogenik dengan kompleks DNA-liposom.
Proc. Natl Acad. Sci.
Amerika Serikat 93, 15388–15393 .

Paschen A, Mendez RM, Jimenez P, Sucker A, Ruiz-Cabello F, dkk.

( 2003) Hilangnya total antigen kelas I HLA ekspresi pada sel
melanoma: hasil dari peristiwa mutasi yang berurutan. Int. J. Kanker
103, 759–767.

Pérez B, Benitez R, Fernández MA, Oliva MR, Soto JL, dkk. ( 1999).
Mutasi mikroglobulin beta 2 baru ditemukan di a garis sel tumor melanoma.
Antigen Jaringan 53, 569–572.

Romero JM, Jimenez P, Cabrera T, Cozar JM, Pedrinaci S, dkk. ( 2005). Regulasi antigen terkoordinasi
mesin presentasi dan kompleks HLA kelas I / beta2-mikroglobulin bertanggung jawab
atas hilangnya HLA-ABC pada kanker kandung kemih. Int. J. Kanker 113, 605–610.

Rosenberg SA, Yang JC, Restifo NP ( 2004). Imunoterapi kanker: bergerak melampaui vaksin saat ini. Nat. Med. 10,
909–915.

Rosenberg SA, Sherry RM, Morton KE, Scharfman WJ, Yang JC, dkk. (
2005). Perkembangan tumor dapat terjadi induksi sel T CD8 + T spesifik
antigen tumor / diri sendiri / tumor pada pasien dengan melanoma. J.
Immunol. 175, 6169–6176 .

Rodriguez T, Mendez R, del Campo A, Jimenez P, Aptsiauri N, dkk. ( 2007).

Mekanisme yang berbeda dari hilangnya IFN- gamma dimediasi indusibilitas HLA
kelas I dalam dua baris sel melanoma. Kanker BMC 7, 34.

Saenz-Lopez P, Reinboth J, Rodriguez AI, Bedognetti D, Carretero R, Marincola M, Garrido F, Wang E,

Cabrera T. Analisis ekspresi gen komparatif dari gen yang terkait dengan subset sel T dalam tumor kandung kemih
yang diobati dengan BCG: hubungan dengan kekambuhan kanker. Antigen Jaringan, 2013, 81, 253.

Seliger B, Ruiz-Cabello F, Garrido F ( 2008). Indusibilitas IFN antigen histokompatibilitas utama pada tumor. Adv. Res kanker. 101,
249–276.

Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, dkk. ( 2001).

Ekspresi ulang antigen HLA kelas I dan pemulihan respons CTL spesifik
antigen dalam sel melanoma setelah pengobatan 5-aza-2'-deoxycytidine. Int.
J. Kanker 94, 243–251.

Tafuro S, Meier UC, Dunbar PR, Jones EY, Layton GT, dkk. (
2001). Rekonstitusi presentasi antigen di HLA kelas I — sel kanker
negatif dengan molekul peptida-beta2mfusi. Eur. J. Immunol. 31,
440–449.

Wang E, Worschech A, Marincola FM ( 2008). Konstanta imunologis penolakan. Tren Immunol. 29, 256–262.
 Modulasi sistem kekebalan adaptif melalui peradangan kronis dan respons regulasi-T

Kedokteran Oxford

Imunologi Tumor dan Imunoterapi

Diedit oleh Robert C. Rees

Penerbit: Oxford University

Cetak Tanggal Publikasi:
Press Print ISBN-13:
Mei 2014 Diterbitkan
9780199676866
online: Juli 2014
DOI: 10.1093 / med /
9780199676866.001.0001

Modulasi sistem kekebalan adaptif melalui peradangan kronis dan respons regulasi-T

Bab:
Modulasi sistem kekebalan adaptif melalui peradangan kronis dan respons regulasi-T
Penulis: Angus G Dalgleish
DOI: 10.1093 / med / 9780199676866.003.0006

pengantar

Demonstrasi antigen tumor pada sel tumor mengarah pada usulan bahwa pertumbuhan tumor dapat dikendalikan oleh
sistem kekebalan (Dunn et al., 2004). Klon tumor imunogenik dapat dikenali dengan sistem kekebalan yang utuh dan
dihilangkan. Oleh karena itu, diusulkan bahwa sistem kekebalan adalah mekanisme 'pengawasan' anti-kanker garis
depan. Hanya sel kanker yang menghindari pengawasan imun yang akan terus berkembang menjadi kanker.
Kesederhanaan teori ini mungkin dapat menjelaskan dengan baik mengapa jauh lebih banyak kesalahan mutasi yang
dibuat setiap hari daripada yang pernah terwujud sebagai tumor seumur hidup.
Namun, model ini belum diterima secara universal sebagai mekanisme utama pengendalian kanker. Fakta bahwa
tikus 'SCID', tanpa kekebalan sel T adaptif, dapat mengendalikan kanker digunakan sebagai bukti sebaliknya. Model
tikus sarcoma yang diinduksi Methylcholanthrene tampaknya sensitif terhadap respon imun bawaan saja (Schreiber
dan Podack, 2009). Namun, beberapa model tumor adalah MHC dan antigen tumor

Halaman 1 dari 18
spesifik dan secara jelas dikendalikan oleh respon imun adaptif.

Surveilans imun dikaitkan dengan kejadian kanker pada individu yang mengalami penurunan imun, baik yang ditekan
secara artifisial setelah transplantasi organ atau mereka yang imunnya ditekan oleh agen infeksi, seperti human
immunodeficiency virus (HIV).

Pasien transplantasi menderita limfoma yang didorong oleh virus Epstein-Barr (EBV) yang terkait erat dengan
penekanan kekebalan dan sebagai akibatnya resolusi spontan dapat terjadi saat penghentian penekanan kekebalan
bersamaan dengan penolakan organ. Peningkatan serupa dari limfoma yang dipicu oleh EBV dan sarkoma Kaposi
(KS) terlihat pada pasien AIDS. KS juga didorong oleh virus 'tidak aktif' yang sekarang dikenal sebagai virus herpes
manusia tipe 8 (HHV-8). Hubungan antara imunosupresi dan munculnya KS pada orang yang terinfeksi HIV berkurang
secara dramatis setelah pengobatan anti-HIV yang efektif dimulai (Dalgleish dan O'Byrne, 2002).

Kritik terhadap teori surveilans dengan cepat menunjukkan bahwa hanya kanker yang digerakkan oleh virus, seperti
limfoma, KS dan tumor yang digerakkan oleh human papillomavirus (HPV), seperti tumor saluran cervical, anogenital,
oral, dan saluran pencernaan, yang terkait dengan obat atau penekanan kekebalan yang disebabkan HIV. Mereka
berpendapat bahwa kejadian tumor padat yang umum, seperti tumor paru-paru, kolorektal, payudara, dan prostat, tidak
meningkat. Awalnya tampaknya demikian, tetapi menjadi jelas bahwa ada peningkatan pada tumor padat, bahkan pada
pasien dengan infeksi HIV yang terkontrol, terkait dengan bertambahnya usia dan jumlah CD4 yang lebih tinggi. Hal ini
juga terlihat pada penerima ginjal jangka panjang yang usia dan waktu pemberian imunosupresi jelas terkait dengan
perkembangan kanker lainnya.

Kanker kulit, terutama jenis non-melanoma, secara jelas berhubungan dengan penekanan kekebalan. Ini
adalah masalah utama pada pasien transplantasi jangka panjang dan untuk pasien HIV positif dengan tingkat
CD4 rendah.

