BAHAN AJAR PENELITIAN SK

Risk Factors for Alanine Aminotransferase Elevations in a Prospective Cohortof HIV-Infected

Tanzanian Adults Initiating Antiretroviral Therapy

Abstrak
Pendahuluan: Peningkatan serum alanine aminotransferase (ALT) umum di antara pasien
terinfeksi HIV yang memakai terapi antiretroviral kombinasi (ART). Pendekatan: Kami
melakukan penelitian kohort prospektif terhadap 3.023 orang dewasa yang terinfeksi HIV di
Tanzania yang memulai cART. Kami menilai faktor risiko untuk peningkatan ALT ringan /
sedang> 40 IU / L dan peningkatan ALT parah> 200 IU / L. Hasil: Kami menemukan bahwa
selama median tindak lanjut 32,5 bulan (kisaran interkuartil: 19,4-41,5), 44,8% peserta memiliki
setidaknya 1 insiden peningkatan ALT> 40 IU / L dimana 50,1% adalah peningkatan persisten.
Faktor risiko insiden peningkatan ALT> 40 IU / L termasuk jenis kelamin laki-laki, jumlah CD4
<100 sel / mL, d4Tþ3TCþNVP cART, dan trigliserida 􏰀150 mg / dL (nilai P <.05). Koinfeksi
hepatitis B dan konsumsi alkohol meningkatkan risiko peningkatan ALT parah> 200 IU / L (nilai
P: <.05). Kesimpulan: Insiden peningkatan ALT ringan dan sedang sering terjadi di antara orang
Tanzania yang memulai cART, dan informasi klinis dan demografis dapat mengidentifikasi
pasien dengan peningkatan risiko.
Kata kunci
HIV, antiretroviral, hepatitis, ALT, hati, hepatotoksisitas

pengantar
Serum alanine aminotransferase (ALT) umumnya digunakan untuk mengevaluasi fungsi hati dan
merupakan penanda pengganti kerusakan hati.1,2 Penelitian di antara orang dewasa yang
terinfeksi HIV telah menemukan bahwa laki-laki lebih mungkin mengalami peningkatan ALT
dibandingkan dengan perempuan. Tingkat ALT telah dikaitkan dengan indeks massa tubuh
(BMI) yang tinggi, dislipidemia, dan hipertensi.3,4 Peningkatan enzim hati sering terjadi di
antara pasien yang terinfeksi HIV karena berbagai faktor, termasuk peradangan langsung pada
hepatosit, penggunaan obat antiretroviral, koinfeksi dengan hepatitis, infeksi oportunistik,
alkoholisme, steatohepatitis nonalkohol (NASH), dan toksisitas yang terkait dengan obat
nonantiretroviral (misalnya, antimikroba, obat lipid). 5-8 Penyakit hati merupakan penyebab
utama kematian yang tidak terkait AIDS di rangkaian berpenghasilan tinggi, dan kontribusi
relatif mungkin meningkat di rangkaian terbatas sumber daya karena perluasan cakupan terapi
antiretroviral (ART) sebagai transisi program untuk menguji dan mengobati strategi.9
Sejumlah faktor risiko kelainan enzim hati di antara orang dewasa yang terinfeksi HIV yang
memakai ART telah diidentifikasi, terutama dari penelitian yang dilakukan di rangkaian
berpenghasilan tinggi. Sebagian besar kelas obat antiretroviral telah dikaitkan dengan kelainan
enzim hati. Hepatotoksisitas terkait dengan penggunaan NRTI dan non-NRTI (NNRTI), terutama
stavudine (d4T), zidovudine (AZT), didanosine , dan nevirapine (NVP), telah banyak
dilaporkan.12,13 Koinfeksi hepatitis B dan C juga didokumentasikan dengan baik untuk
meningkatkan risiko hepatotoksisitas.14 Selain itu, pengobatan tuberkulosis dan infeksi
oportunistik lain juga dapat meningkatkan risiko kelainan hati, karena obat antimikobakteri dan
antimikroba dapat menyebabkan kerusakan hati dan secara potensial berinteraksi dengan enzim
sitokrom P450.15 Namun demikian, beberapa penelitian longitudinal telah meneliti faktor risiko
untuk kejadian peningkatan ALT dalam konteks sub-Sahara Afrika.
