Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

ilmu farmasi

Tinjauan

Dampak Ukuran Partikel dan Indeks

Polidispersitas pada Aplikasi Klinis Lipid
Sistem Nanocarrier
M. Danaei, M. Dehghankhold, S. Ataei, F. Hasanzadeh Davarani, R. Javanmard, A. Dokhani,
S. Khorasani dan MR Mozafari * Indo
Inisiatif Nanosains dan Nanoteknologi Australasia, 8054 LPO Monash University, Clayton, Victoria 3168,
Australia; danagenepk@gmail.com (M.Da.); m_dehghan.kh@yahoo.com (M.De.); s.ataei@umsha.ac.ir
(SA); Hasanzadeh.fatemeh1662@gmail.com (FHD); r.javanmard@gmail.com (RJ); info@anni.com.au (AD);
dr.sepideh.khorasani@gmail.com (SK)
* Korespondensi: dr.mrmozafari@gmail.com ; Telp.: +61-42433-9961
---- -
Diterima: 14 April 2018; Diterima: 17 Mei 2018; Diterbitkan: 18 Mei 2018 ---

Abstrak: Sistem penghantaran obat berbasis lipid, atau pembawa lipid, sedang digunakan secara ekstensif untuk meningkatkan ketersediaan hayati obat

yang sukar larut. Mereka memiliki kemampuan untuk menggabungkan molekul lipofilik dan hidrofilik dan melindungi mereka terhadap degradasi in vitro

dan in vivo. Ada sejumlah atribut fisik nanocarrier berbasis lipid yang menentukan keamanan, stabilitas, kemanjuran, serta perilaku in vitro dan in vivo

mereka. Ini termasuk ukuran/diameter partikel rata-rata dan indeks polidispersitas (PDI), yang merupakan indikasi kualitasnya sehubungan dengan

distribusi ukuran. Kesesuaian formulasi nanocarrier untuk rute pemberian obat tertentu tergantung pada diameter rata-rata, PDI dan stabilitas ukuran, di

antara parameter lainnya. Mengontrol dan memvalidasi parameter ini adalah kunci penting untuk aplikasi klinis yang efektif dari formulasi nanocarrier.

Tinjauan ini menyoroti pentingnya ukuran dan PDI dalam desain, formulasi, dan pengembangan sistem nano yang sukses untuk aplikasi farmasi,

nutraceutical, dan lainnya. Liposom, nanoliposom, gel fosfolipid vesikular, nanopartikel lipid padat, transfersom, dan tokosom disajikan sebagai pembawa

obat lipid yang sering digunakan. Keuntungan dan keterbatasan dari berbagai teknik analisis yang tersedia yang digunakan untuk mengkarakterisasi

formulasi nanocarrier lipid juga dibahas. nutraceutical dan aplikasi lainnya. Liposom, nanoliposom, gel fosfolipid vesikular, nanopartikel lipid padat,

transfersom, dan tokosom disajikan sebagai pembawa obat lipid yang sering digunakan. Keuntungan dan keterbatasan dari berbagai teknik analisis yang

tersedia yang digunakan untuk mengkarakterisasi formulasi nanocarrier lipid juga dibahas. nutraceutical dan aplikasi lainnya. Liposom, nanoliposom, gel

fosfolipid vesikular, nanopartikel lipid padat, transfersom, dan tokosom disajikan sebagai pembawa obat lipid yang sering digunakan. Keuntungan dan

keterbatasan dari berbagai teknik analisis yang tersedia yang digunakan untuk mengkarakterisasi formulasi nanocarrier lipid juga dibahas.

Kata kunci: pengantar obat; enkapsulasi; nanovesikel lipid; nanocarrier; ukuran partikel; toksisitas

1. Perkenalan

Jumlah produk di pasar yang diproduksi menggunakan lipidic nanocarrier meningkat seiring
dengan meningkatnya kesadaran masyarakat akan manfaat kesehatan dari produk tersebut. Produk-
produk ini terutama di bidang kosmetik, makanan/nutrisi, nutraceuticals dan farmasi. Sistem enkapsulasi
berbasis lipid adalah salah satu teknologi paling menjanjikan yang digunakan dalam penghantaran obat
dan pelepasan berkelanjutan senyawa bioaktif. Mereka termasuk liposom, nanoliposom, arkeosom,
nanopartikel lipid padat (SLN), tokosom dan beberapa sistem pembawa obat lainnya. Angka1 daftar
sejumlah sistem pembawa lipid yang tersedia saat ini dan deskripsi singkat masing-masing. Salah satu
teknologi penghantaran obat yang pertama dan paling banyak diterapkan adalah liposom, yang juga
dikenal sebagai lipid bilayer dan/atau vesikel fosfolipid. Kata liposom telah diadopsi secara umum untuk
merujuk pada struktur mesomorfik yang terdiri dari lipid, fosfolipid dan molekul air. Komponen kimia
utama liposom adalah molekul lipid/fosfolipid amfifilik.1]. Mereka meningkatkan kemanjuran farmasi,
nutraceutical dan senyawa bioaktif lainnya dengan menjebak dan melepaskan bahan yang larut dalam
air, larut dalam lemak dan amfifilik, serta menargetkan enkapsulasi.

Ilmu farmasi 2018, 10, 57; doi:10.3390/farmasi10020057 www.mdpi.com/journal/pharmaceutics

Ilmu farmasi 2018, 10, 57 2 dari 17

senyawa ke sel atau jaringan tertentu [2]. Liposom dapat dibuat dalam skala kecil (misalnya untuk
penelitian laboratorium) atau skala industri dengan menggunakan bahan-bahan alami seperti lesitin
kedelai atau telur. Namun, juga memungkinkan untuk memasukkan molekul lain seperti sterol (terutama
kolesterol), polipeptida (misalnya, antigen), polimer (seperti poli-etilen-glikol atau kitosan), serta
antioksidan (misalnya, -tokoferol) dalam struktur vesikel lipid. Aditif ini membantu dalam menargetkan
vesikel lipid (dan molekul yang dienkapsulasi) di mana efeknya diperlukan, atau meningkatkan stabilitas
dan umur simpan produk. Nanoliposom (nanovesikel lipid atau versi nanometrik dari liposom), di sisi lain,
dapat secara singkat didefinisikan sebagai struktur nano koloid yang terdiri dari lapisan ganda lipid/
fosfolipid.3]. Secara umum, liposom dan nanoliposom memiliki sifat fisik, kimia dan termodinamika yang
sama yang terutama ditentukan oleh bahan dan media di mana mereka tersuspensi. Ini sementara
semakin kecil ukuran partikel, semakin besar rasio permukaan-ke-volume yang akan mereka miliki.
Akibatnya, dibandingkan dengan liposom, nanoliposom memberikan lebih banyak luas permukaan dan
memiliki lebih banyak potensi untuk meningkatkan kelarutan, meningkatkan bioavailabilitas,
meningkatkan pelepasan terkontrol dan memungkinkan penargetan akurat dari bahan yang
dienkapsulasi. Pembuatan liposom dan nanoliposom membutuhkan masukan energi untuk dispersi
molekul lipid dan fosfolipid dalam media berair.1–5]. Meskipun vesikel lipid awalnya dibuat sebagai
suspensi cair, mereka kemudian dapat digabungkan dalam krim, losion, aerosol, soft-gel, bubuk
(misalnya pada pengeringan beku atau pengeringan semprot) atau formulasi dan bentuk sediaan
lainnya. Gel fosfolipid vesikular (VPG) adalah contoh dispersi fosfolipid yang sangat pekat dengan
konsistensi semipadat dan morfologi vesikular. VPG dapat dibuat dengan homogenisasi tekanan tinggi
menggunakan molekul fosfolipid konsentrasi tinggi. Setelah pengenceran dengan larutan berair, VPG
merupakan dispersi liposom cair [6,7]. Nanopartikel lipid padat (SLN), di sisi lain, adalah nanocarrier yang
baru-baru ini dikembangkan yang digunakan sebagai alternatif untuk teknologi pengiriman obat yang
ada termasuk nanocarrier polimer, emulsi, dan liposom. Mereka adalah generasi baru pembawa lipid
berukuran submikron di mana lipid cair (minyak) telah digantikan oleh lipid padat, yaitu matriks partikel
lipid menjadi padat pada suhu kamar, serta suhu tubuh [5]. Beberapa lipid padat yang digunakan dalam
pembuatan SLN termasuk trigliserida, lilin pengemulsi, setil alkohol, lilin carnauba, lilin lebah, kolesterol
dan butirat kolesterol. Mekanisme yang mendasari pembentukan vesikel lipid adalah interaksi hidrofilik-
hidrofobik dan gaya van der Waals antara fosfolipid dan molekul air. Ada sejumlah artikel ulasan yang
menjelaskan metode preparasi vesikel berbasis lipid, yang dirujuk pembaca untuk cakupan yang lebih
luas [1,2,5,8].
Selain aplikasinya di bidang enkapsulasi senyawa bioaktif dan pengiriman dan penargetan obat,
vesikel lipid digunakan sebagai model sel dan membran biologis yang disederhanakan. Kesamaan
mereka dengan biomembran membuat mereka menjadi struktur yang ideal, tidak hanya untuk studi
biosistem yang ada, tetapi juga dalam penyelidikan kemunculan, fungsi dan evolusi sel asli [9,10].
Aplikasi vesikel fosfolipid di bidang fortifikasi makanan juga berkembang pesat. Fortifikasi makanan
adalah proses penambahan zat gizi mikro, termasuk vitamin, mineral, dan asam lemak esensial, ke
dalam produk makanan. Molekul dan senyawa ini dapat mengubah kualitas sensorik makanan dan
mempengaruhi bau, rasa, atau warnanya. Salah satu keuntungan utama menggunakan nanovesikel
dalam industri makanan adalah kemampuannya untuk menghindari persepsi sensorik kita,
memungkinkan fortifikasi makanan dan minuman dengan bahan bioaktif (seperti asam lemak omega)
tanpa mempengaruhi atribut sensorik dari produk asli.11–13]. Jika nanovesikel disimpan di bawah
ukuran sekitar 80 nm dengan diameter (dan tidak pada konsentrasi yang sangat tinggi, atau indeks bias
partikel tidak jauh berbeda dari media suspensi), mereka hampir tidak menyebarkan cahaya tampak dan
karenanya menjaga transparansi. Vesikel tak kasat mata seperti itu sangat berguna, misalnya, untuk
fortifikasi minuman bening dengan molekul hidrofobik atau minuman dengan bau atau rasa yang tidak
diinginkan [14]. Distribusi ukuran partikel dan indeks polidispersitas (PDI) nanocarrier berbasis lipid
adalah karakteristik fisik yang sangat penting untuk dipertimbangkan saat membuat produk food grade
atau farmasi. Atribut nanocarrier lipid ini dapat mempengaruhi sifat massal, kinerja produk, kemampuan
proses, stabilitas dan penampilan produk akhir. Saat merumuskan bioaktif berbasis lipid
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 3 dari 17

sistem pembawa, analisis yang andal dan dapat direproduksi dari diameter rata-rata, heterogenitas, dan
muatannya penting. Penentuan diameter rata-rata dan penentuan distribusi ukuran lipidic nanocarriers
adalah tes kontrol kualitas dasar untuk produk tersebut [15]. Dalam ulasan ini, pertimbangan ukuran dan
parameter PDI dalam formulasi dan pemanfaatan klinis dari lipidic nanocarrier dijelaskan. Keuntungan
dan batasan dari sejumlah teknik analitik yang tersedia saat ini yang digunakan untuk mengkarakterisasi
formulasi nanocarrier berbasis lipid juga disajikan.