Meskipun tidak ada penyebab virus yang jelas untuk kanker sel skuamosa atau sel basal, mereka adalah masalah
besar seolah-olah didorong oleh promotor virus. Mereka berhubungan dengan kerusakan kulit akibat sinar matahari di
mana respon inflamasi kronis dianggap sebagai faktor penyumbang utama.

Maka jelaslah bahwa pengawasan imun aktif karena fungsinya dengan cepat memburuk dengan adanya penekanan
kekebalan dengan konsekuensi munculnya kanker yang digerakkan oleh virus. Hubungan antara pengendalian tumor
dan kekebalan adaptif ditunjukkan dengan penggunaan sel T spesifik EBV yang ditransfer secara adopsi untuk
'menyembuhkan' tumor yang digerakkan oleh EBV. Namun, jelas juga bahwa pengendalian kanker oleh sistem
kekebalan tidaklah sesederhana itu sehubungan dengan jenis tumor lainnya. Model tikus SCID menunjukkan pentingnya
respon imun bawaan dalam pengendalian kanker. Respon imun bawaan dan adaptif saling tergantung dengan
terjadinya cross-talk yang cukup besar. Respon imun bawaan memainkan peran utama dalam memodulasi respon imun
adaptif (Shanker dan Marincola, 2011).

Respon imun bawaan terhadap infeksi dan 'bahaya' lainnya

Sistem kekebalan bawaan merespons bahaya dan kerusakan dengan peradangan, fagositosis, dan pembersihan
puing-puing dan patogen. Ini juga membantu dengan renovasi dan regenerasi jaringan. Komponen utama dari
respon imun bawaan adalah kemampuan untuk mengenali
pola molekuler yang terkait dengan patogen atau jaringan yang rusak (Seya et al., 2010). Ini dikenal sebagai
reseptor pengenalan patogen (PRR), protein yang mengenali:

1 Pola molekuler terkait patogen (PAMPs)

atau 2 Pola molekuler terkait mikroba
(MAMPs) atau 3 Pola molekuler terkait
kerusakan (DAMPs).

PRR adalah:

1 Molekul yang disekresikan hadir dalam serum

atau cairan tubuh 2 Reseptor hadir di permukaan sel
dan di vesikula endositik 3 Molekul pengenal
intrasitoplasma.

PRR memungkinkan fagosit mengenali patogen, secara langsung atau tidak langsung (misalnya melalui
aktivasi komplemen). Fagosit memiliki reseptor yang mengenali patogen secara langsung, yaitu:

1 Reseptor pemulung
2 Reseptor karbohidrat
3 Reseptor seperti tol (TLR).

TLR mengaktifkan fagosit dan reaksi inflamasi dan hadir di permukaan sel, TLR-1, -2, -3, -4, -5, -6 atau TLR-3 endosom, -7, -8,
-9.

Sel dendritik adalah sel penting yang menghubungkan respon imun bawaan dan respon adaptif karena tidak
hanya mampu mengenali PRR dan patogen fagosit tetapi juga mematangkan dan mengekspresikan molekul
MHC dan menghadirkan antigen ke sel T (Strioga et al., 2013) .

Infeksi atau kerusakan menyebabkan peradangan akut, di mana patogen dan kerusakan dibersihkan, atau peradangan kronis di
mana 'agen' atau 'penghinaan' tetap ada. Peradangan akut dikaitkan dengan jumlah neutrofil yang tinggi dan sel T yang
diaktifkan peradangan kronis dikaitkan dengan peningkatan makrofag, sel T sitotoksik, dan seringkali sel B.

Hubungan antara peradangan dan kanker

Hubungan antara peradangan dan kanker secara dangkal merupakan sebuah paradoks. Namun, pemeriksaan
yang cermat terhadap hubungan tersebut menunjukkan bahwa paradoks tersebut dapat dijelaskan dengan
pemecahan menjadi akut dan kronis di mana peradangan akut baik dan buruk kronis, sehubungan dengan
perkembangan kanker.

Salah satu pengamatan berbasis ilmiah paling awal tentang efek respon imun pada kanker manusia dilaporkan lebih
dari seabad yang lalu oleh WilliamColey, seorang ahli bedah di New York yang mencatat bahwa pasien dengan tumor
sisa setelah operasi yang mengembangkan sepsis kadang-kadang dibebaskan dari kanker, kadang-kadang untuk
waktu yang lama (McCarthy, 2006). Coley mendasarkan pengobatan pada pengamatan ini. Toksin Coley adalah
preparat dinding sel bakteri yang dirancang untuk menginduksi respons inflamasi akut. Pasien hanya merespons jika
suhu mereka dipertahankan sekitar 40 ° C selama beberapa jam. Respon inflamasi akut yang membersihkan tumor
ini dapat dibandingkan dengan respon adaptif yang diinduksi perlahan yang digunakan oleh pendekatan yang lebih
modern, seperti vaksin terapeutik dan antibodi pengatur (checkpoint) seperti ipilimumab (Quezada dan Peggs, 2013).
Ada contoh menarik lainnya di mana respon inflamasi akut menyebabkan respon lengkap terhadap tumor. Yang
paling jelas adalah penggunaan BCG, vaksin TB hidup yang dilemahkan, yang menginduksi respon inflamasi akut
ketika disuntikkan ke tumor subkutan (melanoma) dengan remisi lengkap sesekali (Grange et al., 2009). Contoh
kontemporer yang paling menonjol adalah pada kanker kandung kemih di mana BCG intravesikular menginduksi
respons inflamasi akut yang dapat menghilangkan kanker multi-situs superfisial. Obat ini digunakan secara luas saat
ini dan disukai oleh banyak orang daripada alternatif kemoterapi sitotoksik suntik.

Peradangan dan kanker kronis

Mayoritas tumor manusia tampaknya diinduksi selama beberapa dekade. Proses transformasi memerlukan setidaknya
enam hingga 60 mutasi berbeda yang melibatkan onkogen, gen penekan, dll., Sebuah proses stokastik yang
menjelaskan mengapa kanker lambat muncul dan menjadi bergejala. Proses umum tampaknya terjadi di banyak
tumor padat dengan implikasi utama untuk pencegahan dan terapi, di mana sebagian besar tumor padat didahului
oleh beberapa bentuk peradangan kronis (Lowe dan Storkus, 2011; O'Byrne dan Dalgleish, 2001).

Epidemiologi banyak virus, seperti hepatitis B (HBV) dan hepatitis C (HCV), telah menunjukkan bahwa mereka terkait
dengan kanker tertentu (lihat Tabel 6.1). Namun, baik HBV maupun HCV tidak menyebabkan kanker tanpa
menyebabkan hepatitis kronis terlebih dahulu. Ini sering terjadi selama dua dekade atau lebih sebelum tumor terjadi.
Selain itu, sirosis, tahap pro-angiogenik, biasanya terjadi sebelum kanker terlihat jelas.
 Tabel 6.1 Virus berhubungan dengan etiologi Virus kanker

Keluarga Kanker terkait

Virus hepatitis Flaviviridae Karsinoma hepatoseluler, non-

C. (HCV) Hodgkin limfoma, kanker ginjal

Virus hepatitis Hepadnaviridae Karsinoma hepatoseluler

B. (HBV)

Virus Epstein- Hepeviridae Limfoma Burkitt, karsinoma lambung,

Barr (EBV) kanker nasofarang, limfoma
terkait dengan penekanan kekebalan

Manusia Papillomaviridae Serviks, orofarangeal, kanker lain yang

papillomaviru berasal dari genitourinari
s (HPV)

Manusia Retroviridae Secara tidak langsung terkait dengan kanker yang

defisiensi
berhubungan dengan EBV, HHV8 dan HPV
imun virus
(HIV)

Manusia T- Retroviridae Limfoma sel-T dewasa

virus
limfotropik 1
(HTLV-1)

KSHV / HHV8 Herpesviridae Sarkoma Kaposi

Sel Merkel Polyomaviridae Karsinoma sel merkel

polyomaviru
s

HHV8, virus herpes manusia 8; KSHV, virus herpes terkait sarkoma Kaposi.

