PERTANYAAN
a. Apa yang dimaksud bipolar disorder
b. Bagaimana mekanisme kerja lithium ? (farmakokinetik dan
farmakodinamik)
c. Apa efek samping yang dapat ditimbulkan pada dosis terapi dan toksik?
d. Bagaiman litium dapat menyebabkan poliuria?
e. Bagaimana cara pemberian terapi lithium?
f. Sebut dan jelaskan obat-obatan lain yang digunakan dalam bipolar disorder?
JAWABAN
1
A. Bagaimana mekanisme kerja dari lithium?
LITHIUM KARBONAT
Lithium karbonat adalah jenis garam lithium yang paling sering digunakan untuk
mengatasi gangguan bipolar, menyusul kemudian lithium sitrat. Sejak disahkan oleh
Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 1970 untuk mengatasi mania akut,
lithium masih efektif dalam menstabilkan mood pasien dengan gangguan bipolar. Efek
samping yang ditimbulkan dari penggunaan lithium hampir serupa dengan efek
mengonsumsi banyak garam, yakni tekanan darah tinggi, retensi air, dan konstipasi. Oleh
karena itu, selama penggunan obat ini harus dilakukan tes darah secara teratur untuk
menentukan kadar lithium mengingat dosis terapeutik lithium berdekatan dengan dosis
toksik. Bagaimana kerja lithium sebenarnya dalam mengatasi mania belum diketahui
secara pasti, diduga ion lithium menimbulkan efek menstabilkan mood dengan
menghambat inositol monophosphatase (IMPase) dengan subsitusi satu dari dua ion
2
magnesium pada sisi aktif IMPase. IMPase merupakan enzim yang diyakini sebagai
penyebab beberapa gangguan bipolar.
Pendapat lain mengatakan bahwa efek antimania lithium disebabkan oleh kemampuannya
mengurangi dopamine receptor supersensitivity dengan meningkatkan cholinergic-
muscarinic activity dan menghambat Cyclic AMP.
Indikasi
Mengatasi episode mania. Gejala hilang dalam jangka waktu 1-3 minggu setelah minum
obat. Lithium juga digunakan untuk mencegah atau mengurangi intensitas serangan ulang
pasien bipolar dengan riwayat mania.
Mekanisme kerja
Terjadinya efek klinis sangat sedikit dimengerti walaupun Lithium meningkatkan
neurotransmisi serotogenik presinaps, menurunkan transmisi dopamin pra dan
pascasinaps, dan meningkatka kadar NE plasma.
Farmakokinetik
Litium cepat diserap dari traktus GI (diserap sempurna dalam 8 jam) dan menimbulkan
puncak kadar plasma dalam 1-3 jam. Tidak terikat pada protein atau dimetabolisme dan
dieksresi oleh ginjal. Konsentrasi di dalam CSS adalah 30-60% dari kadar plasma dan
setara dengan konsentrasnya di dalam sel darah merah. Ditumpuk oleh tulang dan tiroid
(4-5 kali dari kadar plasma).
Litium hanya dapat digunakan dengan aman jika konsentrasi darah dimonitor hati-hati.
Untuk mendapat kadar yan konsisten, ambil darah 12 jam setelah dosis terakhir (misalnya
berikan obat sore hari dan ambil darah sebelum makan pagi). Waktu paruh litium adalah
18-36 jam (terdapat pada anak muda dan paling la,bat pada orang tua). Dosis oral yang
konstan memerlukan 5-8 hari untuk mencapai kadar plasma yan menetap (steady state).
Sekali tercapai steady state, kadar litium proporsional dengan dosis oral harian (dan
ditentukan oleh bersihan ginjal).
3
Dosis
Dosis lithium tergantung pada kebutuhan medis pasien, umur, berat badan dan fungsi
ginjal. Dosis dari lithium berkisar antara 600-2400 mg per hari, meskipun sebagian besar
pasien akan stabil pada 600-1200 mg per hari. Untuk tablet atau kapsul immediate
release biasa diberikan 3 dan 4 kali sehari. Sedangkan tablet controlled release diberikan
dua kali sehari, interval 12 jam.
Pemberian dosis lithium harus dilakukan hati-hati dan individual, yakni berdasarkan
kadar dalam serum dan respon klinis. Pada mania akut, pasien biasanya memberikan
respon optimal terhadap lithium karbonat jika diberikan dosis 1800 mg per hari, dengan
dosis terbagi.