Gambar 1. Sistem nanocarrier lipidic utama dan definisi ringkas masing-masing.

2. Dampak Ukuran Partikel

Berbagai jenis nanocarrier lipid telah diterapkan sebagai sistem penghantaran obat untuk
diagnostik dan nanoterapi yang ditargetkan (menggunakan mekanisme penargetan aktif atau pasif)
untuk mencapai serapan seluler maksimum dan indeks terapeutik.2,16,17]. Nanocarrier dapat
diformulasikan dan diproses berbeda dalam hal komposisi, ukuran, muatan dan lamelaritas. Teknik
seperti ekstrusi, sonikasi, homogenisasi dan/atau pencairan beku digunakan untuk mengontrol ukuran
dan distribusi ukuran dari sistem pembawa obat yang berbeda.1–3]. Perbaikan fisikokimia berkelanjutan
dalam pengembangan nanocarrier berbasis lipid mungkin memiliki implikasi substansial dalam
penyerapan dan internalisasi seluler, serta bioavailabilitas senyawa terapeutik yang dienkapsulasi.
Ukuran partikel adalah atribut yang sangat penting dari lipidic nanocarriers, yang mempengaruhi
stabilitas, efisiensi enkapsulasi, profil pelepasan obat, bio-distribusi, mukoadhesi dan serapan seluler.18].
Serapan atau internalisasi seluler adalah salah satu kriteria fisikokimia terpenting yang harus
dipertimbangkan sebelum aplikasi in vivo. Penyerapan molekul dan partikel kecil oleh sel mana pun
terutama bergantung pada endositosis di antara semua mekanisme lainnya (Gambar 1)2). Endositosis
adalah proses transportasi aktif bahan ke dalam sel dengan menelan mereka dengan bilayer fosfolipid
menggunakan energi dalam bentuk ATP. Dua mekanisme endositosis utama dilaporkan adalah
pinositosis dan fagositosis.19]. Internalisasi seluler oleh sel fagosit seperti makrofag, neutrofil
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 4 dari 17

dan sel dendritik sebagian besar dicapai dengan menelan partikel yang lebih besar dari 1 μM [20]. Di sisi lain,
pinositosis adalah mekanisme lain dari endositosis dan melibatkan pengambilan cairan ekstraseluler ke dalam
sel. Melalui pinositosis, sel dapat menginternalisasi cairan (termasuk zat terlarut terlarut) menggunakan
sejumlah kecil energi (dalam bentuk ATP). Ini terutama terkait dengan penyerapan partikel oleh sel melalui
jalur yang berbeda seperti makro-pinositosis, pinositosis yang dimediasi clathrin, bergantung pada caveolin
dan tidak bergantung pada caveolin, seperti yang digambarkan pada Gambar.2. Ukuran partikel dan PDI
sistem nanocarrier adalah atribut fisikokimia utama yang mempengaruhi serapan seluler yang bergantung
pada endositosis.

Gambar 2. Ukuran relatif partikel dan nanocarrier menguntungkan untuk penyerapan seluler dan konsumsi
melalui jalur endositosis yang berbeda. Ukuran vesikel adalah salah satu parameter utama yang menentukan
pembersihan oleh sistem retikuloendotelial (RES). Tingkat penyerapan oleh sel-sel sistem kekebalan meningkat
dengan peningkatan ukuran pembawa lipid.

2.1. Dampak Ukuran Partikel pada Pengiriman Obat Sistemik

Telah didokumentasikan dengan baik bahwa ukuran sistem penghantaran obat mempengaruhi
farmakokinetik, distribusi jaringan dan pembersihan. Proses fisiologis tertentu seperti penyerapan dan
akumulasi hati, difusi jaringan, ekstravasasi jaringan dan ekskresi ginjal secara signifikan bergantung pada
ukuran partikel. Hanya nanocarrier, termasuk SLN, dengan ukuran tertentu (≤150 nm) dapat masuk atau keluar
dari kapiler berfenestrasi di lingkungan mikro tumor atau endotel hati.21,22]. Nanocarrier yang bersirkulasi
dalam pembuluh darah normal tidak mudah meninggalkan kapiler yang mengalirkan darah ke jaringan seperti
ginjal, paru-paru dan jantung jika memiliki kisaran diameter 100-150 nm.18,22]. Namun, partikel yang lebih
kecil dalam kisaran ukuran 20-100 nm dapat mendistribusikan ke sumsum tulang, limpa dan sinusoid hati dan
dapat meninggalkan aliran darah melalui kapiler bocor organ-organ ini sampai batas tertentu. Diketahui
bahwa alveolus paru dapat menjebak partikel dengan diameter beberapa mikrometer, dan ukuran pori dari
sawar kapiler paru diperkirakan sekitar 35 nm.23]. Ukuran pori ini dua sampai tiga kali lebih kecil dari pori-pori
di dalam lapisan endotel kapiler ginjal. Glomerulus di ginjal dan jaringan pulau di pankreas memiliki pori-pori
yang lebih kecil dengan diameter sekitar 10-15 nm.24]. Partikel dengan diameter kurang dari 10 nm mengalami
filtrasi ginjal melalui dinding kapiler glomerulus dan tidak diserap kembali. Kisaran ukuran pori jaringan dan
kapiler ini adalah alasan mengapa sebagian besar nanocarrier berukuran 50-200 nm dalam bentuk utuhnya
tidak dapat keluar dari kapiler darah yang berkelanjutan. Namun demikian, ketika ekstravasasi dari pembuluh
darah (biasanya melalui kapiler terputus di sumsum tulang, hati, limpa dan sampai batas tertentu di paru-
paru), liposom dan nanocarrier lipid yang lebih besar dari 100-150 nm dapat diambil oleh fagosit atau tetap di
jaringan ini. untuk waktu yang lama [25]. Mayoritas fagosit ini menumpuk di hati dan limpa untuk selanjutnya
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 5 dari 17

eliminasi. Begitu berada di jaringan, nanocarrier lipid dapat dipertahankan karena ukuran pori
kapiler atau dimensi ruang interstisial jaringan.26,27].

2.2. Dampak Ukuran Partikel pada Pengiriman Obat Paru

Pemberian obat ke paru-paru manusia bermanfaat untuk pengobatan lokal penyakit seperti cystic
fibrosis, kanker paru-paru, asma atau sindrom gangguan pernapasan terkait lainnya. Rute ini juga dapat
diterapkan untuk pengiriman sistemik bahan bioaktif seperti peptida dan asam nukleat, yang tidak stabil di
saluran pencernaan, misalnya. Keuntungan pemberian obat topikal ke paru-paru adalah potensi memberikan
dosis obat yang memadai ke situs target dengan mengurangi efek samping ekstrapulmoner yang tidak
diinginkan. Ada banyak keuntungan yang berbeda dari pembawa lipid, yang membuatnya sangat menarik
untuk pemberian obat ke paru-paru. Atribut yang menguntungkan ini termasuk biokompatibilitas, berat jenis
ideal, targetabilitas dan kemungkinan memproduksinya dalam rentang ukuran yang beragam.28]. Daya tarik
menggunakan pembawa berbasis fosfolipid (misalnya, liposom dan nanoliposom) sebagai sistem pengiriman
obat paru juga berasal dari fakta bahwa fosfolipid adalah komponen surfaktan paru yang terjadi secara alami
dan, oleh karena itu, tidak boleh menimbulkan risiko toksikologi pada organ ini [28,29].

Ketika sistem pembawa obat dimaksudkan untuk inhalasi, distribusi ukurannya menjadi pertimbangan
utama, karena mempengaruhi nasib in vivo dari sistem pembawa dan molekul terapeutik yang dienkapsulasi.
Diketahui bahwa deposisi aerosol di paru-paru bergantung pada ukuran partikel aerodinamis rata-ratanya,
yang juga dapat memengaruhi efektivitas klinis agen terapeutik.29–32]. Telah dipostulasikan bahwa
karakteristik ukuran partikel aerosol dapat memainkan peran penting dalam menghindari hambatan fisiologis
paru-paru, serta menargetkan senyawa terapeutik ke wilayah paru yang sesuai.29]. Namun, sulit untuk
memprediksi lokasi sebenarnya dari deposisi obat, karena fakta bahwa kaliber dan anatomi saluran napas
berbeda di antara orang-orang. Secara umum, aerosol dengan diameter aerodinamis median massa (MMAD)
5-10μm terutama disimpan di saluran udara konduksi besar dan daerah orofaringeal [30]. Partikel dengan 1-5μ
m Kisaran MMAD disimpan di saluran udara paru kecil dan alveoli, sedangkan lebih dari 50% partikel dengan 3
μm MMAD diendapkan di daerah alveolar. Dalam kasus penggunaan rute paru untuk penghantaran obat
sistemik, aerosol dengan ukuran partikel rata-rata kecil diperlukan untuk memastikan penetrasi obat ke perifer.
31,32]. Partikel yang lebih kecil dari 3μm memiliki kemungkinan sekitar 80% untuk mencapai saluran udara
bagian bawah, sementara sekitar 50-60% dari partikel ini akan disimpan di alveoli [20,29]. Di sisi lain, sistem
pembawa berukuran nano baru-baru ini mendapatkan perhatian yang meningkat untuk pengiriman obat paru.
Ini karena keuntungannya untuk deposisi yang ditargetkan, bioadhesi, pelepasan berkelanjutan dan frekuensi
pemberian dosis yang berkurang untuk meningkatkan kenyamanan pasien [33,34]. Sementara ukuran partikel
yang paling efektif untuk pengobatan penyakit sistemik belum ditentukan, partikel yang lebih kecil dari 150 nm
dilaporkan memiliki penundaan pembersihan paru, peningkatan interaksi protein dan transportasi transepitel
yang lebih banyak dibandingkan dengan partikel yang lebih besar.33,35].

