Disolusi

Sabtu, 01 September 2007

Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses absorpsi dan kadar obat
dalam darah ini menentukan efek sistemiknya (Shargel dan Yu, 1999). Obat dalam bentuk
sediaan padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk sediaan sebelum diabsorpsi.
Tahapan tersebut meliputi disintegrasi, deagregasi dan disolusi.
Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam proses disintegrasi, disolusi dan absorpsi,
ditentukan oleh tahap yang paling lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting
step (Shargel dan Yu, 1999). Kecepatan pelepasan obat sediaan lepas lambat, yaitu kecepatan
disolusi dianggap selalu lebih lambat daripada kecepatan absorpsi, atau dengan kata lain
kecepatan disolusi merupakan rate limiting step. Pengaturan absorpsi sistemik obat bentuk
sediaan lepas lambat dapat dilakukan dengan mengatur kecepatan disolusi (Notari, 1980).
Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama harus memisahkan diri dari
permukaan padat, kemudian bergerak menjauhi permukaan memasuki pelarut. Tergantung pada
kedua proses ini dan bagaimana cara proses transpor berlangsung maka perilaku disolusi dapat
digambarkan secara fisika. Dari segi kecepatan disolusi yang terlibat dalam zat murni, ada tiga
dasar model fisika yang umum (Abdou, 1989).
Di dalam pembahasan untuk memahami mekanisme disolusi, kadang-kadang digunakan salah
satu model atau gabungan dari model-model tersebut.
a. Model lapisan difusi (diffusion layer model)
Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner. Pada permukaan padat terdapat satu
lapis tipis cairan dengan ketebalan ℓ , merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang
berlawanan dengan permukaan padat seperti terlihat pada gambar 1 berikut (Banakar, 1992)

Gambar 1. Model lapisan difusi (Banakar, 1992)

Reaksi pada permukaan padat-cair berlangsung cepat. Begitu model solut melewati antar muka
“liquid film – bulk film”, pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi akan
hilang. Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan Brown dari molekul dalam
liguid film (Banakar, 1992).

b. Model barrier antar muka (interfacial barrier model)

Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan dalam hal ini terjadi
difusi sepanjang lapisan tipis cairan seperti terlihat pada skema gambar 2 berikut (Banakar,
1992).

Gambar 2. Model barrier antar muka (Banakar, 1992)

Sebagai hasilnya, tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan-larutan, dan hal ini harus
dijadikan pegangan dalam membahas model ini. Proses pada antar muka padat-cair sekarang
menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari proses transpor. Transpor yang relatif cepat terjadi
secara difusi melewati lapisan tipis statis (stagnant) (Banakar, 1992).
c. Model Dankwert (Dankwert model)
Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat terjadi melalui cara
paket makroskopik pelarut mencapai antar muka padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara
acak seperti terlihat pada gambar 3 berikut (Banakar, 1992).
Gambar 3. Model Dankwert (Banakar, 1992)

Paket pelarut terlihat pada permukaan padatan. Selama berada pada antar muka, paket mampu
mengabsorpsi solut menurut hukum difusi biasa, dan kemudian digantikan oleh paket pelarut
segar. Jika dianggap reaksi pada permukaan padat terjadi segera, proses pembaharuan
permukaan tersebut terkait dengan kecepatan transpor solut atau dengan kata lain disolusi
(Banakar, 1992).
Disolusi didefinisikan sebagai suatu proses melarutnya zat kimia atau senyawa obat dari sediaan
padat ke dalam suatu medium tertentu (Wagner, 1971). Laju disolusi suatu obat adalah kecepatan
perubahan dari bentuk padat menjadi terlarut dalam medianya setiap waktu tertentu. Jadi disolusi
menggambarkan kecepatan obat larut dalam media disolusi (Banakar, 1992).
Ekspresi matematika untuk definisi ini dinyatakan dalam bentuk persamaan sebagai berikut
(Leeson dan Cartensen, 1974):
dc / dt = K S ( Cs – C ) ………………………………………… ……( 7 )

dengan dc/dt = kecepatan disolusi bahan obat, K= konstanta disolusi, S = luas permukaan
padatan, Cs = konsentrasi larutan jenuh dan C = konsentrasi bahan obat yang terlarut dalam
cairan medium.
Persamaan ( 7 ) di atas sebenarnya merupakan turunan dari persamaan Fick pertama, yang secara
matematik dinyatakan dengan:
J = - D dc ………………………………………………………...( 8 )
dx
dimana J = flux bahan obat, yaitu jumlah bahan obat yang lewat persatuan waktu melalui suatu
satuan luas dengan arah tegak lurus ( mg cm-2dt-1), D = koefisien difusi dan dc/dt = gradien
konsentrasi.
Pada jarak ( x ) = h cm dari permukaan bahan obat yang terdisolusi, akan berlaku persamaan:
dc = ( C – Cs ) ………………………………….……………….( 9 )
dx h