Untuk mengatasi kesenjangan penelitian ini, kami menyajikan studi kohort prospektif pada orang
dewasa Tanzania yang memulai cART. Kami memeriksa faktor risiko untuk insiden peningkatan
ALT> 40 IU / L dan> 200 IU / L serta kelainan enzim hati yang berkelanjutan, karena
peningkatan ALT dapat bersifat sementara. Penelitian ini bertujuan untuk mengidentifikasi
karakteristik pasien saat mulai ART yang terkait dengan risiko tinggi peningkatan ALT untuk
memandu perawatan klinis dengan lebih baik.
Metode
Penelitian kohort prospektif ini melibatkan orang dewasa yang terinfeksi HIV yang memulai
ART yang terdaftar dalam uji coba tersamar ganda secara acak yang menilai efek suplemen oral
harian vitamin B kompleks, C, dan E dalam beberapa tingkat dibandingkan dengan tunjangan
diet yang direkomendasikan (RDA) tingkat tunggal. tentang perkembangan penyakit HIV di Dar
es Salaam, Tanzania, selama 2006 hingga 2010.16 Secara singkat, individu memenuhi syarat
untuk uji coba jika mereka berusia
􏰀18 tahun, terinfeksi HIV, mulai ART saat pendaftaran, dan bermaksud untuk tinggal di Dar es
Salaam setidaknya selama 2 tahun. Wanita yang sedang hamil atau menyusui dikeluarkan.
Mengikuti pedoman pengobatan HIV / AIDS Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dan Tanzania,
pasien yang baru didiagnosis terinfeksi HIV dan memenuhi syarat untuk mulai menggunakan
ART adalah mereka dengan penyakit stadium IV klinis WHO atau jumlah CD4 <200 sel / mL
atau dengan Penyakit stadium III klinis WHO dan jumlah CD4 <350 sel / mL.17,18 Selama
masa penelitian, kombinasi obat lini pertama termasuk d4T, lamivudine (3TC), NVP, AZT, dan
efavirenz (EFV). Stavudine dialihkan ke AZT untuk individu dengan neuropati perifer atau
mereka yang tidak mentolerir d4T. Nevirapine dialihkan ke EFV pada pasien yang tidak dapat
mentolerir NVP. Hasilnya, 4 rejimen ART yang berbeda digunakan dalam percobaan: (1)
d4Tþ3TCþNVP, (2) d4Tþ3TCþEFV, (3) AZTþ3TCþNVP, dan (4) AZTþ3TCþEFV. Profilaksis
kotrimoksazol disediakan untuk individu dengan jumlah CD4 <200 sel / mL. Pasien yang
memenuhi syarat diregulasi untuk menerima RDA standar atau RDA multipel (2-21 kali RDA
untuk vitamin B, 2 kali RDA untuk vitamin E, dan 6 kali RDA untuk vitamin C) .16

Saat pendaftaran, kuesioner standar digunakan untuk mengumpulkan karakteristik

sosiodemografi dan sejarah medis masa lalu, diikuti dengan pemeriksaan klinis lengkap.
Pengukuran tinggi dan berat badan dilakukan pada awal dan semua kunjungan tindak lanjut
menggunakan prosedur standar dan instrumen yang dikalibrasi. Data tentang penggunaan
alkohol dikumpulkan pada awal menggunakan tanggapan ya-dan-tidak; Namun, data tentang
frekuensi dan jumlah yang dikonsumsi tidak dikumpulkan. Peserta penelitian dilihat setiap bulan
sesuai dengan standar perawatan menggunakan pedoman program untuk penilaian klinis dan
pengambilan obat antiretroviral. Investigasi laboratorium dilakukan pada awal dan setiap 4 bulan
sesuai dengan tes rutin yang direkomendasikan untuk perawatan klinis sesuai pedoman negara /
program. Jumlah CD4 mutlak (FACS Calibur flow cytometer, Becton Dickinson, San Jose,
California), hitung darah lengkap (AcT5 Diff AL analyzer, Beckman Coulter, Miami, Florida),
dan viral load HIV (uji Cobas Amplicor HIV-1 Monitor versi 1.5 , Roche Diagnostics Systems)
dinilai setiap 4 bulan setelahnya untuk durasi studi. Antigen permukaan hepatitis B dan tes
antibodi hepatitis C dilakukan saat pendaftaran dan seperti yang ditunjukkan setelah itu
menggunakan tes cepat (ACON Laboratories Inc Indianapolis, Indiana).