2.3. Dampak Ukuran Partikel pada Pengiriman Obat ke Tumor

Ukuran partikel adalah salah satu parameter utama yang digunakan untuk menargetkan agen terapeutik
secara pasif ke tumor.36]. Pembuluh darah tumor sangat berbeda dari jaringan normal. Mereka lebih besar
dalam ukuran, lebih heterogen dalam distribusi, memiliki kepadatan vaskular yang tinggi dan lebih permeabel
dan bocor.37]. Akibatnya, akan terjadi akumulasi mediator vaskular di lokasi tumor bersama dengan gangguan
drainase limfatik makromolekul. Pembuluh darah tumor yang bocor memungkinkan akumulasi terapi dengan
berat molekul tinggi di tumor. Fenomena ini dikenal sebagai efek peningkatan permeabilitas dan retensi (EPR),
yang akhirnya memungkinkan nanocarrier yang bersirkulasi lebih kecil dari sekitar 150 nm untuk ekstravasasi
dari sirkulasi melalui pembuluh darah tumor dan meningkatkan konsentrasi agen kemoterapi di dalam tumor.
36–38]. Namun, beberapa literatur menyebutkan ukuran di bawah 200 nm untuk jaringan tumor penargetan
pasif melalui EPR.39,40].
Telah dilaporkan bahwa penurunan ukuran nanoliposom hingga diameter 50 nm atau di bawahnya
sangat mengurangi pembersihan yang dimediasi sistem fagosit mononuklear (MPS) pada model tikus dan
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 6 dari 17

mencapai waktu paruh plasma yang sebanding dengan yang dicapai oleh vesikel bersirkulasi panjang
(PEGylated) dengan diameter 100-150 nm [41,42]. Serapan MPS dapat dicegah atau dikurangi dengan
menjenuhkan sirkulasi darah dengan nanoliposom dosis tinggi yang mengandung senyawa aktif yang
dienkapsulasi atau dengan menggunakan nanoliposom kontrol (kosong) dalam jumlah besar untuk
menghambat aktivitas fagositosis. Strategi ini mungkin tidak efektif untuk aplikasi klinis karena efek samping
yang dihasilkan dari penghancuran fungsi fagositosis MPS (mekanisme alami untuk melindungi tubuh dari
invasi patogen). Akibatnya, untuk menghindari penyerapan MPS dan untuk memperpanjang waktu sirkulasi
darah, sebagian besar nanoliposom terapeutik dirancang untuk memiliki diameter 50-100 nm. Misalnya,
DaunoXome (formulasi antikanker nanoliposomal) terdiri dari partikel berdiameter 50-80 nm yang
dimaksudkan untuk mengurangi penyerapan MPS [43,44]. Pengikatan protein serum dan aktivasi terkait
komplemen dilaporkan bergantung pada ukuran nanoliposom.45]. Kedua mekanisme ini bersama-sama
meningkatkan laju pembersihan partikel in vivo [46]. Nanoliposom dengan diameter kurang dari 50-80 nm
tunduk pada izin bergantung MPS yang jauh lebih rendah pada manusia. Setelah PEGylated, vesikel dengan
diameter kurang dari 100-150 nm menunjukkan penurunan pengikatan protein plasma, serta penurunan
penyerapan oleh hati dan MPS. Kehadiran lapisan polimer PEG pada permukaan pembawa lipid telah terbukti
mengurangi penyerapannya oleh sel fagosit. Akibatnya, pembawa bersirkulasi panjang ini (juga dikenal
sebagai vesikel siluman) mencapai waktu sirkulasi darah yang lebih lama.45,46].
Untuk pengobatan kanker paru-paru, nanocarrier yang dapat dihirup telah mendapatkan lebih banyak perhatian dalam
beberapa tahun terakhir. Ini karena kemampuan mereka untuk sangat berasosiasi dengan agen terapeutik dan
mempertahankan pelepasannya. Selain itu, mereka dapat ditargetkan ke jaringan kanker di paru-paru dan memiliki
kemampuan untuk secara efisien ditransfer ke aerosol dan sangat tahan terhadap kekuatan nebulisasi [47]. Nanocarrier lipid
dapat menghindari pembersihan mukosiliar dan mekanisme fagositosis paru, sehingga memperpanjang tempat tinggal agen
terapeutik dalam sistem paru.48]. Ukuran partikel aerosol memainkan peran penting dalam penargetan spesifik ke berbagai
daerah paru-paru berdasarkan posisi sel yang sakit di dalam paru-paru. Partikel aerosol yang lebih besar dengan diameter
5-10μm terutama disimpan di orofaring dan saluran udara besar, sedangkan partikel yang lebih kecil dengan diameter 1-5 μm
terletak di saluran udara kecil dan alveoli [49]. Nanocarrier dalam kisaran ukuran 100-150 nm menampilkan internalisasi 8-9
kali lebih banyak ke dalam sel tumor paru-paru dibandingkan dengan mikropartikel dengan kisaran ukuran 3-5μM [50].
Akibatnya, penyesuaian ukuran partikel aerosol yang tepat diperlukan untuk mencapai deposisi paru-paru yang dalam dan
internalisasi terbaik ke dalam sel tumor.

2.4. Dampak Ukuran Partikel pada Pengiriman Obat Transdermal

Pengiriman transdermal agen terapeutik melibatkan penerapan formulasi pada kulit utuh dan pengiriman
obat pada tingkat yang terkontrol secara lokal atau ke sirkulasi sistemik. Sebagai rute pemberian obat yang
nyaman, penghantaran obat transdermal telah memberikan kontribusi penting bagi praktik medis. Namun, itu
belum mencapai potensi penuhnya sebagai alternatif untuk pengiriman oral dan injeksi hipodermik [51].
Mekanisme yang terlibat dalam aplikasi pengiriman obat transdermal tergantung pada formulasi nanocarrier;
khususnya, faktor-faktor seperti komposisi kimia, muatan permukaan, jumlah lamela dan ukuran partikel harus
dipertimbangkan secara hati-hati. Studi pertama dalam mengeksplorasi potensi penggunaan vesikel lipid
dalam aplikasi topikal untuk kulit dilaporkan pada 1980-an [52–54]. Vesikel fosfolipid telah terbukti bermanfaat
dalam pengobatan penyakit kulit seperti psoriasis dan kanker kulit [55]. Melalui pemanfaatan bentuk sediaan
transdermal, senyawa bioaktif dapat ditargetkan ke tempat infeksi atau penyakit dan efek samping dapat
diminimalkan dengan pencegahan penyerapan sistemik obat.56]. Ukuran partikel vesikel lipid telah terbukti
memiliki pengaruh yang signifikan pada pengiriman bioaktif ke dalam kulit.57,58]. Umumnya, vesikel dengan
diameter 600 nm atau lebih tidak mampu mengirimkan bahan yang dienkapsulasi ke lapisan kulit yang lebih
dalam. Vesikel ini cenderung untuk tinggal di atau di stratum korneum dan dapat membentuk lapisan lipid
pada kulit setelah pengeringan.57–59].
Nanovesikel dengan diameter 300 nm atau di bawahnya mampu mengirimkan isinya sampai batas
tertentu ke lapisan kulit yang lebih dalam. Namun, nanovesikel dengan diameter 70 nm atau di
bawahnya telah menunjukkan deposisi konten maksimum di lapisan dermal dan epidermal yang layak.57
,59]. Nanopartikel di bawah ukuran 6-7 nm dapat diserap melalui rute transepidermal lipid,
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 7 dari 17

sedangkan partikel dengan ukuran partikel di bawah 36 nm dapat diserap melalui pori-pori berair. Partikel
dalam kisaran ukuran 10-210 nm, bagaimanapun, mungkin lebih disukai menembus melalui rute transfollicular
[60,61]. Ada sistem enkapsulasi berbasis lipid khusus untuk penghantaran obat topikal dan transdermal
berdasarkan mekanisme peningkatan penetrasi kulit dan/atau molekul tertentu yang disebut sebagai
"penggerak tepi" [61,62]. Mereka termasuk transfersom [63], etosom [64], nanopartikel lipid padat [65] dan
tokosom yang lebih baru diperkenalkan [66], definisi singkat yang diberikan pada Gambar 1(untuk penjelasan
rinci tentang sistem penghantaran obat khusus ini, lihat [61–67]).

2.5. Dampak Ukuran Partikel pada Pengiriman Obat ke Otak

Karakteristik penghalang darah otak (BBB) yang impermeabel telah dianggap sebagai alasan
utama kegagalan untuk mencapai konsentrasi obat terapeutik dalam jaringan otak. Ada perbedaan
mendasar antara kapiler otak dan kapiler perifer. Sementara kapiler perifer berfenestrasi dengan
celah selebar 50 nm, sel-sel endotel kapiler otak terhubung erat satu sama lain oleh sambungan
antar sel yang rapat dan zonulae occludentes.68,69]. BBB mencegah banyak agen terapeutik,
termasuk peptida dan makromolekul obat, memasuki otak dan seluruh sistem saraf pusat (SSP).
Akibatnya, banyak peneliti telah mencoba untuk mengatasi BBB untuk tujuan terapeutik di
beberapa gangguan SSP yang berbeda [70,71]. Namun, percobaan ini telah terhambat oleh
informasi yang terbatas pada dasar molekuler BBB. Sejumlah senyawa terapeutik telah terbukti
tidak efektif dalam pengobatan penyakit otak karena kesulitan untuk memberikan dan
mempertahankan obat ini di dalam otak secara efisien. Akibatnya, metode apa pun yang dapat
meningkatkan pengiriman obat ke otak sangat menarik.
Dalam sebuah penelitian yang bertujuan untuk mengatasi BBB dan menargetkan tumor otak, Zong et al. [
72] menyiapkan liposom bermuatan doksorubisin yang mengandung dua peptida (TAT dan T7) sebagai bagian
penargetan. Formulasi tersebut menunjukkan peningkatan dalam kemanjuran terapeutik dalam pengobatan
glioma pada model hewan dibandingkan dengan vesikel yang mengandung bagian penargetan tunggal dan
doksorubisin bebas.72]. Baru-baru ini, Zhang dkk. [73] melaporkan formulasi nanoliposom PEGylated dalam
kisaran ukuran ca. 93-96 nm, merangkum dua agen antikanker (vincristine dan doxorubicin), untuk pengobatan
glioma otak. Nanoliposom terdiri dari distearoyl-phosphoethanolamine (DSPE) terkonjugasi dengan polietilen
glikol (PEG) dan dua ligan penargetan (yaitu, T7 dan DA7R peptida). Strategi penargetan ganda menghasilkan
kemanjuran terapeutik yang lebih tinggi sebagai hasil dari peningkatan pengiriman obat ke otak tikus yang
mengandung glioma [73]. Studi lain juga melaporkan keberhasilan obat yang menargetkan tumor otak dan
mengatasi BBB pada tikus menggunakan nanovesikel dengan ca. diameter rata-rata 100 nm [74]. Kisaran
ukuran partikel perkiraan untuk deposisi obat di otak dan beberapa organ tubuh lainnya tergantung pada
bentuk sediaan dan rute pemberian disajikan pada Tabel1.