Dosis ini secara normal akan menghasilkan kadar lithium serum yang diinginkan berkisar
antara 1 dan 1,5 mEq/l. Kontrol jangka panjang, kadar serum lithium yang diinginkan
adalah 0,6 -1,2 mEq/l. Dosis bervariasi per individu, tapi biasanya berkisar 900 - 1200
mg per hari dalam dosis terbagi. Monitor serum dilakukan setiap dua bulan. Pada pasien
yang sangat sensitif biasanya memperlihatkan tanda toksik pada kadar lithium serum
dibawah 1,0 mEq/l.5.
Efek Samping
Efek samping lithium seperti tremor, diare, nausea, poliuria, leukositosis, goiter dan
peningkatan kadar gula darah, bergantung pada dosis yang dikonsumsi. Pada kadar
lithium darah yang tinggi (>2 mg), pasien akan mengalami ataksia, kebingungan, bahkan
koma. Beberapa pasien dapat mencapai kadar lithium darah normal (sekitar 1 mg) dengan
mengkonsumsi dua pil perhari sementara pada pasien lainnya perlu dua belas pil per hari.
Jika kita dapat mengukur kadar obat dalam darah pada semua jenis obat serupa,
kemungkinan kita dapat menemukan perbedaan individual.
Gejala intoksikasi (kadar serum lithium > 1,5 mEq/L) dapat berupa :
- Gejala dini : muntah, diare, tremor kasar, mengantuk, konsentrasi pikiran menurun,
bicara sulit, pengucapan kata tidak jelas, dan gaya berjalan tidak stabil.
4
- Dengan semakin beratnya intoksikasi terdapat gejala : kesadaran menurun dapat sampai
koma dengan hipertoni otot dan kedutan, oliguria, dan kejang-kejang.
B. Apa efek samping yang ditimbulkan pada dosis terapi dan dosis toksik?
Gejala intoksikasi :
D. Edema
Yang sering dijumpai dalam pengobtan lithium mungkin ada hubungan
efek lithium pada retensi natrium.
5
C. Bagaiman litium dapat menyebabkan poliuria?
Hal ini merupakan efek samping dari pemberian litium yang mempengaruhi fungsi
ginjal. Akibat sindrom mirip diabetes insipidus yang resisten terhadap vasopresin.
Bersifat reversibel dan terjadi pada 50% dari seluruh kasus baru (5% dari seluruh
kasus kronis).
PATOFISIOLOGI
penggunaan lithium
Gangguan ginjal
Poliuria
6
seperti jumlah darah lengkap, urinalisis, tes biokimia yang rutin, dan EGC pada
pasien berumur atau dengan ganggguan jantung. Tes ini merupakan ukuran dasar
dalam pengukuran kemungkinan adanya komplikasi pengobatan.
Umur pasien, berat bedan, fungsi ginjal perlu diperhatikan dalam menetapkan dosis
litium karbonat pertama. Volume distribusi litium pertama akan sama dengan air
badan atau kira-kira 0,5-0,6 L/kg berat badan untuk wanita dan 0,55-0,7 L/kg untuk
pria. Karena litium dieksresikan hanya melalui ginjal, dosis perlu dikurangi jika
bersihan kreatinin terganggu, misalnya pada pasien tua.
Dosis litium harian 0,5 meq/kg akan memberikan konsentrasi litium serum yang
diinginkan dengan kisaran 0,6-1,4 mcq/L setelah satu minggu pengobatan pada
fungsi ginjal normal. Tiap 300 mg dosis litium karbonat terdapat kira-kira 8 mcq
litium. Dosis litium harian dapat antara 600 dan 3600 mg untuk pelbagai individu.
Umumnya memerlukan antara 1500 dan 1800 mg/hari.
Litium perlu diberikan dalam dosis berbagi untuk menghindarkan gangguan
lambung. Medikasi diminum bersamaan atau segera setelah makan. Dosis dengan
bentuk lepas lambat dapat juga dicoba.
7
E. Sebutdan jelaskan obat-obat lain yang digunakan dalam bipolar
disorder?
