Mekanisme T ingkat Molekul Resist ensi t erhadap Beberapa Obat pada Mycobact erium Tuber…
Balqist Allyya
Oleh
dr. NOFRIYANDA
Pembimbing
BAB I. PENDAHULUAN
PENDAHULUAN
Saat ini Tuberkulosis ( TB ) terutama TB paru masih menjadi masalah kesehatan yang
penting di dunia baik negara berkembang dan juga di sebagian negara maju. Sejak tahun
1993 World Health Organization ( WHO ) telah mencanangkan TB sebagai kedaruratan
dunia ( global emergency ). Hal ini karena situasi TB di dunia yang semakin memburuk
dimana jumlah kasus TB meningkat dan banyak yang tidak berhasil disembuhkan. 1
Berdasarkan laporan WHO, secara global terdapat peningkatan kasus TB dari tahun
ke tahun. Pada tahun 2000 didapatkan kasus TB sebanyak 8,3 juta penderita, sedangkan pada
tahun 2007 terjadi peningkatan yang cukup tinggi dimana didapatkan sebanyak 9,27 juta
kasus baru ( 139 per 100.000 penduduk ) dan angka mortalitas sebesar 19,7 per 100.000
penduduk. Kasus TB terbanyak didapatkan di benua Asia ( 55 % ) dan Afrika ( 31 % ). 2
Indonesia sebagai negara berkembang menempati peringkat ketiga setelah India dan
China dalam jumlah kasus TB. Jumlah kasus TB sepanjang tahun 2007 diperkirakan sebesar
232.358 orang. Kasus TB paru BTA positif pada tahun 2007 sebesar 160.617 kasus dengan
angka penemuan penderita ( Case Detection Rate / CDR ) sebesar 69,12 %. Pencapaian ini
hampir mendekati global target yaitu 70 %. Sementara itu angka insiden kasus baru BTA (+)
mengalami kecenderungan penurunan kasus selama kurun waktu 2000 – 2006 dari 126 per
100.000 penduduk menjadi 104 per 100.000 penduduk. Penurunan ini tidak terlepas dari
adanya pengendalian penyakit TB.3
TINJAUAN PUSTAKA
Secara umum timbulnya resistensi terhadap obat anti tuberkulosis dibagi menjadi(8):
a. Resistensi Primer
yaitu terdapatnya strain mikobakterium tuberkulosis yang resisten pada penderita
TB yang belum pernah diobati dengan obat anti tuberkulosis atau telah minum
obat anti tuberkulosis kurang dari 1 bulan. Penderita ini terinfeksi dari penderita
TB lain yang sebelumnya telah mengalami resistensi terhadap obat anti
tuberkulosis.
b. Resistensi Sekunder
yaitu terdapatnya strain mikobakterium tuberkulosis yang resisten pada penderita
TB yang telah minum obat anti tuberkulosis minimal 1 bulan. Pada awalnya
kuman masih sensitif namun karena pengobatan yang tidak adekuat maka terjadi
mutasi pada sel kuman mikobakterium tuberkulosis sehingga terjadi resistensi
terhadap obat anti tuberkulosis.
Terdapat beberapa faktor yang mempengaruhi terjadinya resistensi terhadap obat anti
tuberkulosis. Faktor – faktor tersebut dapat meliputi faktor dari penderita, tenaga kesehatan
maupun faktor obat itu sendiri. Diantara faktor – faktor yang mempengaruhi terjadinya
resistensi terhadap obat anti tuberkulosis adalah(4) :
- Obat tidak diminum sesuai dengan yang dianjurkan karena pengetahuan yang salah,
terputusnya obat, adanya efek samping, hamil dan lain – lain
- Obat tidak diminum sesuai dosis yang diberikan
- Cara pemberian obat yang salah
- Adanya penyakit yang menyebabkan penyerapan obat tidak sempurna
- Tenaga kesehatan tidak memberikan terapi yang adekuat
- Pasien sebelumnya telah resisten terhadap salah satu obat yang diberikan
- Mendapat monoterapi
- Riwayat penggunaan obat anti tuberkulosis tanpa pengawasan
- Pemberian obat anti tuberkulosis bersama dengan obat lain sehingga menyebabkan
terjadinya interaksi obat.