Tabel 1. Perkiraan kisaran ukuran partikel untuk deposisi obat di berbagai organ tubuh melalui bentuk
sediaan dan rute pemberian yang berbeda.

Rute Pemberian/Formulir Dosis Rentang Ukuran Partikel

Limfatik (RES) * 10–50 nm

Pembawa bersirkulasi panjang (otak, tumor) 50–200 nm
Transdermal 10–600 nm
Mata Intravena/ 200–2000 nm
Intramuskular 100–3000 nm
Aerosol 1–10 μM
Sengau 8–20 μM
* Sistem retikuloendotelial.

3. Indeks Polidispersitas

Keamanan dan kemanjuran senyawa terapeutik dibatasi oleh penghantaran obat yang tidak memadai ke
jaringan target atau efek samping yang tidak diinginkan seperti toksisitas parah pada jaringan dan organ yang sehat.
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 8 dari 17

Kedua masalah ini dapat diatasi dengan mengenkapsulasi obat di dalam lipidic nanocarriers dengan
karakteristik yang pasti dan dapat diprediksi, yang memberikan bioavailabilitas maksimum dan efek samping
minimal. Kecenderungan nanocarriers lipid untuk terakumulasi dalam jaringan target tergantung pada
karakteristik fisikokimia termasuk distribusi ukuran partikel. Formulasi yang berhasil dari nanocarrier yang
aman, stabil dan efisien, oleh karena itu, memerlukan persiapan populasi nanocarrier yang homogen
(monodisperse) dengan ukuran tertentu. Namun, sulit untuk mengontrol distribusi ukuran partikel tanpa
mempertimbangkan komposisi pembawa nano dan sifat pelarut dan ko-pelarut yang digunakan selama
preparasinya.8,75,76]. Setelah persiapan, nanocarrier harus dikarakterisasi untuk memastikan kesesuaiannya
untuk aplikasi in vitro dan in vivo. Sehubungan dengan karakterisasi distribusi ukuran partikel, parameter yang
digunakan untuk menentukan kisaran ukuran sistem nanocarrier lipid disebut "indeks polidispersitas" (PDI).
Istilah "polidispersitas" (atau "dispersi" seperti yang direkomendasikan oleh IUPAC) digunakan untuk
menggambarkan tingkat ketidakseragaman distribusi ukuran partikel [77,78]. Juga dikenal sebagai indeks
heterogenitas, PDI adalah angka yang dihitung dari kecocokan dua parameter dengan data korelasi (analisis
kumulan). Indeks ini tidak berdimensi dan diskalakan sehingga nilai yang lebih kecil dari 0,05 terutama terlihat
dengan standar yang sangat monodispersi. Nilai PDI yang lebih besar dari 0,7 menunjukkan bahwa sampel
memiliki distribusi ukuran partikel yang sangat luas dan mungkin tidak cocok untuk dianalisis dengan teknik
hamburan cahaya dinamis (DLS) (dijelaskan lebih lanjut di bagian selanjutnya). Algoritme distribusi ukuran yang
berbeda bekerja dengan data yang berada di antara dua nilai ekstrim PDI ini (yaitu, 0,05-0,7). Perhitungan yang
digunakan untuk penentuan ukuran dan parameter PDI didefinisikan dalam dokumen standar ISO 13321:1996
E dan ISO 22412:2008 [79].
Di bidang ilmu polimer, PDI digunakan untuk mengukur luasnya distribusi berat molekul (MWD)
polimer. PDI dapat didefinisikan sebagai Mw/Mn, dimana Mw adalah berat rata-rata dan Mn adalah
jumlah rata-rata berat molekul [80,81]. Dalam bidang ilmu molekuler (menggunakan teknik
kromatografi), nanoteknologi dan penelitian nanopartikel (menggunakan hamburan cahaya), pada
prinsipnya ada dua aspek polidispersitas yang berbeda, tergantung pada sifat yang diinginkan. Dalam
kromatografi eksklusi ukuran dan kromatografi permeasi gel, sifat yang menarik adalah berat molekul
sampel. Distribusi yang diperoleh dari teknik ini biasanya merupakan distribusi berat molekul yang
menggambarkan berapa banyak bahan yang ada di masing-masing "segmen" dengan berat molekul
yang berbeda. Namun, ketika menggunakan teknik DLS, properti yang menarik adalah distribusi ukuran
molekul, partikel, atau nanovesikel. Distribusi menggambarkan berapa banyak vesikel yang ada di
masing-masing "segmen" berbagai ukuran [77,78].
PDI pada dasarnya adalah representasi dari distribusi ukuran populasi dalam sampel yang
diberikan. Nilai numerik PDI berkisar dari 0,0 (untuk sampel yang sangat seragam sehubungan dengan
ukuran partikel) hingga 1,0 (untuk sampel yang sangat polidispersi dengan beberapa populasi ukuran
partikel). Nilai 0,2 dan di bawahnya paling sering dianggap dapat diterima dalam praktik untuk bahan
nanopartikel berbasis polimer [82]. Dalam aplikasi pengiriman obat menggunakan pembawa berbasis
lipid, seperti formulasi liposom dan nanoliposom, PDI 0,3 dan di bawah dianggap dapat diterima dan
menunjukkan populasi vesikel fosfolipid yang homogen.83–85]. Meskipun edisi terakhir "Guidance for
Industry" FDA tentang produk obat liposom [86] menekankan pentingnya ukuran dan distribusi ukuran
sebagai "atribut kualitas kritis (CQAs)", serta komponen penting dari studi stabilitas produk ini, tidak
menyebutkan kriteria untuk PDI yang dapat diterima. Standar dan pedoman yang lebih spesifik untuk
penerimaan rentang produk PDI untuk aplikasi yang berbeda (misalnya, makanan, kosmetik, farmasi,
dll.) dan rute pemberian bioaktif yang berbeda perlu ditetapkan oleh pihak berwenang. Angka3 secara
skematis mewakili hubungan antara distribusi ukuran partikel dan nilai PDI.
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 9 dari 17

Gambar 3. (SEBUAH,B) representasi skema dari grafik ukuran partikel tipikal yang menunjukkan
sampel polidispersi (terdiri dari populasi partikel yang heterogen) (SEBUAH); dan sampel
monodispersi (mengandung populasi partikel yang homogen) (B); (C,D) representasi distribusi
ukuran partikel sampel yang mengandung populasi partikel polidispersi (dengan nilai PDI tinggi) (C);
dan sampel yang mengandung populasi partikel monodispersi (dengan nilai PDI rendah) (D).

4. Metode Analisis

Manfaat pengiriman terapi dengan sistem enkapsulasi berukuran nano adalah area yang banyak
diperdebatkan, dan pemahaman yang lebih baik tentang kemungkinan mekanisme dan peluang untuk
meningkatkan serapan selektif jaringan dapat memberikan petunjuk untuk memperoleh hasil pengiriman yang
lebih signifikan secara klinis. Kemajuan dalam pendekatan persiapan lipidic nanocarriers telah memberikan
peluang baru untuk menyempurnakan distribusi ukuran partikel dan PDI mereka. Berbagai teknik untuk
menentukan ukuran lipidic nanocarriers termasuk mikroskop (misalnya, mikroskop optik, mikroskop elektron
noda negatif, mikroskop elektron transmisi cryo, mikroskop elektron pemindaian, mikroskop confocal dan
mikroskop probe pemindaian), teknik difraksi dan hamburan (hamburan sinar laser dan spektroskopi korelasi
foton) dan teknik hidrodinamik (fraksinasi aliran medan, kromatografi permeasi gel, ultrasentrifugasi dan
sedimentasi sentrifugal). Teknik lain yang tersedia untuk analisis ukuran formulasi nanoliposomal adalah
mikroskop fluoresensi, penghitung coulter, flow cytometry dan metode densitas optik.15,77,87–92]. Ada
banyak laporan tentang kegunaan teknik ini dalam memberikan informasi pelengkap mengenai liposom dan
nanoliposom, serta karakterisasi struktur berbasis lipid lainnya.90–93]. Idealnya, metode karakterisasi
nanocarrier harus bermakna, dapat direproduksi dan cepat. Metode mikroskopis banyak digunakan untuk
menetapkan morfologi, lamelaritas, karakteristik permukaan, ukuran dan stabilitas nanocarrier. Sehubungan
dengan analisis yang bermakna secara statistik dari distribusi ukuran formulasi nanocarrier, metode seperti
hamburan cahaya, yang mengukur distribusi ukuran sejumlah besar partikel dalam sampel air secara instan,
lebih dapat diterapkan daripada teknik mikroskopis.3,91]. DLS adalah teknik non-invasif, yang menawarkan
statistik yang baik sehubungan dengan pengukuran in situ ukuran dan PDI nanocarrier, dan juga,
memungkinkan ukuran partikel hingga diameter 1 nm [15,77,91]. Namun, itu tidak memberikan informasi
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 10 dari 17

mengenai morfologi dan bentuk sistem lipid (misalnya, oval, bola, silinder), dan mengasumsikan
setiap agregasi dari beberapa vesikel sebagai satu partikel tunggal. Teknik mikroskopis, di sisi lain,
memberikan pandangan yang lebih rinci tentang morfologi struktur nano. Mereka memungkinkan
pengamatan langsung terhadap sampel dan dengan demikian memberikan informasi tentang
bentuk pembawa nano, serta ada/tidaknya agregasi dan/atau fusi. Mikroskop elektron patah beku,
misalnya, juga memungkinkan untuk memvisualisasikan jumlah lapisan ganda vesikel (lamelaritas)
dan kompartemen internal. Beberapa kelemahan utama dari teknik mikroskopis, secara umum,
adalah jumlah partikel yang dapat dianalisis dalam sampel terbatas dan persiapan sampel dapat
menjadi membosankan.