KARBAMAZEPIN
Indikasi
- Epilepsi
- Gangguan bipolar (mania, depresi)
- Skizofrenia dan gangguan skizoafektif
- Gangguan depresif
8
- Gangguan pengendalian impuls
Dosis
Karbamazepin biasanya dimulai dengan dosis 200-400 mg per hari dalam 3 atau 4
dosis dan ditingkatkan menjadi 800-1000 mg per hari pada akhir minggu pertama
pengobatan. Bila kemajuan terapi tidak tercapai pada akhir minggu ke-2 pengobatan dan
pasien tidak mempunyai efek intoleransi obat maka dosis karbamazepin dapat
ditingkatkan sampai 1600 mg per hari.4 Dosis Anjuran untuk karbamazepin adalah 400-
600 mg per hari 2-3 kali pemberian.
Efek Samping
Seperempat dari jumlah pasien yang diobati mengalami efek samping. Gejala
intoksikasi akut karbamazepin dapat berupa stupor atau koma, kejang dan depresi nafas.
Karena potensinya untuk menimbulkan efek samping sangat luas, maka pada pengobatan
dengan karbamazepin dianjurkan pemeriksaan nilai basal dari darah dan melakukan
pemeriksaan ulangan selama pengobatan
Lebih jelas lagi efek samping penggunaan karbamazepin dapat dilihat pada table berikut:
9
Tabel 3. Efek samping penggunaan karbamazepin
Sangat sering Sering Sangat Jarang Jarang
- Ataksia -Komplikasi - Gangguan kognitif -Agranulositosis
kardiovaskular
- Pandangan kabur - Menggigil -Anemia Aplastik
- Diplopia - Gangguan - Gangguan - Sindroma mirip-
- Pusing dan rasa gastrointestinal genitourinaria Lupus
berputar - Hiponatremi - Demam, hepatitis eritematosus
- Kelelahan - Reaksi kulit - Peningkatan tekanan -Hipersensitivitas
- Nyeri kepala (jika berat, Intraokuler pulmoner
- Nausea Karbamazepin - Jaundice, gangguan
mungkin harus fungsi hepar
dihentikan) - Kerusakan ginjal
(menjadikan oliguria
dan hipertensi)
- Transient leukopenia
Interaksi Obat
Pemberian bersama lithium, obat anti psikotik, verapamil atau nifedipin dapat
mencetuskan efek merugikan sistem saraf pusat akibat karbamazepin. Karbamazepin
dapat menurunkan kadar kontrasepsi oral dalam darah, dan menyebabkan perdarahan
banyak. Karbamazepin tidak boleh digunakan bersama monoamin oksidase inhibitor
(MOAI) dan MOAI harus dihentikan sekurangkurangnya dua minggu sebelum terapi
karbamzepin dimulai.5
10
Fenobarbital dan Fenitoin dapat meningkatkan kadar karbamazepin, dan
biotransformasi karbamazepin dapat dihambat oleh eritromisin. Konversi primidon
menjadi fenobarbital ditingkatkan oleh karbamazepin, sedangkan pemberian
karbamazepin bersama asam valproat akan menurunkan kadar asam valproat. 5
NATRIUM DIVALPROEX
Obat ini secara kimia dibentuk oleh gabungan antara natrium valproat dan asam
valproat dengan perbandingan 1 : 1. Pertama kali ditemukan pada tahun 1963 mempunyai
efek sebagai antikonvulsan dan pada tahun 1978 diperbolehkan digunakan di Amerika
Serikat. Melalui penelitian yang dlakukan pada tahun 1995 ditemukan bahwa natrium
divalproex juga efektif sebagai antimania.1
Indikasi
Obat ini efektif untuk penanganan epilepsi, baik bangkitan sederhana, kompleks,
absen, campuran dan tonik klonik (grand mall). Natrium divalproex ini juga digunakan
untuk penanganan gangguan bipolar episode manik pada dewasa, dan mencegah sakit
kepala migrain.
11
gangguan bipolar (terutama pada pasien dengan siklus berulang), penderita dengan
riwayat disforia atau mania campuran, gangguan anxietas, atau penyakit otak organik.
Dosis
Sedian natrium divalproex tersedia dalam tablet 125 mg, 250 mg, 500 mg, bentuk
kapsul 125 mg dan bentuk sirup 250 mg per 5 ml. Untuk penanganan mania, terapi
diawali dengan dosis harian 750 mg. pada beberapa pasien dosis harus ditingkatkan
sampai 1000 mg per hari.