Tumor padat yang lebih umum juga dikaitkan dengan patologi inflamasi non-infeksi, yang sering ada selama dua dekade
atau lebih sebelum kanker menjadi jelas. Misalnya, puluhan tahun peradangan paru-paru (bronkitis kronis) sering
mendahului kanker paru-paru dan peningkatan kejadian kanker kolorektal pada pasien dengan kolitis ulserativa telah
diketahui selama beberapa dekade. Baru-baru ini, telah diketahui bahwa banyak keadaan peradangan usus besar
lainnya, termasuk adenoma dan polip, merupakan prekursor inflamasi dari tumor kolorektal.

Jika keadaan inflamasi kronis memang merupakan 'penyebab' dalam perkembangan tumor, maka pasti ada beberapa
bukti bahwa paparan anti-inflamasi mengurangi kejadian tumor. Hebatnya, bukti ini sudah dikenal bertahun-tahun;
aspirin dan sulindac mengurangi kejadian kanker usus besar pada pasien berisiko tinggi dengan polip hingga 50%. Baru-
baru ini telah dilaporkan bahwa pasien yang terpapar antiradang biasa memiliki insiden yang lebih rendah dari beberapa
jenis tumor lainnya, termasuk paru-paru, payudara, kerongkongan, dan kanker prostat (Bosetti et.
al., 2012).

Mengapa peradangan kronis mendukung perkembangan kanker?

Ada semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa gambaran peradangan kronis mendukung perkembangan
kanker. Patologi kanker dicirikan sebagai 'luka yang tidak akan sembuh'. Secara histologis, ia memiliki semua ciri luka
inflamasi tanpa resolusi akhir. Wawasan yang bagus tentang kemungkinan mekanisme tindakan berasal dari luka
kronis yang terkait dengan penekanan respons yang dimediasi sel (yang mencegah penolakan epitop baru yang
terungkap dalam perbaikan jaringan) dan induksi ekspresi faktor pertumbuhan. Yang terakhir termasuk faktor
angiogenik seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan faktor pertumbuhan fibroblast (FGF) yang
meningkatkan perbaikan dan penyembuhan luka (O'Byrne et al., 2000).

Pada tingkat molekuler peradangan dikaitkan dengan peningkatan ekspresi siklooksigenase 2 (COX2) yang dapat
menginduksi penekanan kekebalan dan induksi faktor pertumbuhan dengan sendirinya. Bahkan jika agen tanpa sifat
onkogenik menginduksi peradangan kronis, dapat dikatakan bahwa sel yang membawa randommutasi, misalnya pada
onkogen ras, dapat dengan mudah dihilangkan dengan pengawasan imun oleh limfosit T sitotoksik (CTL). Lingkungan
peradangan menghambat pembentukan dan keefektifan respons semacam itu sementara pada saat yang sama
menyediakan lingkungan faktor pertumbuhan yang sempurna bagi sel untuk tumbuh dan bertahan sampai serangan
mutasi berikutnya. Peradangan kronis dengan demikian merupakan lingkungan yang sempurna (seperti tempat tidur
mawar yang dibuahi!) Untuk perubahan acak, stokastik, mutasi untuk berkembang menjadi kanker (Dalgleish dan
O'Byrne, 2002). Bahkan,

Respon imun terhadap kanker: keseimbangan yang rapuh

Ahli imunologi telah berusaha keras untuk mengkategorikan sistem kekebalan melalui peningkatan sub-divisi sel
menjadi kelompok fungsional dan fenotipik. Ada dua jenis kekebalan adaptif: seluler (sel T) dan humoral (sel B).
Kekebalan seluler adaptif secara luas dipengaruhi oleh dua jenis sel T; CD8 + CTLs dan CD4 + sel T-helper. Yang
terakhir ini dibagi lagi menurut fungsinya. Jadi sel T-helper 1 (Th-1) menghasilkan sitokin yang mendukung CTL dan
berbagai aktivitas anti-tumor, sedangkan sel Th-2 secara luas mendukung respons humoral. Sel T-helper lainnya telah
dikarakterisasi berdasarkan profil yang berbeda dari sekresi dan fungsi sitokin. Limfosit dengan aktivitas antitumoral
juga ada dalam sistem kekebalan bawaan, termasuk pembunuh alami (NK) dan sel NKT.

Sel T-helper bekerja secara berurutan untuk memerangi patogen dengan respons Th-1 awal yang berubah menjadi
respons Th-2. Pada penyakit menular kronis, seperti HIV dan TB, respons Th-1 ditekan dan Th-2 meningkat. Mayoritas
kanker menunjukkan respons Th-1 yang tertekan secara permanen dan respons Th-2 yang meningkat sehingga tampak
mirip dengan infeksi kronis. Ini tampaknya prognostik karena terapi yang mengembalikan respons Th-1 dikaitkan dengan
hasil yang lebih baik.
Apakah kanker secara aktif menyebabkan penekanan Th-1?

Sekarang ada banyak laporan kanker, termasuk melanoma dan limfoma Hodgkin,
yang menyebabkan penekanan Th-1 (Lucey et al., 1996). Demonstrasi paling jelas bahwa tumor kecil secara aktif
menekan respons Th-1 berasal dari penelitian pada pasien kanker kolorektal di mana respons sel mononuklear
perifer terhadap stimulus poliklonal terbukti sepenuhnya 'dimatikan' pada pasien dengan kanker Duke A bahkan kecil
dibandingkan dengan non - pengendalian kanker (Heriot et al., 2000). Hal ini dikaitkan dengan adanya tumor sejak
reseksi berikutnya mengubah respons sitokin. Meskipun respons sitokin pada semua pasien kembali ke kisaran
normal, mereka yang berada di bawah kisaran normal dan di bawah 'rata-rata' adalah yang pertama meninggal,
terlepas dari pengobatan adjuvan. Ini berkorelasi dengan ciri agresif tumor, seperti laju mitosis dan invasi (Evans et
al., 2006).

Lingkungan mikro tumor

Meskipun tumor itu sendiri dapat menginduksi imunosupresi sistemik, kini terbukti bahwa lingkungan mikro tumor
sangat mempengaruhi perkembangan tumor. Tumor memprogram ulang jaringan di sekitarnya untuk keuntungan
mereka sendiri. Salah satu strategi tersebut
melibatkan menarik atau menginduksi sel T-regulator (T regs) dan sel supresor yang diturunkan dari myeloid (MDSC)
untuk menghambat respons sel-T antitumor. Infiltrasi sel-T menjadi tumor
umumnya merupakan tanda prognostik yang baik, sedangkan ketiadaan sel T tidak. Respon inflamasi dengan
kandungan neutrofil yang tinggi, atau bahkan rasio neutrofil / limfosit (NLR) yang tinggi secara prognosis buruk.
Hubungan antara makrofag terkait tumor (TAMS) dan perkembangan tumor sangat bervariasi. Namun, karakterisasi
dua jenis TAM, TAM-1 dan TAM-2, memperjelas hubungan ini. Sel M-1 (seperti Th-1) dan M-2 (seperti Th-2) masing-
masing dikaitkan dengan hasil klinis yang menguntungkan atau buruk (Allavena dan Mantovani,

2012).