Jenis lain dari teknik mikroskopis modern, yang banyak digunakan untuk menganalisis nanocarrier
dengan resolusi tinggi, adalah scanning probe microscopy (SPM). SPM adalah teknik untuk pencitraan
permukaan pada skala nanometer dengan raster probe halus (juga dikenal sebagai ujung) di permukaan
dan mengukur interaksi tolak / menarik antara ujung dan permukaan. SPM adalah istilah umum yang
terdiri dari berbagai macam teknik berdasarkan interaksi yang berbeda antara ujung dan permukaan.
Teknik-teknik ini, ditentukan oleh jenis interaksi yang diukur, termasuk mikroskop gaya atom (AFM),
mikroskop terowongan pemindaian (STM), mikroskop gaya magnet (MFM), mikroskop gaya elektrostatik
(EFM) dan mikroskop gaya probe Kelvin (KPFM). Tidak seperti kebanyakan teknik mikroskopis lainnya,90,
94,95]. Teknik SPM dapat digunakan untuk mempelajari struktur nano di udara atau larutan pada kondisi
sekitar dengan prosedur preparasi sampel yang sederhana. Mayoritas teknik mikroskopis lainnya
melibatkan prosedur manipulasi sampel seperti pewarnaan, pelabelan, fiksasi atau vakum, yang dapat
menyebabkan beberapa perubahan dalam struktur dan/atau ukuran lipidic nanocarriers.88,96].

Hamburan sinar-X sudut kecil (SAXS) adalah teknik lain di mana perbedaan kerapatan skala nano
dalam sampel dapat diukur. Metode ini dapat menentukan distribusi ukuran dan menyelesaikan ukuran
dan bentuk (monodisperse) sampel nanocarrier. SAXS memberikan informasi pelengkap tentang
pelipatan dan pembukaan makromolekul selain konformasi yang diperluas, domain yang terhubung
secara fleksibel, agregasi/fusi partikel, bentuk dan keadaan perakitan sampel dalam larutan, pada
kisaran resolusi sekitar 10 A–50 A, tanpa ukuran keterbatasan yang dihadapi dalam metode mikroskop
elektron dan NMR [97].
Ada beberapa teknik analisis lain, yang memungkinkan penilaian ukuran dan PDI nanocarrier individu
tunggal. Salah satu metode tersebut adalah “scanning ion occlusion sensing” (SIOS), yang merupakan teknologi
berbasis nanopori yang dapat digunakan untuk analisis partikel tunggal.98]. SIOS menganalisis nanocarrier
berbasis lipid dalam kisaran ukuran 60 nm hingga beberapa mikrometer [99]. Mekanisme operasi SIOS
didasarkan pada penghitung Coulter konvensional, di mana partikel individu diukur saat melintasi pori nano.
Ketika sebuah partikel atau vesikel individu melewati nanopore yang dapat disetel, pengurangan arus terjadi
karena peningkatan hambatan listrik. Tingkat pengurangan arus dan frekuensi pulsa masing-masing terkait
dengan ukuran partikel dan konsentrasi sampel pembawa nano. Partikel didorong baik oleh elektroforesis dan
elektroosmosis atau oleh tekanan yang dihasilkan dari modul tekanan [100,101]. SIOS adalah metode yang
berguna untuk menganalisis beberapa parameter nanocarrier berdasarkan partikel demi partikel. Teknik ini
telah terbukti memiliki resolusi yang lebih tinggi dibandingkan dengan teknik seperti hamburan cahaya
dinamis. Selanjutnya, SIOS berhasil digunakan untuk mengukur perubahan ukuran dan muatan permukaan
vesikel fosfolipid akibat inkubasi dalam plasma.98,100]. Masih ada beberapa keterbatasan dan masalah yang
perlu diperbaiki dengan analisis SIOS. Misalnya, masalah untuk memilih pori elastis yang cocok untuk sampel
polidispersi untuk menghindari pendeteksian beberapa partikel pada saat yang bersamaan. Selain itu, masih
sulit untuk mendeteksi hanya satu partikel pada saat itu, dan data yang diperoleh dengan ukuran nanopori
yang berbeda tidak dapat dibandingkan secara paralel [101].
Metode mapan untuk penilaian diameter dan distribusi ukuran nanocarrier tunggal adalah flow
cytometry (FCM). Teknologi ini banyak digunakan dalam menganalisis dan menyortir sel, bakteri, dan
partikel berukuran sel lainnya. FCM telah diterapkan dalam analisis multilamellar dan besar
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 11 dari 17

vesikel unilamellar (MLV dan LUV) [102]. Ini menggunakan hamburan cahaya untuk mengukur partikel dan
vesikel dalam sistem aliran kontinu. Sampel harus diberi label fluoresen agar dapat dibedakan dari pengotor
dan sinyal derau. Akibatnya, cahaya yang tersebar pada 10◦ sudut, atau cahaya yang dihamburkan sisi pada
sudut 90◦ sudut, atau fluoresensi sampel diukur. FCM adalah metode yang sangat cepat, andal, kuat, dan dapat
direproduksi. Namun, ketika menggunakan deteksi hamburan cahaya, operasinya dapat terganggu oleh sinyal
bising dari buffer, optik, atau elektronik [98,101,102].
Analisis pelacakan partikel nano (NTA) adalah teknologi lain yang mampu melacak dan mengukur
satu nanocarrier yang bergerak di bawah gerakan Brown [103]. NTA adalah metode resolusi tinggi dan
efektif untuk mengukur ukuran, distribusi ukuran dan konsentrasi sampel liposom dan nanoliposom. Ini
dapat digunakan untuk mengukur ukuran vesikel dan partikel dalam kisaran ukuran 30-1000 nm [104].
Untuk analisis NTA, sampel disuntikkan ke dalam sel khusus dan kemudian disinari dengan sinar laser
(635 nm) yang melewati lapisan cairan pada permukaan optik [104,105]. Pembiasan terjadi, dan daerah
di mana nanocarrier berbasis lipid hadir diterangi dan divisualisasikan di bawah mikroskop. Sebuah
kamera charge-coupled merekam video (30 frame per detik) di mana gerakan nanocarrier (gerakan
Brown) dapat diamati. Perangkat lunak komputer mengidentifikasi dan melacak pusat setiap objek
sepanjang video dan menghubungkannya dengan ukuran vesikel. Ukuran hidrodinamik dan distribusi
ukuran nanocarrier dapat dihitung dengan persamaan Stokes-Einstein menggunakan koefisien difusi
partikel. Metode ini memungkinkan pengukuran ukuran sampel monodispersi dan polidispersi. Selain
itu, ia mampu mengukur muatan permukaan pembawa berbasis lipid dan mendeteksi sinyal
fluoresensinya. Kelemahan dari metode NTA, bagaimanapun, termasuk persyaratannya untuk optimasi
yang kompleks oleh operator yang terampil dan kesulitan untuk mengidentifikasi konsentrasi sampel
yang sesuai. Selanjutnya, karakterisasi menggunakan teknik NTA dapat dihambat oleh indeks bias
sampel [106,107].

5. Kesimpulan

Penggunaan nanocarrier berbasis lipid dalam formulasi obat dan non-obat telah dilaporkan terutama pada skala laboratorium, dan banyak nanomedicines yang dihasilkan berada dalam fase transisi menuju aplikasi klinis.

Tren pasar global telah menunjukkan pertumbuhan yang kuat dari sektor nanoterapi dalam beberapa tahun ke depan. Penerjemahan nanomedicines ke fase klinis dan komersialisasi berikutnya memerlukan penelitian, pengembangan

dan karakterisasi formulasi baru untuk memastikan kualitas, keamanan dan kemanjuran produk tersebut. Variasi ukuran sistem nanocarrier dari waktu ke waktu harus dipertimbangkan secara serius ketika merumuskan agen terapeutik

yang dienkapsulasi. Formulasi nanocarrier dengan distribusi ukuran yang konstan dan sempit diperlukan untuk mencapai hasil klinis yang optimal. Lebih-lebih lagi, ukuran partikel dan distribusi ukuran merupakan faktor penting untuk

mengevaluasi stabilitas bentuk sediaan koloid pada penyimpanan. Masalah stabilitas ukuran lebih penting untuk sistem nano daripada untuk sistem pengiriman obat skala mikro. Hal ini disebabkan fakta bahwa nanosistem memiliki luas

permukaan spesifik yang besar dibandingkan dengan mikrosistem. Sejumlah teknik yang tersedia untuk evaluasi ukuran dan PDI nanocarrier dijelaskan dalam entri ini bersama dengan kelebihan dan keterbatasannya. Badan pengatur

akan mendapat manfaat dari informasi tentang kinerja teknik karakterisasi partikel baru atau yang dimodifikasi, yang dapat diterapkan pada penelitian dan pengembangan agen nanoterapi generasi saat ini dan selanjutnya. Masalah

stabilitas ukuran lebih penting untuk sistem nano daripada untuk sistem pengiriman obat skala mikro. Hal ini disebabkan fakta bahwa nanosistem memiliki luas permukaan spesifik yang besar dibandingkan dengan mikrosistem.

Sejumlah teknik yang tersedia untuk evaluasi ukuran dan PDI nanocarrier dijelaskan dalam entri ini bersama dengan kelebihan dan keterbatasannya. Badan pengatur akan mendapat manfaat dari informasi tentang kinerja teknik

karakterisasi partikel baru atau yang dimodifikasi, yang dapat diterapkan pada penelitian dan pengembangan agen nanoterapi generasi saat ini dan selanjutnya. Masalah stabilitas ukuran lebih penting untuk sistem nano daripada untuk

sistem pengiriman obat skala mikro. Hal ini disebabkan fakta bahwa nanosistem memiliki luas permukaan spesifik yang besar dibandingkan dengan mikrosistem. Sejumlah teknik yang tersedia untuk evaluasi ukuran dan PDI nanocarrier

dijelaskan dalam entri ini bersama dengan kelebihan dan keterbatasannya. Badan pengatur akan mendapat manfaat dari informasi tentang kinerja teknik karakterisasi partikel baru atau yang dimodifikasi, yang dapat diterapkan pada

penelitian dan pengembangan agen nanoterapi generasi saat ini dan selanjutnya. Sejumlah teknik yang tersedia untuk evaluasi ukuran dan PDI nanocarrier dijelaskan dalam entri ini bersama dengan kelebihan dan keterbatasannya.