Sampel serum untuk penilaian ALT dikumpulkan saat pengacakan dan setiap 4 bulan setelahnya.
Darah untuk analisis ALT dikumpulkan dalam tabung redtop vacutainer dan dipisahkan menjadi
serum pada pengumpulan dengan sentrifugasi pada 1600 g selama 10 menit dan disimpan hingga
7 hari pada 2􏰁C hingga 8􏰁C. Konsentrasi ALT diukur dengan menggunakan Cobas Integra 400
plus analyzer dengan Roche Diagnostics System. Peningkatan ALT didefinisikan dengan
menggunakan kriteria Divisi AIDS untuk Menilai Keparahan Kejadian Buruk pada Dewasa.19
Peningkatan ALT didefinisikan sebagai> 40 IU / L atau> 1􏰂 batas atas normal (ULN) adalah
hasil utama dari analisis ini. . Peningkatan ALT yang berkelanjutan didefinisikan sebagai ALT>
40 IU / L pada 2 atau lebih penilaian ALT berturut-turut.16 Selain itu, kami mendefinisikan
peningkatan ALT yang parah sebagai pasien yang memiliki tingkat ALT> 200 IU / L atau> 5􏰂
ULN.
Analisis statistik
Kami memeriksa faktor risiko inisiasi cART untuk peningkatan ALT insiden menggunakan
model hazard proporsional Cox. Kami menganalisis waktu untuk ketinggian ALT pertama> 40
IU / L, ketinggian pertama ALT berkelanjutan> 40 IU / L, dan waktu untuk ALT pertama> 200
IU / L. Individu dengan hasil yang diinginkan pada kunjungan awal cART dikeluarkan dari
setiap analisis. Kami memeriksa prediktor berikut, dinilai saat inisiasi cART, untuk ALT yang
meningkat: jenis kelamin (pria, wanita), usia (18-30, 30-45,> 45 tahun), stadium klinis WHO (I
atau II, III, dan IV) , Jumlah CD4 (<100, 100-199, 200 sel / mL), viral load HIV (<100.000,
100.000-1.000.000,> 1.000.000 kopi / mL), BMI (<18,5 kg / m2 versus 􏰀18,5 kg / m2), kadar
hemoglobin (<8,5 g / dL versus 􏰀8,5 g / dL), kolesterol (<200 mg / dL versus 􏰀200 mg / dL),
trigliserida (<150 mg / dL versus 􏰀150 mg / dL), dan multivitamin (RDA tunggal, banyak
RDA). Model multivariat mencakup semua variabel yang digunakan dalam analisis univariat.
Data kovariat yang hilang dipertahankan dalam analisis, menggunakan metode indikator yang
hilang. Semua nilai P adalah 2 sisi, dengan nilai P <.05 dianggap signifikan secara statistik.
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Stata versi 15 (StataCorp, College Station,
Texas).
Persetujuan Etis dan Persetujuan Berdasarkan Informasi
Persetujuan tertulis diperoleh dari semua peserta yang termasuk dalam penelitian ini. Protokol
penelitian telah disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan dari Sekolah Kesehatan Masyarakat
Harvard (IRB12981), Universitas Kesehatan dan Ilmu Pengetahuan Sekutu Muhimbili (MU /
DRP / AEC / Vol.XVI / 164), Otoritas Makanan dan Obat Tanzania (CD / TFDA.226 / 6), dan
Sub-Komite Etika Riset Kesehatan Nasional (NIMR / HQ / R.8a / Vol. IX / 432).