Banyak jenis tumor dikaitkan dengan MDSC di stroma, yang dikaitkan dengan hasil yang buruk (Filipazzi et al., 2012).

Induksi sel penekan dan T. regs oleh tumor dan infiltrasinya ke stroma sekitarnya adalah di antara banyak cara tumor
memprogram ulang dirinya dan
lingkungan untuk menghindari deteksi kekebalan. Banyaknya mekanisme yang digunakan oleh tumor untuk
menghindari deteksi kekebalan dan, yang lebih penting, interaksi sel efektor yang prima, hanya menunjukkan betapa
pentingnya sistem kekebalan dalam mengendalikan kanker.

Sementara tumor menyebabkan penekanan kekebalan, tumor juga memiliki kapasitas untuk melarikan diri dari
tanggapan kekebalan. Downregulation HLA dan antigen terkait tumor mendorong pelarian dari deteksiCTL. Sebaliknya,
ekspresi beberapa ligan bersifat protektif. Misalnya, FasL menginduksi apoptosis pada sel CTL prima dan ligan faktor
pengaktifan komplemen, seperti CD55 dan CD59, melindungi dari serangan yang dimediasi komplemen (Poschke et al.,
2011).

T regs dan respons sel Th-17

Konsep Mossman yang menggambarkan dominasi Th-1 atau Th-2 lebih kompleks dari aslinya
pikir. Sel T-helper yang sama dapat berdiferensiasi menjadi T regs atau sel Th-17 (Ye et al., 2013). Ada banyak
kontroversi mengenai kedua jenis sel tersebut. Pengertian T regs sangat
sulit, karena tidak ada penanda tunggal yang unik untuk jenis sel ini. T regs adalah sel CD4 + yang
mengekspresikan tingkat CD25 (reseptor IL-2) yang tinggi (Sakaguchi et al., 1995). Beberapa penanda sekarang
ada itu
bersama-sama mendefinisikan T regs. Foxp3 adalah karakteristik dari T regs tetapi juga ditemukan pada sel T

yang teraktivasi, meskipun hanya sementara. Identifikasi protein terkait TNFR yang diinduksi glukokortikoid

(GITR) sebagai a
T reg penanda telah meningkatkan karakterisasi mereka. Secara fungsional, T regs ditentukan oleh kemampuannya
untuk menekan respons sel T CD8 + dan produksi γIFN. T intratumoral regs menekan
sel T efektor dalam lingkungan mikro tumor. T regs dikaitkan dengan hasil yang tidak menguntungkan dalam
berbagai macam kanker metastasis pada manusia.

Untuk apa sel regulator?

Sel pengatur diinduksi sebagai bagian dari keseluruhan proses homeostatis. Sekarang ada beberapa sel pengatur
berbeda yang dijelaskan dan ada kemungkinan bahwa setiap jenis sel dibayangi oleh sel pengaturnya sendiri sebagai
bagian dari kendali keseluruhannya. Sel NK dan γδ T juga terkait dengan sel pengaturnya sendiri selain sel myeloid
yang telah dibahas. Dengan demikian, mereka adalah bagian dari mekanisme homeostatis keseluruhan yang dibajak
oleh tumor untuk melepaskan diri dari kekebalan.

Sel Th-17

Sel Th-17 adalah garis keturunan berbeda dari sel CD4 + yang menghasilkan sitokin IL- pro-inflamasi.
17. Mereka dicirikan oleh faktor transkripsi yang bergantung pada STAT-3. Th-17
pematangan didorong oleh IL-6 selain TGF β1 (yang juga dibutuhkan oleh T regs). Sel Th-17 tampaknya
mempertahankan homeostasis dari respons imun. Mereka biasanya diinduksi di usus-
terkait jaringan limfoid sebagai respons terhadap flora mikrobiologis. Perkembangan dan infiltrasi sel-sel ini
bergantung pada komponen flora. Mereka tampak sangat 'plastik', mampu mencegah penyebaran patogen; mereka
juga memiliki efek pro-inflamasi, mendorong faktor pertumbuhan angiogenik. Jadi mereka kebanyakan dilaporkan
untuk meningkatkan pertumbuhan kanker (Ji dan Zhang, 2010). Namun, seperti semua respons imun, ada
beberapa laporan paradoks.

Kepadatan tinggi sel FOXp3 + T intratumoral dikaitkan dengan hasil klinis yang menguntungkan pada tumor kolorektal
dan mungkin tumor kepala dan leher (Senovilla et al., 2012). Hal ini dapat dijelaskan dengan kemampuannya untuk
menghambat infiltrasi tinggi sel Th-17 ke dalam tumor, yang biasanya dikaitkan dengan hasil yang buruk pada tumor
kolorektal. Oleh karena itu, terlalu sederhana untuk melihat jumlah sel-sel ini dalam isolasi di dalam individu atau tumor.

Sel Th-17 dapat dibagi menjadi Th-1-like dan angiogenic-inducing (Th-2-like), yang dapat menjelaskan
beberapa asosiasi paradoks. Interaksi mereka dengan tipe sel lain, khususnya T regs, membuat prediksi definitif sulit
dibuat. Dalam menilai fungsi sel Th-17 pada kanker,
lokalisasi (intratumoral atau sistemik) dan jenis tumor harus diperhitungkan.

Dampak terapi pada Th-17 dan T reg fungsi

Penghapusan atau penekanan fungsional T regs masuk akal pada kanker di mana aktivitas mereka dikaitkan dengan hasil yang buruk.
Strategi hi-tech untuk mencapai hal ini telah dirancang dengan menggunakan
antibodi anti-CD25. Namun, kemoterapi dosis rendah termasuk metronomi oral
siklofosfamid, menghambat T. reg fungsi dalam model hewan (Nizar et al., 2009). Fungsi dengan cepat pulih tetapi
tidak sebelum respons sel-T aktif telah diinduksi. Memang menguntungkan
telah dilaporkan pada manusia dengan dan tanpa imunoterapi / vaksin bersamaan
perawatan. Siklofosfamid dosis rendah bertindak sebagai penghambat T. reg fungsi, serta agen anti-
angiogenik. Kedua sifat tersebut harus menstabilkan lingkungan mikro tumor dan
mengandung kanker. Menariknya, ada bukti dari uji coba secara acak, pada pasien yang resistan terhadap
kemoterapi dengan berbagai jenis tumor, bahwa mereka yang menerima metronomi dosis rendah
siklofosfamid menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan, selain itu, skor kualitas hidup

yang lebih baik dibandingkan dengan mereka yang menggunakan perawatan suportif standar (Liu dan Dalgleish,

2012) (Tabel 6.2).