Badan pengatur akan mendapat manfaat dari informasi tentang kinerja teknik karakterisasi partikel baru atau yang dimodifikasi, yang dapat diterapkan pada penelitian dan pengembangan agen nanoterapi generasi saat ini dan

selanjutnya. Sejumlah teknik yang tersedia untuk evaluasi ukuran dan PDI nanocarrier dijelaskan dalam entri ini bersama dengan kelebihan dan keterbatasannya. Badan pengatur akan mendapat manfaat dari informasi tentang kinerja

teknik karakterisasi partikel baru atau yang dimodifikasi, yang dapat diterapkan pada penelitian dan pengembangan agen nanoterapi generasi saat ini dan selanjutnya.

Pendanaan: Penelitian ini tidak menerima hibah khusus dari lembaga pendanaan di sektor publik, komersial
atau nirlaba.
Konflik kepentingan: Penulis publikasi ilmiah ini melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam pekerjaan ini.

Referensi
1. Mozafari, MR Liposom: Gambaran umum teknik pembuatan. Sel. mol. Biol. Lett.2005, 10, 711–719. [PubMed]
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 12 dari 17

2. Maherani, B.; Arab-Tehrany, E.; Mozafari, MR; Gaiani, C.; Linder, M. Liposom: Sebuah tinjauan teknik
manufaktur dan strategi penargetan.Curr. nanosci.2011, 7, 436–452. [CrossRef]
3. Mozafari, MR; Mortazavi, SMNanoliposom: Dari Fundamental hingga Perkembangan Terbaru; Trafford Pub. Ltd.: Oxford,
Inggris, 2005.
4. Sharma, D.; Ali, AA; Trivedi, LR Ulasan Diperbarui tentang: Liposom sebagai sistem penghantaran obat.PharmaTutor2018, 6,
50–62. [CrossRef]
5. Amoabediny, G.; Haghiralsadat, F.; Naderinezhad, S.; Pemegang, MN; Akhoundi Kharanaghi, E.;
Mohammadnejad Arough, J.; Zandieh-Doulabi, B. Tinjauan metode persiapan nanopartikel polimer dan
berbasis lipid (niosom, lipid padat, liposom): Tinjauan komprehensif.Int. J. Poli. ibu. Poli. Biometer.2018, 67
, 383–400. [CrossRef]
6. Tian, W.; Schulze, S.; Brandl, M.; Musim dingin, formulasi depot berbasis gel fosfolipid G. vesikular untuk
protein farmasi: Pengembangan dan evaluasi in vitro.J. Kontrol. Melepaskan2010, 142, 319–325. [CrossRef
] [PubMed]
7. Breitsamer, M.; Winter, G. Injeksi gel fosfolipid vesikular tanpa jarum—Sebuah pendekatan baru untuk mengatasi
rintangan administrasi untuk sistem depot semipadat.J. Farmasi. Sci.2017, 106, 968–972. [CrossRef] [PubMed]

8. Mozafari, MR; Danei, M.; Javanmard, R.; Raji, M.; Maherani, B. Sistem Pembawa Lipidik Nano: Pentingnya
Metode Persiapan dan Pelarut.Gumpal. J.Nano2017, 2, 555593.
9. Nomura, SI; Yoshikawa, Y.; Yoshikawa, K.; Dannenmuller, O.; Chasserot-Golaz, S.; Ourisson, G.; Nakatani, Y.
Menuju Proto-Sel: Vesikel Lipid “Primitif” Mengenkapsulasi DNA Raksasa dan Kompleks Histonnya.
KimiaBiokimia 2001, 2, 457–459. [CrossRef]
10. Monnard, PA; Luptak, A.; Deamer, DW Model kehidupan seluler primitif: Polimerase dan templat dalam
liposom.Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci.2007, 362, 1741-1750. [CrossRef] [PubMed]
11. Rasti, B.; Erfanian, A.; Selamat, J. Novel nanoliposomal enkapsulasi asam lemak omega-3 dan aplikasinya dalam
makanan.Kimia Makanan. 2017, 230, 690–696. [CrossRef] [PubMed]
12. Rasti, B.; Jinap, S.; Mozafari, MR; Abd-Manap, MY Optimasi pada kondisi preparasi nanoliposom asam lemak
tak jenuh ganda yang dibuat dengan metode Mozafari.J. Liposom Res. 2014, 24, 99–105. [CrossRef] [
PubMed]
13. Rasti, B.; Jinap, S.; Mozafari, MR; Yazid, AM Studi perbandingan stabilitas oksidatif dan fisik asam lemak tak
jenuh ganda liposomal dan nanoliposomal disiapkan dengan metode konvensional dan Mozafari.Kimia
Makanan. 2012, 135, 2761–2770. [CrossRef] [PubMed]
14. Livney, YD Sistem pengiriman nanostruktur dalam makanan: Perkembangan terbaru dan potensi arah masa depan.Curr.
pendapat Makanan. Sci.2015, 3, 125–135. [CrossRef]
15. Maherani, B.; Wattraint, O. Struktur liposomal: Sebuah studi perbandingan pada hamburan cahaya dan
teknik kromatografi.J. Disper. Sci. teknologi.2017, 38, 1633–1639. [CrossRef]
16. Aveling, E.; Zhou, J.; Lim, YF; Mozafari, MR Menargetkan lipidic nanocarriers: Strategi dan masalah saat ini.
Pharmakeftiki 2006, 19, 101–109.
17. Kirpotin, DB; Drummond, DC; Shao, Y.; Shalaby, MR; Hong, K; Nielsen, UB; Marks, JD; Benz, CC; Park, JW Antibody
yang menargetkan nanopartikel lipid yang bersirkulasi panjang tidak meningkatkan lokalisasi tumor tetapi
meningkatkan internalisasi pada model hewan.Kanker Res. 2006, 66, 6732–6740. [CrossRef] [PubMed]
18. Bahari, LA; Hamishehkar, H. Pengaruh variabel pada ukuran partikel nanopartikel lipid padat dan pembawa
lipid berstrukturnano; tinjauan literatur komparatif.Adv. Farmasi. Banteng.2016, 6, 143. [CrossRef] [
PubMed]
19. Sadat, SM; Jahan, ST; Haddadi, A. Pengaruh ukuran dan muatan permukaan nanopartikel polimer pada aplikasi in
vitro dan in vivo.J. Biometer. nanobioteknologi.2016, 7, 91. [CrossRef]
20. Zhao, F.; Zhao, Y.; Liu, Y.; Chang, X.; Chen, C.; Zhao, Y. Serapan seluler, perdagangan intraseluler, dan
sitotoksisitas bahan nano.Kecil 2011, 7, 1322–1337. [CrossRef] [PubMed]
21. Blasi, P.; Giovagnoli, S.; Schouben, A.; Ricci, M.; Rossi, C. Nanopartikel lipid padat untuk pengiriman obat otak yang
ditargetkan.Adv. Pengiriman Obat Putaran.2007, 59, 454–477. [CrossRef] [PubMed]
22. Bertrand, N.; Leroux, JC Perjalanan pembawa obat dalam tubuh: Perspektif anatomi-fisiologis.
J. Kontrol. Melepaskan2012, 161, 152-163. [CrossRef] [PubMed]
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 13 dari 17

23. Townsley, MI; Parker, JC; Longnecker, GL; Perry, ML; Pitt, RM; Taylor, AE Pulmonary embolism: Analisis
ukuran pori endotel di paru-paru anjing.Saya. J. Fisiol. Lingkaran Jantung Fisiol.1988, 255, H1075–H1083. [
CrossRef] [PubMed]
24. Choi, CH; Zuckerman, JE; Webster, P.; Davis, ME Menargetkan mesangium ginjal dengan nanopartikel dengan ukuran
tertentu.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2011, 108, 6656–6661. [CrossRef] [PubMed]
25. Kraft, JC; Freeling, JP; Wang, Z.; Ho, RJ Tren penelitian dan pengembangan klinis yang muncul dari sistem
penghantaran obat liposom dan lipid nanopartikel.J. Farmasi. Sci.2014, 103, 29–52. [CrossRef] [PubMed]
26. Sarin, H. Batas atas fisiologis ukuran pori dari jenis kapiler darah yang berbeda dan perspektif lain pada
teori pori ganda permeabilitas mikrovaskular. J. Angiogenes. Res.2010, 2, 14. [CrossRef] [PubMed]
27. Ogawa, S.; Ota, Z.; Shikata, K.; Hironaka, K.; Hayashi, Y.; Ota, K; Kushiro, M.; Miyatake, N.; Kishimoto, N.;
Makino, H. Perbandingan ultrastruktural resolusi tinggi dari glomerulus ginjal dan membran basal
tubular.Saya. J. Nefrol.1999, 19, 686–693. [CrossRef] [PubMed]
28. Mozafari, MR; Buluh, CJ; Rostron, C. Pengembangan formulasi liposomal non-toksik untuk pengiriman gen dan
obat ke paru-paru.teknologi. Kesehatan2002, 10, 342–344.
29. Labiris, NR; Dolovich, MB Pengiriman obat paru. Bagian I: Faktor fisiologis yang mempengaruhi efektivitas
terapi obat aerosol.sdr. J.klin. farmasi.2003, 56, 588–599. [CrossRef] [PubMed]
30. Gerrity, TR Patofisiologi dan kendala penyakit pada deposisi aerosol. DiPengiriman Obat Pernafasan; Byron,
PR, Ed.; CRC Press Inc.: Boca Raton, FL, AS, 1990; hal 1–38.
31. Effros, RM Pengukuran permeabilitas epitel paru in vivo. Saya. Pdt. Respirasi.1983, 127, S59–S65.
32. Folkesson, HG; Westrom, BR; Karlsson, BW Permeabilitas saluran pernapasan untuk makromolekul berukuran
berbeda setelah berangsur-angsur intratrakeal pada tikus muda dan dewasa.Akta Fisiol. 1990, 139, 347–354. [
CrossRef] [PubMed]
33. Rytting, E.; Nguyen, J.; Wang, X.; Kissel, T. nanocarriers polimer biodegradable untuk pengiriman obat paru.Eks.
pendapat Pengiriman Obat2008, 5, 629–639. [CrossRef] [PubMed]
34. Galia, R.; Ramsey, JM; Heise, A.; menangis, SA; Greene, CM Pendekatan nanoteknologi untuk pengiriman
obat paru: Pengiriman molekul kecil dan terapi berbasis gen yang ditargetkan ke paru-paru. DiDesain
Struktur Nano untuk Aplikasi Terapi Serbaguna; Elsevier Inc.: Amsterdam, Belanda, 2018; hal. 221–253.