Hasil
Sebanyak 3418 pasien direkrut ke dalam percobaan, di mana 3023 (88,4%) pasien memiliki ALT
diukur pada awal dan setidaknya sekali selama periode tindak lanjut dan dimasukkan dalam
analisis ini. Waktu tindak lanjut rata-rata untuk kohort adalah 32,5 bulan (rentang interkuartil
[IQR]: 19,4-41,5). Tabel 1 merangkum karakteristik sosiodemografi dan klinis dasar dari studi
kohort. Mayoritas kohort adalah perempuan (68,3%) dan antara usia 31 dan 45 tahun (65,0%).
Empat puluh satu persen pasien mengalami gangguan kekebalan parah dengan jumlah CD4 di
bawah 100 saat mulai ART, dengan lebih dari dua pertiga pasien mengalami viremia> 100.000.
Komorbiditas dengan tuberkulosis dilaporkan pada 1,1% populasi penelitian. Selain itu, 6%
pasien koinfeksi hepatitis B sementara 2% anti-hepatitis C positif. Selain itu, 11,8% pasien
memiliki kolesterol tinggi (􏰀200 mg / dL) dan 21% dengan trigliserida tinggi.

Analisis statistik
Kami memeriksa faktor risiko inisiasi cART untuk peningkatan ALT insiden menggunakan
model hazard proporsional Cox. Kami menganalisis waktu untuk ketinggian ALT pertama> 40
IU / L, ketinggian pertama ALT berkelanjutan> 40 IU / L, dan waktu untuk ALT pertama> 200
IU / L. Individu dengan hasil yang diinginkan pada kunjungan awal cART dikeluarkan dari
setiap analisis. Kami memeriksa prediktor berikut, dinilai saat inisiasi cART, untuk ALT yang
meningkat: jenis kelamin (pria, wanita), usia (18-30, 30-45,> 45 tahun), stadium klinis WHO (I
atau II, III, dan IV) , Jumlah CD4 (<100, 100-199, 200 sel / mL), viral load HIV (<100.000,
100.000-1.000.000,> 1.000.000 kopi / mL), BMI (<18,5 kg / m2 versus 􏰀18,5 kg / m2), kadar
hemoglobin (<8,5 g / dL versus 􏰀8,5 g / dL), kolesterol (<200 mg / dL versus 􏰀200 mg / dL),
trigliserida (<150 mg / dL versus 􏰀150 mg / dL), dan multivitamin (RDA tunggal, banyak
RDA). Model multivariat mencakup semua variabel yang digunakan dalam analisis univariat.
Data kovariat yang hilang dipertahankan dalam analisis, menggunakan metode indikator yang
hilang. Semua nilai P adalah 2 sisi, dengan nilai P <.05 dianggap signifikan secara statistik.
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Stata versi 15 (StataCorp, College Station,
Texas).
Persetujuan Etis dan Persetujuan Berdasarkan Informasi
Persetujuan tertulis diperoleh dari semua peserta yang termasuk dalam penelitian ini. Protokol
penelitian telah disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan dari Sekolah Kesehatan Masyarakat
Harvard (IRB12981), Universitas Kesehatan dan Ilmu Pengetahuan Sekutu Muhimbili (MU /
DRP / AEC / Vol.XVI / 164), Otoritas Makanan dan Obat Tanzania (CD / TFDA.226 / 6), dan
Sub-Komite Etika Riset Kesehatan Nasional (NIMR / HQ / R.8a / Vol. IX / 432).
Hasil
Sebanyak 3418 pasien direkrut ke dalam percobaan, di mana 3023 (88,4%) pasien memiliki ALT
diukur pada awal dan setidaknya sekali selama periode tindak lanjut dan dimasukkan dalam
analisis ini. Waktu tindak lanjut rata-rata untuk kohort adalah 32,5 bulan (rentang interkuartil
[IQR]: 19,4-41,5). Tabel 1 merangkum karakteristik sosiodemografi dan klinis dasar dari studi
kohort. Mayoritas kohort adalah perempuan (68,3%) dan antara usia 31 dan 45 tahun (65,0%).
Empat puluh satu persen pasien mengalami gangguan kekebalan parah dengan jumlah CD4 di
bawah 100 saat mulai ART, dengan lebih dari dua pertiga pasien mengalami viremia> 100.000.