Tabel 6.2 Penghambatan penekanan kekebalan oleh agen kemoterapi

Obat Efek obat pada sel penekan imunologi

MDSC T-regulasi Lain

sel

Gemcitabine • Selektif
penghapusan
limpa MDSC di
tumor-
tikus bantalan Sebuah
• Penghambatan MDSC
berfungsi secara in vitro

Sunitinib • Menurun • Menurun

mengedarkan beredar T
MDSC di Pasien regs di Pasien
RCC RCC
• Penuruna
n limpa T
regsa
• Downregulasi
dari TGF-β
limpa

Siklofosfamid • Transien
sistemik dan
intratumoral
penipisan T
regs

5-Fluorourasil •Secara selektif

menginduksi
Apoptosis MDSC Sebuah
• Menurunkan jumlah
dari MDSC Sebuah

Triterpenoi • Menghambat
d (CDDO- penekan efek MDSC
Me)
Amino- • Mencegah • Penguranga
bifosfona perluasan n infiltrasi
t MDSC di tumor
bantalan tumor MDSC Sebuah
tikus Sebuah • Modulasi
terkait
tumor
makrofag
aktivitas Sebuah
 Docetaxel • Pengurangan
MDSC limpa Sebuah
• Diinduksi
M1 fenotipe
in vitro
Sebuah Studi terbatas pada efek pada model mouse.

RCC, karsinoma sel ginjal; CDDO-Me, Methyl-2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9 (11) -dien-28- oate; MDSC, sel
penekan yang diturunkan dari Myeloid.

Peran anti-inflamasi dan modulator kekebalan

Peradangan kronis mendorong perkembangan kanker. Ini telah dibuktikan dengan sangat baik untuk kanker seperti
multiple myeloma di mana IL-6 penting dalam perkembangannya. Meskipun penggunaan antiperadangan jangka
panjang mengurangi kejadian beberapa jenis kanker, sekarang terdapat bukti bahwa hal itu dapat efektif pada penyakit
yang sudah ada. Ada bukti bagus bahwa aspirin dapat memperpanjang umur pasien kanker kolorektal. Banyak studi
klinis dengan penghambat COX2 baru, yang dirancang untuk menjelaskan lebih lanjut pertanyaan ini, dihentikan ketika
masalah keamanan kardiovaskular diangkat dengan golongan obat ini.
Namun demikian, ada banyak golongan obat dengan sifat anti inflamasi yang telah diuji secara ekstensif di klinik.

Thalidomide dan analog imunomodulatornya

Thalidomide awalnya dikembangkan sebagai obat antimual dan obat penenang dan ditargetkan untuk wanita hamil.
Namun, itu menghasilkan hasil yang menghancurkan karena diketahui bahwa hal itu terkait dengan cacat lahir
phocomelia, dengan kelainan anggota badan yang dominan. Aktivitas tak terduga dari thalidomide ditemukan ketika
diberikan sebagai obat penenang karena putus asa kepada pasien yang menderita kusta lepromatosa berat, dengan
lesi kulit klasik. Tidak hanya obat penenang yang efektif tetapi juga menyebabkan resolusi kondisi kulit. Secara
imunologis, thalidomide mengurangi dominasi Th-2 dan sangat efektif dalam menghambat tumor necrosis factor alpha
(TNF-α). Thalidomide mengurangi sejumlah manifestasi autoimun, seperti penyakit Behçet. Itu dibangkitkan untuk studi
klinis lebih lanjut oleh Celgene, yang memperoleh izin untuk pengobatan kusta di Amerika Serikat pada akhir 1990-an.
Itu juga efektif pada penyakit graft-versus-host kronis yang resisten terhadap steroid dan bermanfaat pada cachexia
berat. Penggunaannya di luar label menyebabkan penemuan bahwa itu efektif pada multiple myeloma. Karena manfaat
thalidomide dalam kondisi tertentu sangat dramatis, Celgene memulai program penemuan analog thalidomide yang
bertujuan untuk meningkatkan aktivitas dan mengurangi efek samping yang, selain cacat lahir yang terkenal, termasuk
neuropati terkait pengobatan. Dua agen baru dikembangkan. Lenalidomide (juga dikenal sebagai Revlimid®), disetujui
untuk multiple myeloma dan sindrom myelodysplastic. Analog serupa kedua, yang dikenal sebagai pomalidomide (atau
Pomalyst®), efektif untuk myeloma yang resistan terhadap thalidomide dan lenalidomide (Bartlett et al., 2004). Agen ini
juga aktif pada leukemia dan limfoma terutama bila dikombinasikan dengan rituximab.
Manfaat imunologi thalidomide pada awalnya dianggap berasal dari penghambatan respon Th-2 dan produksi TNF-α.
Namun, menjadi jelas efek dari thalidomide
dan analoginya lebih jauh jangkauannya, dengan aktivitas yang ditandai pada angiogenesis, serta kemampuan untuk
menginduksi apoptosis pada beberapa sel tumor dan untuk menghambat penyebaran metastasis pada model murine.
Mungkin properti yang paling menonjol, mengingat aktivitas antiinflamasinya, adalah kemampuannya untuk
meningkatkan presentasi antigen dengan meningkatkan ko-stimulasi. Sifat yang terakhir lebih terlihat pada analog
dibandingkan dengan thalidomide dan telah ditunjukkan bahwa sifat
co-stimulatory dan anti-inflamasi meningkatkan respon terhadap vaksinasi, menghasilkan peningkatan kelangsungan
hidup secara signifikan pada model tikus (Dredge et al., 2002). Baru-baru ini, hal ini telah dikonfirmasi pada pasien yang
memakai Revlimid® untuk multiple myeloma yang kemudian menerima suntikan Prevnar® untuk infeksi pneumokokus.
Pasien yang memakai Revlimid® jauh lebih mungkin untuk meningkatkan respons yang efektif terhadap imunisasi
daripada mereka yang menggunakan rejimen yang tidak mengandung Revlimid®. Berdasarkan pengamatan ini,
Revlimid® telah dimulai sebagai ajuvan oral dalam program vaksin terapeutik untuk HIV. Beberapa penelitian lain yang
menggunakan vaksin terapeutik melawan kanker telah diusulkan.

Efek yang menguntungkan dari analog thalidomide pada sistem kekebalan menyebabkan penyelidikan lebih lanjut
tentang mekanisme imunologi. Penghambatan sel T-regulator yang ditandai telah dilaporkan untuk lenalidomide
dan pomalidomide, tetapi tidak diamati untuk thalidomide.

Agen-agen ini telah diusulkan untuk memberikan terapi augmentasi yang ideal untuk agen antikanker lainnya.
Efek aditif telah dilaporkan untuk sejumlah agen lain, termasuk gemcitabine, docetaxol, dan artemisinins.
Menariknya, Revlimid® mampu membalikkan resistensi terhadap gemcitabine (Fryer et al., 2011). Respon yang
ditingkatkan untuk rituximab dengan adanya Revlimid® dianggap karena peningkatan sitotoksisitas yang
dimediasi sel yang dimediasi oleh antibodi.

Singkatnya, molekul yang sangat kecil ini memiliki banyak aktivitas di banyak jalur, menghasilkan aktivitas anti-kanker
yang signifikan, baik sendiri atau dalam hubungannya dengan modalitas lain (Liu et al.,
2011). Program ini terus mengembangkan analog lebih lanjut yang mungkin berdampak lebih jauh pada penyakit klinis.