35. Chow, AH; Tong, HH; Chattopadhyay, P.; Shekunov, BY Rekayasa partikel untuk pengiriman obat paru.
Farmasi. Res.2007, 24, 411–437. [CrossRef] [PubMed]
36. Mozafari, MR; Pardakhty, A.; Azarmi, S.; Jazayeri, JA; Nokhodchi, A.; Omri, A. Peran sistem nanocarrier dalam
nanoterapi kanker.J. Liposom Res. 2009, 19, 310–321. [CrossRef] [PubMed]
37. Aw-Yong, PY; Gan, PH; Sasmita, AO; Mak, ST; Ling, AP Nanopartikel sebagai pembawa fitokimia: Aplikasi
terbaru melawan kanker paru-paru.Int. J. Res. Bioma. Bioteknologi.2018, 7, 1–11.
38. Greish, K.; Fang, J.; Inutsuka, T.; Nagamitsu, A.; Maeda, H. Terapi makromolekul.klinik Farmakokinet.2003,
42, 1089–1105. [CrossRef] [PubMed]
39. Maeda, H. Menuju pemahaman penuh tentang efek EPR pada tumor primer dan metastasis serta isu-isu yang berkaitan dengan
heterogenitasnya. Adv. Pengiriman Obat Putaran.2015, 91, 3–6. [CrossRef] [PubMed]
40. Caracciolo, G. Obat nano liposom yang disetujui secara klinis: Pelajaran dari korona biomolekuler.skala
nano 2018, 10, 4167–4172. [CrossRef] [PubMed]
41. Gabizon, AA; Barenholz, Y.; Bialer, M. Perpanjangan waktu sirkulasi doksorubisin dikemas dalam liposom
yang mengandung fosfolipid turunan polietilen glikol: Studi farmakokinetik pada hewan pengerat dan
anjing.Farmasi. Res.1993, 10, 703–708. [CrossRef] [PubMed]
42. Proffitt, RT; Williams, LE; Sekarang, CA; Timah, GW; Uliana, JA; Berjudi, RC; Baldeschwieler, JD Potensi
pencitraan tumor dari liposom yang dimuat dengan In-111-NTA: Biodistribusi pada tikus.J. Inti. Med.1983,
24, 45–51. [PubMed]
43. Rocha, M.; Chaves, N.; Bao, S. Nanobiotechnology untuk Pengobatan Kanker Payudara. DiKanker Payudara-Dari Biologi ke
Kedokteran; InTech: Winchester, Inggris, 2017. [CrossRef]
44. Matahari, Q.; Zhou, Z.; Qiu, N.; Shen, Y. Rasional desain pengobatan nano kanker: Integrasi dan sinkronisasi
properti nano.Adv. ibu.2017, 29. [CrossRef] [PubMed]
45. Tefas, LR; Sylvester, B.; Tomuta, saya.; Sesarman, A.; Licarete, E.; Banciu, M.; Porfire, A. Pengembangan liposom
antiproliferatif bersirkulasi panjang yang meng-enkapsulasi doksorubisin dan kurkumin, melalui penggunaan
pendekatan kualitas demi desain.Obat Des. Dev. Ada.2017, 11, 1605–1621. [CrossRef] [PubMed]
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 14 dari 17

46. Li, M.; Shi, F.; Fei, X.; Wu, S.; Wu, D.; Pan, M.; Luo, S.; Senjata.; Liposom bersirkulasi panjang Dou, J. PEGylated
menghasilkan homoharringtonine untuk menekan sel induk kanker multiple myeloma.Eks. Biol. Med.2017, 242,
996–1004. [CrossRef] [PubMed]
47. Beck-Broichsitter, M.; Merkel, OM; Kissel, T. Obat paru terkontrol dan pengiriman gen menggunakan pembawa nano
polimer.J. Kontrol. Melepaskan2012, 161, 214–224. [CrossRef] [PubMed]
48. Abdelaziz, HM; Gaber, M.; Abd-Elwakil, MM; Mabrouk, MT; Elgohary, MM; Kamel, NM; Kabary, DM; Freag, MS;
Samaha, MW; Mortada, SM; dkk. Sistem pengiriman obat partikulat yang dapat dihirup untuk terapi kanker
paru-paru: Nanopartikel, mikropartikel, nanokomposit, dan nanoagregat.J. Kontrol. Melepaskan2018, 269, 374–
392. [CrossRef] [PubMed]
49. Gagnadoux, F.; Hureaux, J.; Vecellio, L.; Perkotaan, T.; Le Pape, A.; Valo, saya.; Montharu, J.; Leblond, V.;
Boisdron-Celle, M.; Lerondel, S.; dkk. Kemoterapi aerosol.J. Aerosol Med. paru-paru. Pengiriman Obat2008
, 21, 61–70. [CrossRef] [PubMed]
50. Gratton, SE; Ropp, PA; Pohlhaus, PD; Luft, JC; Madden, VJ; Makasar, SAYA; DeSimone, JM Pengaruh desain
partikel pada jalur internalisasi seluler.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2008, 105, 11613–11618. [
CrossRef] [PubMed]
51. Prausnitz, MR; Langer, R. Pengiriman obat transdermal.Nat. Bioteknologi.2008, 26, 1261–1268. [CrossRef] [
PubMed]
52. Mezei, M.; Gulasekharam, V. Liposom—Sistem penghantaran obat selektif untuk rute pemberian topikal, I.
Bentuk sediaan lotion.Ilmu Kehidupan 1980, 26, 1473–1477. [CrossRef]
53. Mezei, M.; Gulasekharam, V. Liposom—Sistem penghantaran obat selektif untuk rute pemberian topikal: II.
bentuk sediaan gel.J. Farmasi. farmasi.1982, 34, 473–474. [CrossRef] [PubMed]
54. Ho, NF; Ganesan, MG; Weiner, ND; Flynn, GL Mekanisme pengiriman topikal obat yang terperangkap secara liposom.J.
Kontrol. Melepaskan1985, 2, 61–65. [CrossRef]
55. Vanic, Z.; Holaeter, AM; Skalko-Basnet, N. (Phospho) berbasis nanosistem lipid untuk administrasi kulit.Curr.
Farmasi. Des.2015, 21, 4174–4192. [CrossRef] [PubMed]
56. Du Plessis, J.; Ramachandran, C.; Weiner, N.; Muller, DG Pengaruh ukuran partikel liposom pada
pengendapan obat ke dalam kulit.Int. J. Farmasi.1994, 103, 277–282. [CrossRef]
57. Verma, DD; Verma, S.; Blume, G.; Fahr, A. Ukuran partikel liposom mempengaruhi pengiriman dermal zat ke dalam
kulit.Int. J. Farmasi.2003, 258, 141-151. [CrossRef]
58. Verma, DD; Verma, S.; Blume, G.; Fahr, A. Liposom meningkatkan penetrasi kulit zat hidrofilik terperangkap dan
non-terperangkap ke dalam kulit manusia: Sebuah penetrasi kulit dan studi mikroskop pemindaian laser
confocal.eur. J. Farmasi. Biofarmasi.2003, 55, 271–277. [CrossRef]
59. Hua, S. Sistem pengiriman nano berbasis lipid untuk pengiriman obat dan bioaktif ke kulit. Depan. farmasi.2015,6,
219. [CrossRef] [PubMed]
60. Geusens, B.; Strobo, T.; Brake, S.; Dynoodt, P.; Sanders, N.; Van Gele, M.; Lambert, pengiriman gen J. Lipid-
dimediasi ke kulit.eur. J. Farmasi. Sci.2011, 43, 199–211. [CrossRef] [PubMed]
61. Zeb, A.; Qureshi, OS; Kim, HS; Cha, JH; Kim, HS; Kim, JK Peningkatan permeasi kulit methotrexate melalui liposom
ultradeformable berukuran nano.Int. J. Nanomed.2016, 11, 3813.
62. Benson, HA Pengiriman obat transdermal: Teknik peningkatan penetrasi. Curr. Pengiriman Obat2005, 2,
23–33. [CrossRef] [PubMed]
63. Jain, AK; Kumar, F. Transfersomes: vesikel ultradeformable untuk pengiriman obat transdermal.Asia J. Biomater. Res.2017,
3, 1-3.
64. Yang, L.; Wu, L.; Wu, D.; Shi, D.; Wang, T.; Zhu, X. Mekanisme promosi permeasi transdermal obat lipofilik
oleh etosom.Int. J. Nanomed.2017, 12, 3357. [CrossRef] [PubMed]
65. Gul, R.; Ahmad, N.; Syah, KU; Khan, GM; Rehman, AU Struktur nano yang difungsikan untuk pengiriman kargo obat
secara transdermal.J. Sasaran Obat. 2018, 26, 110-122. [CrossRef] [PubMed]
66. Mozafari, MR; Javanmard, R.; Raji, M. Tocosome: Sistem penghantaran obat baru yang mengandung fosfolipid dan
tokoferil fosfat.Int. J. Farmasi.2017, 528, 381–382. [CrossRef] [PubMed]
67. Reddy, YD; Sravani, AB; Ravisankar, V.; Prakash, Humas; Reddy, YS; Bhaskar, NV Transferosomes pembawa
vesikular baru untuk sistem pengiriman obat transdermal.J. Inovasi. Farmasi. Biol. Sci.2015, 2, 193–208.
68. Lesniak, MS; Brem, H. Terapi yang ditargetkan untuk tumor otak.Nat. Pdt. Drug Discov.2004, 3, 499–508. [
CrossRef] [PubMed]
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 15 dari 17