Komorbiditas dengan tuberkulosis dilaporkan pada 1,1% populasi penelitian. Selain itu, 6%
pasien koinfeksi hepatitis B sementara 2% anti-hepatitis C positif. Selain itu, 11,8% pasien
memiliki kolesterol tinggi (􏰀200 mg / dL) dan 21% dengan trigliserida tinggi (􏰀150 mg / dL).
Dua pertiga dari pasien ditempatkan pada rejimen cART lini pertama d4Tþ3TCþNVP.
Pada awal, 2667 (88,2%) pasien memiliki konsentrasi ALT normal 􏰃40 IU / L, 353 (11,7%)
memiliki peningkatan ALT ringan atau sedang dari 41 hingga 200 IU / L, dan 3 (0,1%) pasien
mengalami peningkatan ALT yang parah. Elevasi ALT> 200 IU / L pada pengacakan. Sebanyak
21.148 tindak lanjut pengukuran ALT dilakukan dengan median 8 (IQR: 6-11) tes ALT per
pasien selama masa tindak lanjut. Selama masa tindak lanjut, 23,2% pasien mengalami
peningkatan ALT> 40 IU / L dan 23,3% mengalami peningkatan ALT> 40 IU / L. Waktu
median untuk elevasi ALT pertama> 40 IU / L adalah 140 hari (IQR: 58-338). Sebanyak 75
(2,5%) pasien mengalami insiden peningkatan ALT parah> 200 IU / L yang dinilai pada waktu
median 123 hari pasca pengacakan (IQR: 30-428), di mana 22 (29%) dari pasien ini mengalami
peningkatan ini dalam bulan pertama memulai cART.
Tabel 2 menyajikan analisis faktor risiko inisiasi kART univariat dan multivariat untuk
peningkatan ALT ringan dan sedang> 40 IU / L. Dalam model univariat, jenis kelamin laki-laki,
jumlah CD4 <100 sel / mL, rejimen d4Tþ3TCþNVP, koinfeksi hepatitis C, dan kadar trigliserida
tinggi (􏰀150 mg / dL) dikaitkan dengan insiden peningkatan ALT> 40 IU (nilai P < 0,05).
Dalam analisis multivariat, laki-laki tetap pada peningkatan risiko kejadian ALT> 40 IU / L jika
dibandingkan dengan perempuan (rasio hazard [HR]: 1,44; interval kepercayaan 95% [CI], 1,27-
1,64; nilai P: <0,001 ). Pasien yang mulai menggunakan d4Tþ3TCþNVP memiliki 1,44 (95% CI,
1,17-1,76; P <0,001) kali risiko kejadian ALT> 40 bila dibandingkan dengan mereka yang
menerima AZTþ3TCþEFV. Pasien dengan jumlah CD4 100 hingga 200 sel / mL dan> 200 sel
pada awal inisiasi memiliki 19% (95% CI, 8% -29%) dan 26% (95% CI, 13% -37%) risiko lebih
rendah mengembangkan ALT> 40 IU / L bila dibandingkan dengan mereka yang memiliki
jumlah CD4 <100, masing-masing. Individu dengan konsentrasi trigliserida serum> 150 mg / dL
(HR: 1,31; 95% CI, 1,12-1,54; nilai P: 0,01) dan mereka yang diacak untuk beberapa
multivitamin RDA (HR: 1,41; 95% CI, 1,26-1,58; P nilai: <0,001) juga berisiko lebih tinggi.
Pasien yang positif hepatitis C tampaknya memiliki risiko insiden ALT> 40 yang lebih tinggi;
Namun, hasilnya tidak bermakna secara statistik (HR: 1,64; CI 95%, 0,99-2,71).
Dalam hal prediktor inisiasi ART untuk peningkatan ALT berkelanjutan> 40 IU / L, kami
menemukan penyakit HIV stadium III WHO (HR dibandingkan dengan stadium I atau II: 0,76;
CI 95%, 0,63-0,93; Nilai P: 0,006) hingga memiliki peningkatan risiko dalam model multivariat.