Pengaruh obat yang biasa digunakan pada respon imun pada penyakit ganas

Kemoterapi dan imunoterapi pernah dianggap sama sekali tidak cocok, berdasarkan asumsi bahwa kemoterapi dosis
tinggi akan berdampak negatif pada respon imun. Baru-baru ini, bagaimanapun, telah dihargai bahwa kemoterapi dan
imunoterapi mungkin saling melengkapi, jika tidak sinergis. Imunoterapi non-spesifik, seperti sitokin dan penghambat
checkpoint (misalnya ipilimumab), lebih efektif bila ada antigen spesifik tumor yang mendorong respons imun adaptif.
Sitotoksisitas seluler yang diinduksi oleh radioterapi dapat melepaskan antigen dan menginduksi efek vaksinasi otomatis
yang diperkuat oleh stimulasi imun nonspesifik, seperti dengan sitokin, misalnya IL-2. Baru-baru ini, radioterapi diberikan
dalam kombinasi dengan ipilimumab, menghasilkan resolusi lesi yang tidak ditargetkan. Efek yang sama dapat dicapai
dengan kemoterapi bahkan jika tingkat pembunuhan sel hanya dikaitkan dengan respon parsial, atau bahkan minor.
Analisis rinci menunjukkan bahwa efek ini lebih besar ketika sel-sel mati karena nekrosis, dibandingkan dengan
apoptosis. Namun demikian, ada banyak alasan untuk menggabungkan imunoterapi dengan terapi sitotoksik untuk
meningkatkan respons imun spesifik terhadap tumor (Coussens et al., 2013).
Telah menjadi bukti bahwa beberapa kemoterapi memiliki efek langsung atau tidak langsung pada respon imun dan
beberapa di antaranya terjadi pada dosis yang sangat rendah dibandingkan dengan yang diperlukan untuk
sitotoksisitas. Siklofosfamid dosis rendah, misalnya, menargetkan T. regs. Rincian ini tetap sangat kontroversial
tetapi jelas bahwa bahkan penghambatan sementara peraturan
jaringan dapat meningkatkan respons spesifik tumor. Ada beberapa strategi vaksin yang menggunakan
siklofosfamid dosis rendah untuk menghambat jaringan regulasi. Selain itu, siklofosfamid juga anti-angiogenik pada
dosis rendah, sekali lagi, aktivitas anti tumor yang berguna.

Agen kemoterapi lain memiliki efek menguntungkan pada respon imun. Gemcitabine adalah standar emas untuk
penanganan kanker pankreas, di mana tingkat responsnya cukup rendah tetapi efek keseluruhannya pada kelangsungan
hidup dan kualitas hidup seringkali lebih baik daripada banyak rejimen sitotoksik yang lebih manjur. Salah satu alasan
untuk hasil ini mungkin bahwa gemcitabine adalah penghambat MDSC yang nyata yang menyusup ke tumor di mana
mereka menghambat respons kekebalan. MDSC menghasilkan oksida nitrat (NO) dan arginase untuk menekan.
Phosphodiesterase menghambat PDE-5, termasuk sildenafil (Viagra®) dan tadalafil (Cialis®) dan dapat menurunkan
aktivitas NO dan Arg1, yang mengakibatkan pengayaan dan aktivasi tumor infiltrating lymphocyte (TIL). Gemcitabine juga
dapat meningkatkan antigenisitas tumor dengan meningkatkan ekspresi HLA.

Efek menguntungkan pada respon imun tidak terbatas pada agen sitotoksik karena juga telah ditunjukkan bahwa amino-
bifosfonat, khususnya asam zoledronat, dapat meningkatkan respon sel T γδ dan ini juga dapat meningkatkan vaksinasi
non-spesifik (Fowler et al.
, 2012) (Tabel 6.3).

Tabel 6.3 Agen dengan efek stimulasi kekebalan

Obat Efek imunologis

Amino- Aktivasi sel T γδ melalui peningkatan regulasi target pada sel monosit dan tumor
bifosfona
t

Gemcitabine Modulasi ekspresi MHC

Anthracyclines Menginduksi kematian sel imunogenik

Mendorong peningkatan presentasi silang dengan antigen-presenting cells (APC)

Doksorubisin menginduksi sensitivitas TRAIL dalam sel tumor

Lenalidomide Memodulasi aktivasi sel T.

Meningkatkan presentasi silang oleh APC ke sel T naif

Paclitaxel Menginduksi makrofag untuk menghasilkan sitokin proinflamasi.

Meningkatkan presentasi antigen oleh APC
Vaksinasi imunoterapi
Konsep imunoterapi kanker terapeutik telah ada selama lebih dari seratus tahun. Banyak upaya menggunakan rangsangan
non-spesifik, seperti BCG, dengan atau tanpa antigen tumor dalam bentuk lisat atau garis sel autologous atau alogenik,
telah dicoba. Meningkatkan dengan sitokin, seperti interferon dan interleukin-2, juga telah dieksplorasi secara luas.
Munculnya definisi antigen terkait tumor, dalam hubungannya dengan berbagai teknologi baru, menyebabkan sejumlah
besar kandidat vaksin kanker berdasarkan antigen tunggal atau ganda menggunakan berbagai teknologi dari peptida,
protein, DNA, dan vektor virus. Terapi sel juga telah digunakan untuk meningkatkan respons ini, terutama ekspansi ex
vivo dari sel dendritik (DC) yang kemudian dapat digerakkan dengan antigen autologous atau alogenik.

Terlepas dari studi fase II yang sangat menjanjikan, sebagian besar pendekatan ini mengecewakan dalam studi
multi-pusat acak hingga baru-baru ini ketika vaksin berbasis DC untuk kanker prostat menjadi vaksin terapeutik
pertama di dunia yang dilisensikan oleh FDA untuk digunakan manusia. Vaksin ini gagal mencapai banyak titik
akhir primer yang terlihat dalam penelitian yang lebih kecil, tetapi dilisensikan karena efeknya pada peningkatan
kelangsungan hidup secara keseluruhan, meskipun hanya dalam dua sampai tiga bulan (Lubaroff, 2012).

Sekarang ada banyak vaksin terapeutik dalam studi acak dan mencakup kandidat kanker prostat lainnya, serta vaksin
untuk berbagai tumor, termasuk kanker paru-paru, kanker kolorektal, pankreas, dan limfoma. Kemungkinan lebih dari
satu di antaranya akan dilisensikan untuk indikasi tertentu dalam beberapa tahun mendatang.

Ciri luar biasa dari respons yang berhasil terhadap imunoterapi kanker adalah efek menguntungkan dari respons Th-1
yang dimediasi sel yang kuat dan penghambatan respons Th-2 yang biasanya mendominasi pada kanker. BCG telah
digunakan sebagai adjuvan vaksin Th-1 yang ideal tetapi setelah digunakan berulang kali, BCG juga meningkatkan
respons Th-2. Perkembangan mikobakteri pembunuh panas untuk vaksinasi TB menyebabkan isolasi
Mycobacterium vaccae. Bakteri ini menginduksi respon Th-1 yang kuat setelah injeksi berulang dan menghambat
respon Th-2. Studi awal M. vaccae