Tabel 1. Gen dan protein yang terlibat dalam resistensi anti tuberkulosis
Antituberculosis Drug Gene Mutated % of Mutation Product of that gene
Rifampisin pertama kali diperkenalkan pada tahun 1972 sebagai obat yang efektif
sebagai anti tuberkulosis. Rifampisin terutama bekerja membunuh kuman yang mengalami
metabolisme lambat dan membunuh kuman yang persisten(6). Obat ini bekerja dengan
menghambat sintesis asam nukleat dimana target utama dari rifampisin adalah pada RNA
polimerase sehingga menghambat proses transkripsi yang berakibat matinya sel. RNA
polimerase ini dibentuk oleh 4 sub unit yaitu α, β, β’ dan σ yang masing – masing dikode
oleh gen rpo A, rpo B, rpo C dan rpo D(10,11).
Rifampisin secara spesifik akan terikat dengan sub unit β RNA polimerase yang
dikode oleh gen rpo B sehingga menghambat proses transkripsi dengan menghambat proses
perpanjangan untaian RNA. Mutasi pada gen rpo B akan menyebabkan perobahan konfirmasi
pada tempat ikatan antara rifampisin dan sub unit β. Perobahan pada tempat ikatan ini
menyebabkan rifampisin tidak dapat terikat pada sub unit β. Dengan tidak terikatnya
rifampisin maka proses transkripsi RNA tidak akan terganggu dan mengakibatkan kuman
menjadi resisten terhadap rifampisin(9,10,11,16)
(dikutip dari11)
Gambar 2. Mutasi gen rpoB yang berperan terjadinya resisten terhadap rifampisin
2.3.3 PIRAZINAMID
2.3.4 ETAMBUTOL
Streptomisin ( O-2odeoxy-2-methylamino-α-L-glucopyranosyl(1-2)-O-5-deoxy-3-C-
formyl-α-L-lyxofuranosyl-(1-4)-N,N-diamidino-D-streptamine;C21H39N7O12 ) merupakan
obat anti tuberkulosis yang termasuk ke dalam golongan aminoglikosida. Target utama dari
kerja streptomisin adalah mekanisme pada tingkat ribosom. Dalam hal ini yang berperan
adalah 16S rRNA dan S12 dimana 16S rRNA dikode oleh gen rrs dan S12 dikode oleh gen
rpsL. Streptomisin akan berinteraksi dengan 16S rRNA dan S12 ribosom yang akan
menyebabkan terjadinya perobahan pada ribosom dan menyebabkan terjadinya misreading
pada mRNA sehingga menghambat proses sintesis protein. (10,11).
Proses resistensi terhadap streptomisin terjadi karena terjadinya mutasi pada protein
ribosom S12 yang dikode oleh gen rpsL dan mutasi pada 16S rRNA yang dikode oleh gen
rrs. Mutasi lebih sering terjadi pada gen rpsL dimana terjadi lebih dari 2/3 kasus resisten
streptomisin(11,21). Mutasi ini akan menyebabkan terjadinya proses substitusi asam amino
tunggal yang akan mempengaruhi struktur 16S rRNA. Dengan terjadinya perobahan struktur
ini maka streptomisin tidak dapat mempengaruhi 16S rRNA sehingganya tidak terjadi
gangguan pada mRNA yang mengakibatkan proses sintesis protein tidak terganggu. Dengan
tidak terganggunya proses sintesis protein maka terjadi resistensi terhadap streptomisin. (11,16)
BAB III
KESIMPULAN
1. Terjadinya resistensi terhadap INH disebabkan oleh mutasi pada gen katG, inhA,
ahpC, ndh dan kasA
2. Mutasi pada gen rpoB yang bertanggung jawab pada proses RNA polimerase
menyebabkan kuman mikobakterium tuberkulosis resisten terhadap rifampisin
3. Resistensi terhadap pirazinamid terjadi karena mutasi gen pncA yang mengkode
enzim pirazinamidase dimana enzim ini berperan merobah pirazinamid menjadi
bentuk aktifnya
4. Mutasi gen embB yang mengkode enzim arabinosyl transferase berperan dalam
terjadinya resitensi terhadap etambutol
5. Timbulnya resistensi terhadap streptomisin karena terjadinya mutasi pada gen rpsL
dan gen rrs.
DAFTAR PUSTAKA