Pasien dengan jumlah CD4> 100 sel / mL pada awal mengalami penurunan risiko
pengembangan ALT berkelanjutan> 40 IU / L (jumlah CD4 100-200 sel / mL: HR: 0,79; 95%
CI, 0,67-0,95; nilai P 1⁄2 4 0,01, dan jumlah CD4> 200 sel / mL: HR: 0,70; 95% CI, 0,55- 0,89;
nilai P 1⁄4, 004). Tampaknya juga ada peningkatan risiko peningkatan ALT berkelanjutan> 40 IU
/ L di antara pasien laki-laki, mereka yang memulai dengan d4Tþ3TCþNVP, dan mereka yang
menerima banyak RDA, meskipun ini tidak signifikan secara statistik (Tabel 2).
Prediktor peningkatan ALT parah> 200 IU / L juga disajikan pada Tabel 3. Dalam model
univariat, jenis kelamin laki-laki, konsumsi alkohol yang dilaporkan sendiri, dan koinfeksi
hepatitis B merupakan prediktor signifikan dari peningkatan ALT yang parah (nilai P <0,05).
Dalam model multivariat, individu dengan koinfeksi hepatitis tetap pada peningkatan risiko
kejadian ALT> 200 IU / L secara signifikan (HR: 2.50; 95% CI, 1.16-5.40; P value: 0.02). Selain
itu, pasien yang melaporkan konsumsi alkohol berada pada 3,08 (95% CI, 1,20-7,92; Nilai P:
0,02) kali risiko kejadian ALT> 200 IU / L jika dibandingkan dengan mereka yang tidak. Selain
itu, pasien koinfeksi hepatitis C juga tampak berisiko tinggi mengalami peningkatan ALT parah>
200 IU / L, tetapi hasilnya tidak bermakna secara statistik (HR: 3,75; CI 95%, 0,83-16,96; Nilai
P: 0,08 ).
Diskusi
Dalam penelitian kohort prospektif terhadap orang dewasa yang terinfeksi HIV di Tanzania yang
memulai ART, kami menemukan bahwa sekitar setengah dari pasien memiliki setidaknya 1
kejadian peningkatan ALT> 40 IU / L dengan sekitar seperempat mengalami peningkatan ALT
yang berkelanjutan. Jenis kelamin laki-laki, jumlah CD4 <100 sel / mL, konsentrasi trigliserida
􏰀150 mg / dL, dan d4Tþ3TCþNVP cART ditemukan terkait dengan peningkatan risiko
peningkatan ALT> 40 IU / L. Insiden peningkatan ALT parah> 200 IU / L terjadi pada 2,5%
pasien dan faktor risiko termasuk koinfeksi hepatitis B dan konsumsi alkohol.
Interpretasi dan signifikansi klinis dari peningkatan ALT adalah kompleks, karena kelainan
enzim hati dapat disebabkan oleh beberapa faktor termasuk obat antiretroviral, hepatitis dan
koinfeksi virus lainnya, dan penyebab lain dari penyakit hati seperti steatosis dan
hepatotoksisitas terkait dengan alkohol dan penggunaan obat-obatan terlarang. Beberapa faktor
ini juga umumnya muncul bersamaan pada populasi yang terinfeksi HIV, yang selanjutnya dapat
mempersulit manajemen klinis.7 Dengan demikian, dokter harus menyadari frekuensi dan
keparahan peningkatan enzim hati dan perlu menyelidiki secara menyeluruh riwayat pasien,
obat-obatan. tingkat serta memantau biomarker imunologis dan virologi untuk menjelaskan
penyebab potensial dan kebutuhan intervensi. Peningkatan enzim hati yang parah (ALT> 200)
memerlukan intervensi klinis karena risiko penyakit hati patologis dan fibrosis hati.20
Kami menemukan bahwa 48% individu memiliki peningkatan ALT ringan hingga sedang (> 40
IU / L), dengan sedikit lebih dari setengahnya memiliki tingkat ALT yang terus-menerus
meningkat; risiko insiden elevasi ALT parah> 200 adalah rendah (2,5%). Meskipun 2,5% dari
pasien menunjukkan ALT> 200 IU / L, tidak ada yang menunjukkan gambaran klinis relevan
yang menunjukkan hepatotoksik yang memerlukan intervensi apapun. Insiden peningkatan ALT
lebih besar dalam penelitian kami jika dibandingkan dengan penelitian di negara maju (<30%),
21,22 tetapi serupa dengan penelitian yang dilakukan dari Afrika Sub-Sahara. 23,24 Penelitian
ART sebelumnya secara cross-sectional Orang dewasa Tanzania -naive ditemukan 13%
prevalensi ALT> 40 IU / L dan 0,3% untuk ALT> 200 IU / L.25 Akibatnya, penggunaan
antiretroviral tampaknya menjadi kontributor utama tingginya tingkat peningkatan enzim hati.