menghasilkan respons klinis yang menguntungkan dalam uji coba pada metastasis melanoma yang dapat
ditingkatkan dengan penambahan IL-2 dosis rendah. Studi lebih lanjut tentang kanker paru-paru, menggunakan
M. vaccae
di bawah nama SRL172, di satu pusat menyarankan manfaat kelangsungan hidup ketika vaksin diberikan dalam
kombinasi dengan kemoterapi. Sebuah studi acak multi-pusat tidak mengkonfirmasi data sebelumnya tetapi pasien,
yang mengejutkan, mendapat manfaat dari kualitas hidup yang lebih baik dan lebih sedikit efek samping dari kemoterapi.
Meskipun demikian, SRL172 tidak dikembangkan lebih lanjut (Dalgleish,
2011). Kemudian menjadi jelas bahwa kepatuhan pasien dalam uji coba itu buruk. Kurang dari separuh pasien
menerima empat atau lebih suntikan. Dalam analisis retrospektif, di mana pasien yang memiliki tiga vaksin atau kurang
dikeluarkan, manfaat kelangsungan hidup yang signifikan terlihat pada pasien dengan adenokarsinoma. Kesadaran
bahwa vaksin memang memiliki aktivitas dalam kondisi tertentu menyebabkan kebangkitannya oleh sebuah
perusahaan bernama Immodulon, dengan maksud khusus untuk menyelidiki agen ini, bukan sebagai vaksin kanker,
melainkan sebagai modulator imun yang dapat diterapkan pada semua penyakit. jenis tumor. Agen
serupa dipilih untuk penelitian kanker di masa depan, dan studi awal di melanoma menegaskan aktivitasnya sangat mirip dengan awal.
M.
vaccae studi. Sekarang dalam studi acak dengan gemcitabine pada kanker pankreas, dan studi lebih lanjut pada kanker
kolorektal dan prostat sedang berlangsung.
Penelitian dasar lebih lanjut tentang vaksin berbasis mikobakteri ini menunjukkan bahwa mereka memiliki kemampuan
untuk mengurangi penekanan kekebalan yang disebabkan oleh supernatan sel tumor (selain kemampuan untuk
meningkatkan respons Th-1), yang mengarah pada peningkatan respons CTL. Vaksin mikobakteri juga
meningkatkan sistem kekebalan bawaan, termasuk sel NK dan makrofag serta meningkatkan aktivitas dan fungsi sel-T.

Sitokin dan agonis TLR

Sitokin dapat meningkatkan respons imun terhadap kanker. Sayangnya, data pra-klinis yang sangat baik tentang
interferon belum diterjemahkan secara signifikan ke khasiat yang nyata di klinik. Bahkan dalam uji coba melanoma
bebas tumor, interferon tidak secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup. Interleukin-2 pada dosis tinggi telah
dikaitkan dengan beberapa respon lengkap dan bahkan lebih efektif bila diberikan dengan sel T yang diperluas.
Pendekatan ini dipesan lebih dahulu, beracun, dan mahal, dan tidak dilakukan di luar pusat spesialis tertentu. IL-2 dosis
rendah jauh lebih praktis, kurang toksik, dan dapat meningkatkan respons terhadap vaksin dan radioterapi yang
ditargetkan (Nicholson et al., 2003). Sayangnya, ini belum diujicobakan dengan tepat dan karenanya tidak digunakan
secara luas. Sitokin lain telah dicoba di klinik termasuk IL-7, IL-12, IL-15, dan IL-21. Sampai saat ini mereka tidak
digunakan standar,

Ada sejumlah agonis TLR yang tersedia di klinik. Salah satu agen yang paling banyak digunakan adalah imiquimod
(atau Aldara®, krim topikal) yang merangsang TLR-7 dan 8 dan menginduksi respons klinis yang dramatis pada kanker
kulit sel skuamosa dan basal, serta melanoma tipis (Green et al., 2008 ). Melanoma yang lebih dalam juga dapat
merespons ketika IL-2 subkutan dosis rendah ditambahkan. Agen berdasarkan target motif CpG TLR-9 dan sedang
dalam uji klinis. Namun, agen ini relatif toksik bila diberikan secara sistemik. Perlu dicatat bahwa vaksin menargetkan
TLR dan agen mikobakteri secara khusus menargetkan TLR-2 dan -4.
Menariknya, Aldara® juga sedang diteliti sebagai adjuvan untuk vaksin khusus antigen.

Antibodi

Rituximab digunakan secara luas pada keganasan sel-B, seperti limfoma. Paling efektif bila diberikan dengan
kemoterapi. Digunakan sendiri itu efektif untuk kondisi autoimun yang berhubungan dengan produksi antibodi yang
tinggi, seperti miastenia gravis. Sekarang ada banyak agen berbasis antibodi yang menargetkan sel B tersedia. Strategi
antibodi lain yang banyak digunakan adalah melawan TNF-α dan agen ini efektif melawan artritis inflamasi. Mereka
juga sedang diuji pada kanker ketika peningkatan kadar TNF-α dianggap mendorong penyakit.

Antibodi pos pemeriksaan

Stimulus ko-stimulasi yang menyertai presentasi antigen melalui interaksi B7-CD28 biasanya dengan cepat dimatikan
dengan keterlibatan CTLA-4 dan CD28. Antibodi terhadap CTLA-4 memungkinkan respon imun yang lemah
ditingkatkan. Yang pertama, ipilimumab, dilisensikan untuk pengobatan lini kedua melanoma maligna setelah
keuntungan kelangsungan hidup yang signifikan ditunjukkan dalam penelitian acak (Quezada dan Peggs, 2013).
Sayangnya, 'rem' dihilangkan dari semua produksi antibodi dan respon autoimun sering terjadi, menyebabkan toksisitas
yang signifikan, terutama kolitis dan patologi endokrin. Sekarang telah menjadi jelas bahwa ada banyak penghambat pos
pemeriksaan lainnya. Yang paling maju di klinik target PD-1, dan ligannya, PD-L1. Rute logisnya adalah
menggabungkan agen ini dengan kemoterapi.
Kesimpulan

Sebagai kesimpulan, sekarang jelas bahwa banyak agen yang berbeda dapat memberikan dampak yang
menguntungkan pada respon imun adaptif. Kemoterapi, selain strategi radioterapi dan ablasi tumor, melepaskan
antigen untuk pengenalan kekebalan. Selain itu, kemoterapi dapat mengubah stroma dan respon imun dengan cara
menghambat respon regulasi. Beberapa obat bahkan berkontribusi pada stimulasi sel-T langsung. Obat antiinflamasi
dan imunomodulator, seperti IMiDs (misalnya Revlimid®), dapat berkontribusi baik melalui mekanisme langsung
maupun tidak langsung. Penghambatan pos pemeriksaan dan stimulasi PRRs, seperti TLR, juga dapat memberikan
kontribusi yang menguntungkan untuk respon imun adaptif, termasuk vaksin non-spesifik yang memicu TLR secara
langsung. Sitokin kemudian dapat digunakan untuk memperluas respons tersebut.

Pengakuan

Angus Dalgleish didukung oleh Cancer Vaccine Institute.

Referensi
Allavena P, Mantovani A ( 2012). Imunologi dalam seri ulasan klinik; fokus pada kanker: makrofag terkait tumor:
bintang tak terbantahkan dari lingkungan mikro tumor inflamasi. Clin. Exp. Immunol. 167, 195–205.

Bartlett JB, Dredge K, Dalgleish AG ( 2004). Evolusi thalidomide dan turunan IMiDnya sebagai agen
antikanker. Nat. Rev. Cancer 4, 314–22.

Bosetti C, Rosato V, Gallus S, Cuzick J, La Vecchia C ( 2012). Aspirin dan risiko

kanker: a tinjauan kuantitatif sampai 2011. Ann. Oncol. 23, 1403–15.

Coussens LM, Zitvogel L, Palucka AK ( 2013). Menetralkan peradangan kronis yang memicu tumor: peluru ajaib? Ilmu 339, 286–291.