69. Trompetero, A.; Gordillo, A.; del Pilar, MC; Cristina, V.; Bustos Cruz, Penyakit Alzheimer RH dan Penyakit Parkinson:
Tinjauan Perawatan Saat Ini Mengadopsi Pendekatan Nanoteknologi.Curr. Farmasi. Des.2018, 24, 22–45. [
CrossRef] [PubMed]
70. Pardridge, WM Obat dan gen yang menargetkan ke otak dengan kuda Trojan molekuler. Nat. Pdt. Drug Discov.
2002, 1, 131–139. [CrossRef] [PubMed]
71. Miller, G. Penargetan obat. Mendobrak hambatan.Sains 2002, 297, 1116-1118. [CrossRef] [PubMed]
72. Zong, T.; Mei, L.; Gao, H.; Cai, W.; Zhu, P.; Shi, K.; Chen, J.; Wang, Y.; Gao, F.; Dia, Q. Liposom doksorubisin dual-ligan
sinergis meningkatkan penargetan dan kemanjuran terapi glioma otak pada hewan.mol. Farmasi.2014, 11,
2346–2357. [CrossRef] [PubMed]
73. Zhang, Y.; Zhai, M.; Chen, Z.; Han, X.; Yu, F.; Li, Z.; Xie, X.; Han, C.; Yu, L.; Yang, Y.; dkk. Penyampaian kode liposom yang
dimodifikasi ganda dari doxorubicin dan vincristine meningkatkan penargetan dan kemanjuran terapeutik glioma.
Pengiriman Obat 2017, 24, 1045–1055. [CrossRef] [PubMed]
74. Liu, C.; Liu, XN; Wang, GL; Hei, Y.; Meng, S.; Yang, LF; Yuan, L.; Xie, Y. Sebuah sistem pengiriman obat
liposomal dual-mediasi menargetkan otak: Konstruksi rasional, evaluasi integritas melintasi penghalang
darah-otak, dan mekanisme pengangkutan ke sel glioma.Int. J. Nanomed.2017, 12, 2407–2425. [CrossRef]
[PubMed]
75. Bulbake, U.; Doppalapudi, S.; Kommineni, N.; Khan, formulasi W. Liposomal dalam penggunaan klinis: Tinjauan yang
diperbarui.Ilmu farmasi 2017, 9, 12. [CrossRef] [PubMed]
76. Dong, YD; Tchung, E.; Tidak, C.; Kaga, S.; Leong, N.; Mehta, D.; Kaminskas, LM; Boyd, BJ Persiapan
mikrofluida dari liposom PEGylated yang mengandung obat, dan dampak ukuran liposom pada retensi
dan penetrasi tumor.J. Liposom Res. 2017, 1–9. [CrossRef] [PubMed]
77. Nobbmann, UL Polidispersitas-Apa Artinya untuk DLS dan Kromatografi. 2014. Tersedia online:http: //
www.materials-talks.com/blog/2014/10/23/polydispersity-what-does-it-mean-for-dls-and-chromatography/
(diakses pada 14 Maret 2018).
78. Bera, B. Silikon nanopori dibuat dengan etsa regangan fase uap dan teknik pengorbanan. Dalam Prosiding
Konferensi Internasional tentang Sirkuit dan Sistem Mikroelektronika (Mikro), Kolkata, India, 11–12 Juli 2015;
hal.42–45.
79. Di seluruh dunia, MI Hamburan Cahaya Dinamis, Istilah Umum Ditetapkan; Informasikan Buku Putih; Malvern Instruments Limited:
Malvern, Inggris, 2011; hal. 1–6.
80. Rane, SS; Choi, P. Indeks polidispersitas: Seberapa akurat mengukur luas distribusi berat molekul?Kimia
ibu.2005, 17, 926. [CrossRef]
81. Gooch, JW Polidispersitas. DiKamus Ensiklopedis Polimer; Musim Semi: New York, NY, AS, 2011; P. 556.
82. Clarke, S. Pengembangan Bahan Nanokomposit Magnetik Hirarki untuk Aplikasi Biomedis. Ph.D. Tesis,
Universitas Kota Dublin, Northside, Dublin, 2013.
83. Badran, M. Formulasi dan evaluasi in vitro asam flufenamat dimuat liposom deformable untuk pengiriman kulit
ditingkatkan. Intisari J. Nanomater. Biostruktur.2014, 9, 83–91.
84. Chen, M.; Liu, X.; Fahr, A. Penetrasi kulit dan deposisi carboxyfluorescein dan temoporfin dari sistem
vesikular lipid yang berbeda: Studi in vitro dengan aplikasi dosis terbatas dan tak terbatas.Int. J. Farmasi.
2011, 408, 223–234. [CrossRef] [PubMed]
85. Putri, DC; Dwiastuti, R.; Marchaban, M.; Nugroho, AK Optimalisasi suhu pencampuran dan durasi sonikasi
pada preparasi liposom.J. Farmasi. Sci. komuni.2017, 14, 79–85. [CrossRef]
86. FDA—Produk Obat Liposom; Kimia, Manufaktur, dan Kontrol; Farmakokinetik dan Bioavailabilitas Manusia;
Dokumentasi Pelabelan.Panduan untuk Industri; April 2018 Mutu Farmasi/CMC.; Pusat Evaluasi dan
Penelitian Obat (CDER) Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS: Silver Spring, MD, AS, 2018.

87. Shekunov, OLEH; Chattopadhyay, P.; Tong, HH; Chow, AH Analisis ukuran partikel dalam farmasi: Prinsip,
metode, dan aplikasi.Farmasi. Res.2007, 24, 203–227. [CrossRef] [PubMed]
88. Ozer, AY Aplikasi teknik mikroskopis cahaya dan elektron dalam penelitian liposom. DiNanomaterials dan
Nanosystems untuk Aplikasi Biomedis; Pegas: Dordrecht, Belanda, 2007; hal.145-153.
89. Jones, MN Sifat permukaan sistem liposom fosfolipid dan karakterisasinya.Adv. Koloid Antarmuka Sci.1995,
54, 93-128. [CrossRef]
90. Mozafari, MR; Buluh, CJ; Rostron, C.; Hasirci, V. Sebuah tinjauan investigasi pemindaian mikroskopi
kompleks liposom-DNA.J. Liposom Res. 2005, 15, 93–107. [CrossRef] [PubMed]
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 16 dari 17

91. Mozafari, MR; Buluh, CJ; Rostron, C. Prospek nanolipoplexes anionik dalam nanoterapi: mikroskop elektron
transmisi dan studi hamburan cahaya.Mikron 2007, 38, 787–795. [CrossRef] [PubMed]
92. Negussie, AH; Yarmolenko, PS; Partanen, A.; Ranjan, A.; Jacobs, G.; Woods, D.; Bryant, H.; Thomasson, D.; Dewhirst,
MW; Kayu, BJ; dkk. Formulasi dan karakterisasi liposom sensitif termal yang dapat dicitrakan resonansi magnetik
untuk digunakan dengan ultrasound terfokus intensitas tinggi yang dipandu resonansi magnetik.
Int. J. Hiper.2011, 27, 140–155. [CrossRef] [PubMed]
93. Mozafari, MR Nanoliposom: Persiapan dan analisis. DiLiposom; Humana Press: New York, NY, AS, 2010;
hal.29–50.
94. Jiang, Y.; Genin, GM; Pryse, KM; Elson, EL Mikroskop gaya atom pemisahan fase pada vesikel unilamellar
raksasa yang pecah.BioRxiv 2018, 250944. [CrossRef]
95. Hasegawa, Y. Scanning Tunneling Microscopy. DiRingkasan Analisis Permukaan dan Antarmuka; Musim Semi:
Singapura, 2018; hal.599–604.
96. Khosravi-Darani, K.; Pardakhty, A.; Honarpisheh, H.; Rao, VM; Mozafari, MR Peran pencitraan resolusi tinggi
dalam evaluasi sistem nano untuk enkapsulasi bioaktif dan nanoterapi yang ditargetkan.Mikron2007, 38,
804–818. [CrossRef] [PubMed]
97. Putnam, CD; Hammel, M.; Hura, GL; Tainer, JA X-ray solution scattering (SAXS) dikombinasikan dengan
kristalografi dan komputasi: Mendefinisikan struktur, konformasi, dan rakitan makromolekul yang akurat
dalam larutan.Q. Pdt. Biophys. 2007, 40, 191–285. [CrossRef] [PubMed]
98. Chen, C.; Zhu, S.; Huang, T.; Wang, S.; Yan, X. Teknik analisis untuk karakterisasi liposom tunggal.anal
Metode2013, 5, 2150–2157. [CrossRef]
99. Henriquez, RR; It, T.; Matahari, L.; Crooks, RM Kebangkitan penghitungan Coulter untuk menganalisis objek
berskala nano.Analis 2004, 129, 478–482. [CrossRef] [PubMed]
100. Yang, L.; Sapu, MF; Tucker, IG Karakterisasi sistem penghantaran obat nanopartikel menggunakan pemindaian
penginderaan oklusi ion.Farmasi. Res.2012, 29, 2578–2586. [CrossRef] [PubMed]
101. Kanasova, M.; Nesmerak, K. Tinjauan sistematis metode karakterisasi liposom.Kimia Monatshefte. Kimia
Senin2017, 148, 1581–1593. [CrossRef]
102. Chen, C.; Zhu, S.; Wang, S.; Zhang, W.; Cheng, Y.; Yan, X. Kuantifikasi Multiparameter Nanomedicines Liposom
pada Tingkat Partikel Tunggal dengan Sitometri Aliran Sensitivitas Tinggi.Aplikasi ACS ibu. Antarmuka2017, 9,
13913–13919. [CrossRef] [PubMed]
103. Saveyn, H.; De Baets, B.; Itu, O.; lubang, P.; Smith, J.; Van Der Meeren, P. Penentuan distribusi ukuran
partikel yang akurat dengan analisis pelacakan partikel nano berdasarkan simulasi dinamika Brown 2-D.
J. Antarmuka Koloid Sci. 2010, 352, 593–600. [CrossRef] [PubMed]
104. Filipe, V.; Hawe, A.; Jiskoot, W. Evaluasi kritis Analisis Pelacakan Nanopartikel (NTA) oleh NanoSight untuk
pengukuran partikel nano dan agregat protein.Farmasi. Res.2010, 27, 796–810. [CrossRef] [PubMed]

105. Reshetov, V.; Zorin, V.; Siupa, A.; D'Hallewin, MA; Guillemin, F.; Bezdetnaya, L. Interaksi formulasi liposom
dari meta-tetra (hidroksifenil) klorin (Temoporfin) dengan protein serum: Pengikatan Protein dan
Penghancuran Liposom.fotokimia. fotobiol.2012, 88, 1256–1264. [CrossRef] [PubMed]
Ilmu farmasi 2018, 10, 57 17 dari 17

106. De Morais Ribeiro, LN; Couto, VM; Fraceto, LF; de Paula, E. Penggunaan konsentrasi nanopartikel sebagai alat
untuk memahami sifat struktural koloid.Sci. Reputasi.2018, 8, 982. [CrossRef] [PubMed]
107. Gioria, S.; Caputo, F.; Perkotaan, P.; Maguire, CM; Bremer-Hoffmann, S.; Prina-Mello, A.; Calzolai, L.; Mehn, D.
Apakah metode standar yang ada cocok untuk evaluasi nanomedicines: Beberapa studi kasus.pengobatan nano
2018, 13, 539–554. [CrossRef] [PubMed]

© 2018 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).