Dengan memasukkan persamaan ( 9 ) ke dalam persamaan ( 8 ) diperoleh persamaan:

J = - D ( C – Cs ) ………………………………………………..( 10 )
h

Selanjutnya persamaan ( 10 ) akan diubah menjadi:

dm = D ( Cs – C ) ……..…………………………………..…..( 11 )
dt . S h

dm = V . dc = D S ( Cs – C ) ……………..….…………..( 12 )
dt dt h
dc = D S ( Cs – C ) ……………………….……………….( 13 )
dt V h

Pada persamaan (13), jika D/V.h diganti dengan K (karena masing-masing merupakan tetapan),
maka hasilnya akan identik dengan persamaan ( 7 ).
Dengan mempertahankan volume pelarut lebih besar terhadap titik kejenuhan (antara 5 sampai
10 x lebih besar), akan dicapai kondisi sink. Kondisi ini menjadi salah satu parameter
eksperimental yang perlu diperhatikan selama uji disolusi, atau dengan kata lain Cs >> C
(Hanson, 1991). Pada uji disolusi, apabila kondisi sink maka persamaan disolusi dapat
disederhanakan menjadi:

dc /dt = K S Cs ………………….……………………………… ( 14 )

dimana S = luas permukaan padatan, K = karakteristik zat pada temperatur konstan dalam pelarut
tertentu dan Cs = konsentrasi larutan jenuh.
Laju disolusi obat secara in vitro dipengaruhi beberapa faktor, antara lain:
1. Sifat fisika kimia obat
Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi. Luas permukaan efektif
dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel. Laju disolusi akan diperbesar karena
kelarutan terjadi pada permukaan solut. Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju
disolusi. Obat berbentuk garam, pada umumnya lebih mudah larut dari pada obat berbentuk asam
maupun basa bebas. Obat dapat membentuk suatu polimorfi yaitu terdapatnya beberapa kinetika
pelarutan yang berbeda meskipun memiliki struktur kimia yang identik. Obat bentuk kristal
secara umum lebih keras, kaku dan secara termodinamik lebih stabil daripada bentuk amorf,
kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih mudah terdisolusi daripada bentuk kristal
(Shargel dan Yu, 1999).
2. Faktor formulasi
Berbagai macam bahan tambahan yang digunakan pada sediaan obat dapat mempengaruhi
kinetika pelarutan obat dengan mempengaruhi tegangan muka antara medium tempat obat
melarut dengan bahan obat, ataupun bereaksi secara langsung dengan bahan obat. Penggunaan
bahan tambahan yang bersifat hidrofob seperti magnesium stearat, dapat menaikkan tegangan
antar muka obat dengan medium disolusi. Beberapa bahan tambahan lain dapat membentuk
kompleks dengan bahan obat, misalnya kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk
kompleks tidak larut dengan tetrasiklin. Hal ini menyebabkan jumlah obat terdisolusi menjadi
lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah obat yang diabsorpsi (Shargel dan Yu, 1999).
3. Faktor alat dan kondisi lingkungan
Adanya perbedaan alat yang digunakan dalam uji disolusi akan menyebabkan perbedaan
kecepatan pelarutan obat. Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat,
semakin cepat pengadukan maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat
menaikkan kecepatan pelarutan. Selain itu temperatur, viskositas dan komposisi dari medium,
serta pengambilan sampel juga dapat mempengaruhi kecepatan pelarutan obat (Swarbrick dan
Boyland, 1994b; Parrott, 1971).
Pengungkapan hasil uji disolusi dapat melalui salah satu cara di bawah ini:
1. Metode Wagner
Metode ini dapat menghitung tetapan kecepatan pelarutan (k) dengan berdasarkan pada asumsi
bahwa kondisi percobaan dalam keadaan sink, proses pelarutan mengikuti orde satu, luas
permukaan spesifik turun secara eksponensial terhadap waktu.
Metode Wagner dapat diungkapkan dengan persamaan sebagai berikut (Langenbucher, 1972):
ln 100 ( W~ - W ) = A – ( k.t )…………………………….…( 15 )
W
dengan:
W~ = bobot zat padat tertinggi yang dapat larut
W = bobot zat padat yang terlarut pada waktu t
A = tetapan yang mengandung factor-faktor kelarutan, luas spesifik, dan tetapan kecepatan
pelarutan pada awal proses (t0)
k = tetapan kecepatan pelarutan
t = waktu
2. Metode Khan
Metode ini kemudian dikenal dengan konsep dissolution efficiency (DE) yang diasumsikan
sebagai berikut:

DE = ∫ y dt x 100% ………………………….…………….( 16 )
Y 100 t

dengan:
∫ y dt = luas daerah bawah kurva waktu t
y 100 t = luas bidang pada kurva yang menunjukkan semua zat aktif telah terlarut pada waktu t
DE = luas bidang ABC x 100%
luas bidang ABDE

100% E D
Prosen
terlarut C

AB
Waktu

Gambar 4. Kurva hubungan prosen zat padat yang terlarut pada waktu t (Khan, 1975)

3. Metode klasik
Metode ini menunjukkan jumlah zat aktif yang terlarut pada waktu t, yang kemudian dikenal
dengan T20, T50, T90 dan sebagainya. Metode ini hanya menyebutkan satu titik saja, sehingga
proses yang terjadi di luar (sebelum dan sesudah) titik tersebut tidak diketahui. Titik tersebut
menyatakan jumlah zat aktif yang terlarut pada waktu tertentu. T20 misalnya, mengandung
pengertian waktu yang diperlukan untuk melarutkan 20% zat aktif (Wagner, 1971).

4. Jumlah zat aktif yang melarut pada waktu tertentu, misalnya C30 adalah dalam waktu 30
menit zat aktif yang melarut sebanyak x mg atau x mg/ml (Shargel dan Yu, 1999)
Diposkan oleh Lannie Hadi di 07:25 0 komentar
Beranda
Langgan: Entri (Atom)
Arsip Blog
• ▼ 2007 (1)
o ▼ September (1)
 Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipeng...

Mengenai Saya
Lannie Hadi
Lihat profil lengkapku

• Meta
o Register
o Log in
o Entries RSS
o Comments RSS
o WordPress.com
• Recent Posts
o met tahun baru ya temen2
o kegunaan antibiotik
o obat
o Antibiotika
o interaksi obat
• Pages
o About
o aku \(^o^)/
•

Search

•
 • Blogroll
o WordPress.com
o WordPress.org

• Home
• About
• aku \(^o^)/

UJI DISOLUSI (KETERSEDIAAN HAYATI IN VITRO)

Suatu produk obat dapat berbeda dari produk pabrik lain dalam hal bahan baku,
komposisi/formula, serta fabrikasinya. Perbedaan tersebut dapat menyebabkan perbedaan dalam
pelepasan bahan obat dari sediaan yang akhirnya akan berpengaruh pada efikasi/kemanjuran
produk tersebut. (Abdou, 1989, Blanchard, Swachuck, Brodie, 1979). Pada umumnya produk
obat mengalami absorbsi sistemik melalui suatu rangkaian proses yang meliputi :

1. disintegrasi produk yang diikuti dengan pelepasan obat

2. pelarutan obat dalam media “aqueous”
3. absorbsi melalui membran sel menuju sirkulasi sstemik

Pada ketiga proses di atas ditentukan oleh tahap yang paling lambat di dalam suatu rangkaian
proses kinetic yang sering disebut tahap penentu kecepatan (Rate Limiting Step). Untuk obat
yang mempunyai kelarutan kecil dalam air, laju pelarutan seringkali merupakan tahap yang
paling lambat di dalam, oleh karena itu mengakibatkan terjadinya efek penentu kecepatan
terhadap bioavailabilitas obat. Sebaliknya untuk obat yang mempunyai kelarutan besar dalm air,
laju pelarutannya cepat sedangkan laju lintas atau tembus obat melewati membran merupakan
yahap penentu kecepatannya.

Telah banyak publikasi yang menyatakan adanya hubungan yang bemakna antar kecepatan
disolusi berbagai bahan obat dari sediaannya dan absorbsinya. Obat-obat tersebut umumya
meliputi obat-obat yang kecepatan disolusinya sangat lambat yang disebabakan kelarutannya
sangat kecil. Obat-obat yang memiliki kecepatn disolusi intrinsik yang < 0,1 mg/menit.cm 2
biasanya menimbulkan masalah serius pada absorbsinya, seangkan obat-obat yang memiliki
kecepatan disolusi intrinsic > 1,0 mg/menit.cm2. Pada umunya kecepatan disolusi bukan menjadi
langkah penentu, tapi kecepatan absorbsinya.