Sebagian besar kelas obat antiretroviral telah terbukti meningkatkan risiko kelainan enzim
hati.7,11,26 Kelompok antiretroviral yang paling sering terlibat adalah NNRTI diikuti oleh
protease inhibitor dan NRTI) .13 Umum
penyebabnya adalah NVP (sebuah NNRTI) dan d4T (NRTI), yang merupakan antiretroviral lini
pertama yang digunakan oleh dua pertiga populasi penelitian kami.10,27 Kami juga menentukan
bahwa risiko peningkatan ALT> 40 IU / L adalah 60% lebih tinggi untuk individu yang
menerima d4T dan NVP. Namun demikian, d4T dan NVP tidak lagi digunakan sebagai obat
cART lini pertama di Tanzania dan sebagian besar program pengobatan HIV di Afrika Sub-
Sahara.
Selain itu, kami menemukan bahwa jumlah CD4 yang lebih rendah saat memulai ART dikaitkan
dengan peningkatan risiko ALT> 40 IU / L. Arah hubungan antara jumlah CD4 dan peningkatan
ALT belum dilaporkan secara konsisten. Sulkowski dkk melaporkan bahwa peningkatan yang
lebih besar dalam jumlah CD4 dikaitkan dengan peningkatan risiko hepatotoksisitas berat (ALT>
200 IU / L) pada koinfeksi HIV-hepatitis.28,29 Dalam penelitian pasien HIV-mono-infeksi yang
menyingkirkan virus hepatitis, satu melaporkan peningkatan risiko ALT dengan CD4 yang lebih
rendah, sementara penelitian lain melaporkan temuan yang berlawanan.20,22
Kami juga menemukan bahwa hepatitis B adalah prediktor independen untuk pengembangan
ALT> 200 IU. Hepatitis kronis meningkatkan risiko pengembangan hepatotoksisitas, terutama
pada pasien yang menerima NVP.13,30,31. Penelitian telah mendokumentasikan peningkatan
hepatotoksisitas pada 4 hingga 6 bulan setelah mulai ART, yang konsisten dengan temuan kami,
karena mayoritas insiden Ketinggian ALT terdeteksi pada penilaian 4 bulan pertama.
Penyalahgunaan alkohol juga merupakan faktor risiko yang mapan untuk peningkatan ALT.20
Dalam penelitian oleh Pol dkk, pasien terinfeksi HIV yang mengonsumsi alkohol <40 g / hari
berisiko terhadap hepatitis terkait alkohol, memberi kesan bahwa pasien terinfeksi HIV pasien
mungkin lebih sensitif terhadap toksisitas alkohol.7 Hal ini sesuai dengan temuan kami bahwa
individu yang mengonsumsi alkohol memiliki risiko 3 kali lipat mengalami peningkatan ALT
yang parah.
Hasil dari penelitian kami menunjukkan bahwa peningkatan kadar trigliserida serum menjadi
prediktor peningkatan ALT. Kami menemukan bahwa kadar trigliserida> 150 mg / dL saat mulai
ART meningkatkan risiko kejadian ALT ALT> 40 dan> 200 IU / L. Akumulasi trigliserida di
hati dapat menyebabkan penyakit hati berlemak non-alkoholik (NAFLD) dan dapat muncul
dengan berbagai tingkat kelainan enzim hati.32 Bukti menunjukkan bahwa pada infeksi HIV
yang tidak diobati, tidak adanya toksisitas terkait cART dapat berdampak langsung pada
disfungsi hati, termasuk NAFLD dan NASH.6,33 Steatohepatitis non-alkohol telah dilaporkan
meningkatkan risiko kelainan enzim hati di antara pasien terinfeksi HIV.6 Akibatnya, penilaian
trigliserida saat memulai ART dapat mengidentifikasi pasien dengan peningkatan risiko. risiko
peningkatan ALT.