Dalgleish AG ( 2011). Vaksin kanker terapeutik: mengapa begitu sedikit studi fase III acak yang mencerminkan
optimisme awal studi fase II. Vaksin 29, 8501–8505 .

Dalgleish AG, O'Byrne KJ ( 2002). Aktivasi kekebalan kronis dan peradangan pada patogenesis AIDS dan
kanker. Adv. Res kanker. 84, 231–276.

Dredge K, Marriott JB, Todryk SM, Muller GW, Chen R, dkk. ( 2002). Pelindung
imunitas antitumor yang diinduksi oleh analog costimulatory thalidomide dalam hubungannya dengan vaksinasi sel tumor secara
keseluruhan dimediasi oleh peningkatan imunitas tipe Th1. J. Immunol. 168, 4914–
4919.

Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD ( 2004). Imunobiologi imunosurveilans dan imunosurvei kanker. Kekebalan 21, 137–148.

Evans C, Morrison I, Heriot AG, Bartlett JB, Finlayson C, dkk. ( 2006). Korelasi
antara tingkat proliferasi dan apoptosis kanker kolorektal dan tingkat sitokin sistemik; ditambah pengaruhnya terhadap
kelangsungan hidup. Br. J. Kanker 94, 1412–1419.
Filipazzi P, Huber V, Rivoltini L ( 2012). Fenotipe, fungsi dan implikasi klinis dari sel supresor yang diturunkan dari
myeloid pada pasien kanker. Kanker Immunol. Imunother. 61, 255–
263.

Fowler DW, Mesin Fotokopi J, Wilson N, Dalgleish AG, Bodman-Smith MD ( 2012).

Mikobakteri mengaktifkan respon anti tumor sel T gamma delta melalui sitokin dari sel dendritik myeloid tipe 1:
suatu mekanisme kerja untuk imunoterapi kanker. Kanker Immunol. Imunother. 61, 535–547.

Penggorengan RA, Barlett B, Galustian C, Dalgleish AG ( 2011). Mekanisme yang mendasari

resistensi gemcitabine pada kanker pankreas dan sensitisasi oleh iMiD lenalidomide. Res antikanker. 31, 3747–3756 .

Grange JM, Krone B, Stanford JL ( 2009). Imunoterapi untuk melanoma maligna — menelusuri benang Ariadne
melalui labirin. Eur. J. Kanker 45, 2266–2273 .

Green DS, Dalgleish AG, Belonwu N, Fischer MD, Bodman-Smith MD ( 2008). Topik
imiquimod dan intralesional interleukin-2 meningkatkan limfosit teraktivasi dan mengembalikan keseimbangan
Th1 / Th2 pada pasien dengan metastasis melanoma. Br. J. Dermatol. 159, 606–614.

Heriot AG, Marriott JB, Cookson S, Kumar D, Dalgleish AG ( 2000). Pengurangan

produksi sitokin pada pasien kanker kolorektal: hubungan dengan stadium dan pembalikan dengan reseksi. Br. J. Kanker 82, 1009–
1012.

Ji Y, Zhang W ( 2010). Sel Th17: peran positif atau negatif dalam tumor? Kanker Immunol. Imunother. 59, 979–987.

Liu WM, Dalgleish AG ( 2012). Efek menguntungkan yang potensial dari obat pada respon imun terhadap
vaksinasi. Semin. Oncol. 39, 340–347.

Liu WM, Gravett AM, Dalgleish AG ( 2011). Agen antimalaria artesunat memiliki sifat antikanker yang dapat
ditingkatkan dengan strategi kombinasi. Int. J. Kanker 128,
1471–1480.

Lowe DB, Storkus WJ ( 2011). Peradangan kronis dan kendala berbasis imunologi pada penyakit ganas. Imunoterapi 3, 1265–1274.

Lubaroff DM ( 2012). Vaksin kanker prostat dalam uji klinis. Ahli Vaksin Rev. 11,
857–868.

Lucey DR, Clerici M, Shearer GM ( 1996). Disregulasi sitokin tipe 1 dan tipe 2 pada penyakit infeksi, neoplastik, dan
inflamasi manusia. Clin. Mikrobiol. Putaran. 9, 532–562.

McCarthy EF ( 2006). Racun WilliamB. Coley dan pengobatan sarkoma tulang dan jaringan lunak. Iowa Orthop. J. 26, 154–158.

Nicholson SGK, John J, Clarke IA, Diffley J, Donnellan P, dkk. ( 2003). A acak
uji coba fase II SRL 172 ( Mycobacterium vaccae) +/- interleukin-2 dosis rendah dalam pengobatan melanoma
ganas metastatik. Melanoma Res. 13, 389–393.

Nizar S, Mesin Fotokopi J, Meyer B, Bodman-Smith M, Galustian C, dkk. ( 2009). T-regulasi

modulasi sel: masa depan imunoterapi kanker? Br. J. Kanker 100, 1697–1703.

O'Byrne KJ, Dalgleish AG ( 2001). Aktivasi kekebalan kronis dan peradangan sebagai penyebab keganasan. Br. J. Kanker 85, 473–
483.

O'Byrne KJ, Dalgleish AG, Browning MJ, Steward WP, Harris AL ( 2000). Hubungan
antara angiogenesis dan respon imun pada karsinogenesis dan perkembangan penyakit ganas. Eur. J. Kanker 36, 151–169.

Poschke I, Mougiakakos D, Kiessling R ( 2011). Kamuflase dan sabotase: tumor lepas dari sistem kekebalan.
Kanker Immunol. Imunother. 60, 1161–1171.

Quezada SA, Peggs KS ( 2013). Memanfaatkan CTLA-4, PD-1 dan PD-L1 untuk mengaktifkan kembali respon
imun host melawan kanker. Br. J. Kanker 108, 1560–1565.

Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M ( 1995). Diri imunologis

toleransi dipertahankan oleh sel-T yang diaktifkan yang mengekspresikan rantai alfa reseptor IL-2 (CD25) -
kerusakan mekanisme tunggal toleransi diri menyebabkan berbagai penyakit autoimun. J. Immunol. 155, 1151–
1164.

Schreiber TH, Podack ER ( 2009). Sebuah analisis kritis dari kontroversi imunosurveilans tumor untuk sarkoma
yang diinduksi 3-MCA. Br. J. Kanker 101, 381–386.

Senovilla L, Vacchelli E, Galon J, Adjemian S, Eggermont A, dkk. ( 2012). Jam tangan

percobaan nilai prognostik dan prediktif infiltrat imun pada kanker. Onkoimunologi 1, 1323–
1343.

Seya T, Shime H, Ebihara T, Oshiumi H, Matsumoto M ( 2010).

Pengenalan pola reseptor imunitas bawaan dan aplikasinya pada
imunoterapi tumor. Cancer Sci. 101, 313–320.

Shanker A, Marincola FM ( 2011). Kerjasama imunitas adaptif dan bawaan: implikasi untuk terapi
kanker. Kanker Immunol. Imunother. 60, 1061–1074.

Strioga M, Schijns V, Powell DJ, Pasukoniene V, Dobrovolskiene N, Michalek J

(2013). Sel dendritik dan perannya dalam surveilans imunosurvei tumor. Immun bawaan. 19, 98–111.

Ye J, Livergood RS, Peng GY ( 2013). Peran dan regulasi sel Th17 manusia dalam imunitas tumor. Saya. J. Pathol. 182, 10–20.