12
Interaksi Obat
ASAM VALPROAT
Valproat (depakene) juga disebut asam valproat karena obat ini dengan cepat
diubah menjadi bentuk asam di dalam lambung. Pertama kali diperkenalkan sebagai obat
anti epileptik yang efektif di tahun 1963. Di samping itu valproat dan karbamazepin telah
terbukti efektif dalam terapi gangguan bipolar.
Pemberian valproat per oral cepat diabsorsi dan kadar maksimal serum tercapai
setelah 1 sampai 3 jam. Dengan masa paruh 8-10 jam kadar dalam darah stabil setelah 48
jam terapi.. Dari suatu uji klinik terkendali, dosis valproat 1200 mg sehari, hanya
menyebabkan kantuk, ataksia, dan mual selintas. Terlalu dini untuk mengatakan bahwa
obat ini aman untuk digunakan karena penggunaannya masih terbatas. Sebelum
penggunaan asam valproat dianjurkan untuk melakukanuji darah komplit dan
pemeriksaan faal hepar.
Indikasi
Indikasi pemberian asam valproat adalah :
- Epilepsi
13
- Gangguan bipolar
- Gangguan skizoafektif
- Gangguan mental lain : gangguan depresif berat, gangguan panik, gangguan stres pasca
trauma, gangguan bulimia nervosa, putus alkohol, dan hipnotik atau ansiolitik dan
gangguan eksplosif intermiten.
Dosis
Asam valproat tersedia dalam bentuk kapsul 250 mg dan bentuk sirup 250 per 5
ml. Dosis hari pertama adalah 250 mg diberikan bersama makanan. Dosis dapat
dinaikkan sampai 250 mg per oral 3 kali per hari selama 3 sampai 6 hari. Kadar plasma
teraputik untuk mengendalikan kejang adalah 50 dan 100 mg per ml bila obat ditoleransi
dengan baik. Dosis anak yang disarankan berkisar antara 20 - 30 mg per KgBB per hari.
Toksisitas asam valproat berupa gangguan saluran cerna, sistem saraf, hati, ruam
kulit dan allopesia. Gangguan saluran cerna berupa anoreksia, mual dan muntah terjadi
pada 16% kasus. Efek terhadap sistem saraf pusat berupa kantuk, ataksia, dan tremor,
menghilang dengan penurunan dosis. Gangguan pada hati berupa peninggian aktivitas
enzim-enzim hati, dan sesekali terjadi nekrosis hati yang sering berakibat fatal. Kira-kira
60 kasus kematian telah dilaporkan akibat penggunaan obat ini.
Efek samping pada penggunaan asam valproat dapat dilihat lebih rinci pada
tabel berikut :
Sering Jarang Jarang
- Allopesia - Pankreatitis akut - Hepatotolsisitas
14
- Dermatitis - Nistagmus
- Diplopia dan pusing - Pembesaran kelenjar
- Disarthria parotis
- Edema ekstremitas - Photosensitivitas
- Encephalopathi dengan - Pruritus
demam - Limfositosis relatif
- Enuresis - Amenorrhea sekunder
- Eosinophilia - Sindroma Stevens Johnson
- Erythema multiforme - Thrombositopenia
- Galactorrhea - Abnormalitas fungsi
- Hallusinasi Tiroid
- Sakit kepala
Interaksi Obat
Asam valproat akan meningkatkan kadar fenobarbital 40% karena terjadi
penghambatan hidroksi fenobarbital. Sedangkan interaksinya dengan fenitoin terjadi
melalui mekanisme yang lebih kompleks. Fenitoin total dalam plasma akan turun, karena
biotransformasinya yang meningkat dan pergeseran fenitoin dari ikatan protein plasma,
sedangkan fenitoin bebas dalam darah mungkin tidak dipengaruhi.
REFERENSI
15
1. Paula J,Clayton,2008. The Medical Basic of Pschiatry,edisi:3. Hal 61-62.
2. Sadock B, Sadock V A. Kaplan & Sadock, Buku Ajar Psikiatri Klinis, Edisi 2.
Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta. 2010. Hal 189, 211
3. Katzung, Betram G. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik, edisi VI. Penerbit Buku
Kedokteran EGC. Jakarta. Hal 461 – 464
5. Mellerup ET. Renal and Other Controversial Adverse Effect of Lithium. Dalam
Meltzer HY(ed), Psychopharmacology. New York : Raven Press , 1987 : 1443 –
1447.
16