Seperti yang dilaporkan dalam uji coba orang tua, pasien yang diacak dengan multivitamin RDA
multipel mengalami peningkatan risiko kejadian ALT> 40 IU / L. Kami lebih lanjut memeriksa
pertanyaan ini dan mencatat bahwa multivitamin RDA ganda tidak terkait dengan peningkatan
persisten yang signifikan secara statistik dalam risiko ALT berkelanjutan> peningkatan 40 IUL
atau peningkatan risiko ALT> 200 IU / L. Mekanisme di mana multivitamin RDA ganda dapat
meningkatkan risiko peningkatan ALT masih belum jelas. Evaluasi pelaksanaan baru-baru ini
dari program suplementasi multivitamin rutin untuk orang dewasa yang terdaftar dalam program
perawatan dan pengobatan HIV Dar es Salaam menentukan bahwa dosis tunggal
Multivitamin RDA untuk orang dewasa yang memakai ART dan beberapa multivitamin RDA
untuk pasien naif ART keduanya dikaitkan dengan penurunan risiko peningkatan ALT> 40 IU /
L.34 Pasien dengan berbagai derajat disfungsi hati telah meningkatkan stres oksidatif, dan
mendalilkan bahwa suplementasi dengan vitamin E dan C dapat melawan stres oksidatif.35,36
Meskipun demikian, ada beberapa laporan yang menyarankan tingkat toksisitas hati yang lebih
tinggi dengan dosis vitamin B yang lebih tinggi, terutama niasin (vitamin B3) yang digunakan
untuk pengobatan berbagai kondisi seperti hiperkolesterolemia dan penyakit kulit.37,38

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, karena desain observasi penelitian,
kami tidak dapat mengesampingkan pembaur sisa atau tidak terukur. Kami tidak mengumpulkan
data tentang penggunaan narkoba, kadar kolesterol, diabetes, dan faktor lain, yang mungkin
terkait dengan peningkatan ALT. Selain itu, penggunaan alkohol dan rokok dilaporkan sendiri,
yang kemungkinan mengarah pada kesalahan klasifikasi yang mungkin melemahkan hubungan
apa pun. Penelitian ini tidak menggunakan penanda laboratorium lain dari kerusakan hati seperti
aspartate aminotransferase, serum glutamic-oxaloacetic transaminase, albumin, atau bilirubin.
Selain itu, ALT adalah penanda yang tidak sensitif untuk kerusakan hati jangka panjang, dan
oleh karena itu penelitian di masa depan juga harus menggunakan tes yang lebih spesifik untuk
penyakit hati (yaitu, Fibroscan). Pada saat penelitian dilakukan, NVP adalah tulang punggung
NNRTI standar dalam ART. Saat ini, d4T dan NVP tidak lagi menjadi bagian dari rejimen
pengobatan yang direkomendasikan oleh WHO dan Tanzania. Implikasi dari penelitian ini
menunjukkan bahwa NNRTI dan, lebih dari itu, NVP mungkin terkait dengan toksisitas hati.
Saat ini, rejimen terbaru mengecualikan penggunaan NNRTI dan sebaliknya menggunakan
kombinasi 2NRTI ditambah 1 inhibitor integrase, sehingga mengurangi risiko hepatotoksisitas.
Secara keseluruhan, kami menentukan bahwa insiden peningkatan ALT ringan hingga sedang (>
40 IU / L) terjadi di hampir setengah dari penelitian dan 2,5% pasien mengalami peningkatan
ALT yang parah (> 200 IU / L). Prediktor peningkatan ALT> 40 IU / L termasuk jenis kelamin
laki-laki, rejimen cART d4Tþ3TCþNVP, jumlah CD4 rendah, dan kadar trigliserida serum yang
tinggi. Koinfeksi hepatitis B dan konsumsi alkohol meningkatkan risiko insiden ketinggian
ALT> 200 IU / L. Penelitian di masa depan harus berfokus pada strategi untuk mengurangi risiko
kelainan enzim hati dan penyakit hati di antara orang dewasa yang terinfeksi HIV yang memulai
ART di Tanzania dan rangkaian terbatas sumber daya lainnya.