Disolusi didefinisikan sebagai proses dimana suatu zat padat masuk ke dalam pelarut
menghasilkan suatu larutan. Secara sederhana, disolusi adalah proses dimana zat padat melarut.
Secara prinsip dikendalikan oleh afinitas antara zat padat dengan pelarut. Dalam penentuan
kecepatan disolusi dari berbagai bentuk sediaan padat terlibat berbagai proses disolusi yang
melibatkan zat murni. Karakteristik fisik sediaan, proses pembasahan sediaan, kemampuan
penetrasi media disolusi ke dalam sediaan, proses pengembangan, proses ddisintegrasi, dan
degradasi sediaan, merupakan sebagaian dari faktor yang mempengaruhi karakteristik disolusi
obat dari sediaan.

Kecepatan Pelarutan

Secara sederhana kecepatan pelarutan didefinisikan sebagai jumlah zat yang terlarut dari bentuk
sediaan padat dalam medium tertentu sebagai fungsi waktu. Dapat juga diartikan sebagai
kecepatan larut bahan obat dari sediaan farmasi atau granul atau partikel-partikel sebagai hasil
pecahnya bentuk sediaan obat tersebut setelah berhubungan dengan cairan medium. Dalam hal
tablettent bias diartikan sebagai mass transfer, yaitu kecepatan pelepasan obat atau kecepatan
larut bahan obat dari sediaan tablet ke dalam medium penerima. Penelitian tentang disolusi telah
dilakukan oleh Noyes Whitney dan dalam penelitiannya diperoleh persamaan yang mirip hokum
difusi dari Fick :

dc = DAK (Cs-C)
dt h

dimana :

dc/ct : laju pelarutan obat

D : tetapan laju difusi

A : luas permukaan partikel

Cs : kadar obat dalam “stagnant layer”

C : konsentrasi obat dalam bagian terbesar pelarut

K : koefisien partisi munyak/air

h : tebal “stagnant layer”

Dari persamaan di atas terlihat bahwa kinetika pelarutan dapat dipengaruhi oleh sifat fisikokimia,
formulasi, dan pelarut.

Banyak cara untuk mengungkapkan hasil kecepatan pelarutan suat zat atau sediaan. Selain
persamaan di atas cara lain untuk mengungkapkan pelarutan adalah sebagai berikut :

1. Metode Klasik

Metode ini dapat menunjukkan jumlah zat aktif yang terlarut pada waktu t, yang
kemudian dikenal dengan T-20, T-50, T-90, dan sebagainya. Karena dengan metode ini hanya
menyebutkan 1 titik saja, maka proses yang terjadi di luar titik tersebut tida diketahui. Titik
terebut menyatakan jumlah zat aktif yang terlarut pada waktu tertentu.

2. Metode Khan

Metode ini kemudian dikenal dengan konsep dissolution efficiency (DE)area di bawah
kurva disolusi di antara titik waktu yang ditentukan. Dirumuskan dengan persamaan sebagi
berikut :
 DE = 0t ∫Y dt x 100%

Y100.t

Beberapa eneliti mensyaratkan bahwa penggunaan DE sebaiknya mendekati 100% zat yang
terlarut. Keuntungan metode ini adalah :

a. dapat menggambarkan seluruh proses percobaan yang dimaksud dengan harga DE

b. dapat menggambarkan hubungan antara percobaan in vitro dan in vivo karena
penggambaran dengan cara DE ini mirip dengan cara penggambaran pecobaan in vivo

3. Metode linierisasi kurva kecepatan pelarutan dengan menggunakan sebagai contoh

persamaan wagner

Berdasarkan pada asumsi sebagai berikut :

a. kondisi percobaan harus dalam keadaan sink yaitu Cs>>>C

b. proses pelarutan mengikuti orde I

c. luas permukaan spesifik (S) turun secara eksponensial fungsi waktu

d. kondisi proes pelarutannya non reaktif

AlatUji Disolusi Farmakope

Uji disolusi hamper di semua negar telah mengikuti kriteria dan peralatan yang sama. Sedangkan
metode dan peralatan secara rinci dinyatakan dalam masing-masing farmakope, seperti jecepatan
pengadukan, komposisi volume media dan ukuran mesh dapat bervariasi untuk monografi
individu obat dan masing-masing farmakope.

Alat Uji Disolusi 1 dan 2

Cara pertama yang diuraikan dalam Farmakope Indonesia adalah cara keranjang yang
menggunakan pengaduk jenis keranjang dan cara yang kedua adalah cara dayung yang
menggunakan pengad