FAKTOR-FAKTOR PROGNOSIS KANKER PAYUDARA

PADA WANITA MUDA

Pendahuluan

Kanker payudara merupakan kanker dengan insiden tertinggi nomor dua di Indonesia
dan nomor satu di Amerika serta terdapat kecenderungan dari tahun ke tahun insiden
ini meningkat.1 Insiden kanker payudara meningkat sesuai umur, dimana setiap
tahunnya ditemukan sebanyak 1 penderita dari 8 wanita berumur 110 tahun, 1
penderita diantara 250 wanita berumur 40 tahun, dan 1 penderita diantara 35 wanita
berumur 60 tahun.2 Di Indonesia berdasarkan “Pathological Based Registration”
kanker payudara mempunyai insiden relatif 11,5%. Diperkirakan di Indonesia
mempunyai insiden minimal 20.000 kasus baru pertahun, dengan kenyataan bahwa
lebih dari 50% kasus masih berada dalam stadium lanjut.1
Faktor risiko terjadinya kanker payudara antara lain: jenis kelamin(wanita),
umur, riwayat keluarga, umur saat melahirkan pertama kali, terapi pengganti hormon
(hormone replacement therapy), riwayat lesi noninvasif atau atypical hyperplasia dan
faktor genetik.2 Adanya reseptor estrogen dan progesteron memegang peranan penting
dalam diferensiasi dan pertumbuhan epitel mammae normal dan respon sel kanker
payudara terhadap terapi hormonal.1
Kanker payudara pada pasien yang berumur kurang dari 40 tahun (wanita
muda) jarang terjadi (hanya sekitar 5% dari semua kasus kanker payudara)3, akan
tetapi beberapa studi dan literatur menunjukkan bahwa wanita yang menderita kanker
payudara pada usia muda memiliki survival rate yang lebih rendah daripada pasien
yang lebih tua. Fakta ini belum mengalami perubahan selama 25 tahun lamanya dan
telah dilaporkan di berbagai negara.4
Beberapa publikasi menunjukkan bahwa prognosis yang lebih buruk mungkin
berhubungan dengan biological nature dari tumor yang terjadi.4,5 Ada atau tidaknya
berbagai petanda (markers) dihubungkan dengan prognosis yang lebih buruk,
misalnya ekspresi yang berlebih dari onkoprotein c-erbB-2, ekspresi dari protein p53
serta kurangnya reseptor estrogen dan progesteron. Tingkat proliferasi yang lebih
tinggi, sebagaimana yang ditunjukkan oleh penandaan Ki-67 dihubungkan dengan
prognosis yang lebih buruk.4-7 Berdasarkan hal tersebut maka penulis tertarik untuk

1
membahas lebih lanjut mengenai faktor-faktor prognosis dari kanker payudara yang
terjadi pada wanita muda.

Kanker Payudara pada Wanita Muda

Kanker payudara adalah kanker yang berasal dari sel mammae pada wanita dan laki-
laki. Kanker payudara dimulai dari jaringan mammae, yang terdiri dari kelenjar
penghasil susu yang disebut lobulus, dan duktus yang menghubungkan lobulus
dengan puting susu/nipple. Kebanyakan tumor payudara bersifat jinak. Beberapa
tumor payudara adalah ganas, ada yang bersifat in situ dan ada yang invasif/infiltratif.
Disebut in situ jika terbatas pada daerah asalnya, asalnya bisa dari epitel duktus
(ductal carcinoma in situ), atau lobular (lobular carcinoma in situ). Kanker payudara
yang lain bersifat invasif/infiltratif. Kanker ini berasal dari epitel duktus atau lobulus
yang sudah menembus dinding duktus atau kelenjar dan menginvasi jaringan lemak
disekitar payudara.8 Insiden kanker payudara dipengaruhi oleh umur, genetik, riwayat
reproduktif, radiasi, status sosial ekonomi, dan etnis.2 Insiden dan kematian akibat
kanker payudara meningkat seiring dengan peningkatan umur. Pada tahun 2000-2004,
95% kasus baru dan 97% kematian akibat kanker payudara terjadi pada wanita
berumur 40 tahun atau lebih.8
Wanita berumur antara 20-24 tahun memiliki insiden kanker payudara yang
rendah, 1,4 kasus/100.000 wanita. Terdapat lebih dari 250.000 wanita yang tinggal di
Amerika Serikat yang telah didiagnosis dengan kanker payudara pada usia 40 tahun
ke bawah, dan rata-rata 10.000 wanita muda akan didiagnosis tiap tahunnya.8 Wanita
yang lebih muda secara umum tidak menganggap diri mereka memiliki risiko untuk
terkena kanker payudara. Hanya sekitar 5% dari semua kasus kanker payudara terjadi
pada wanita dengan usia di bawah 40 tahun.3 Namun, kanker payudara bisa mengenai
semua usia, dan semua wanita harus waspada terhadap faktor risiko pribadi yang
mereka miliki untuk terjadinya kanker payudara.
Berdasarkan data dari penelitian yang dilaporkan oleh Sidoni dan timnya,
diantara wanita yang berumur kurang dari 40 tahun (wanita muda) terdapat insiden
riwayat keluarga menderita kanker yang lebih tinggi, umur saat menarche lebih
rendah serta nulliparitas dan penggunaan kontrasepsi oral yang lebih sering.5
Menstruasi awal dan umur terlambat saat kehamilan pertama berhubungan dengan
peningkatan risiko kanker payudara. Riwayat keluarga dengan kanker payudara
berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya kanker payudara. Hanya kanker

2
payudara pada tingkatan pertama keturunan (ibu, kakak/adik perempuan dan anak
perempuan), khususnya kanker payudara yang terdiagnosis sebelum menopause,
berhubungan erat dengan peningkatan risiko kanker payudara.5 Beberapa publikasi
menyatakan bahwa gambaran biopathologikal dari kanker payudara pada wanita
muda memiliki gambaran yang negatif.4-8 Lebih banyaknya riwayat keluarga yang
menderita kanker payudara pada wanita muda dan profil biopathologikalnya yang
negatif, menunjukkan bahwa adanya kemungkinan suatu kerentanan genetik dari
pasien tersebut terhadap mutasi BRCA1 dan BRCA2 germline.5
Mendiagnosis kanker payudara pada wanita yang lebih muda (usia di bawah
40 tahun) lebih sulit karena jaringan payudara mereka secara umum lebih padat
daripada jaringan payudara pada wanita yang lebih tua. Sebagai tambahan, kanker
payudara pada wanita muda bisa agresif dan kurang berespons terhadap pengobatan.
Wanita yang didiagnosis dengan kanker payudara pada umur yang lebih muda
cenderung memiliki mutasi (perubahan) pada gen BRCA1 atau BRCA2.3

Penundaan dalam mendiagnosis kanker payudara juga merupakan suatu

masalah. Banyak wanita muda dengan kanker payudara mengabaikan tanda-tanda
peringatan -- seperti benjolan pada payudara atau sekresi cairan yang tidak biasa.
Banyak wanita muda dan dokter mereka yang tidak waspada bahwa mereka memiliki
risiko untuk terkena kanker payudara. Tidak adanya alat screening yang efektif untuk
kanker payudara bagi wanita usia 40 tahun ke bawah juga berkontribusi menyebabkan
banyak wanita muda didiagnosis pada stadium yang sudah lanjut daripada pasien
kanker payudara yang usianya lebih tua. Hanya sedikit penelitian yang difokuskan
terhadap permasalahan unik pada populasi yang lebih muda ini, seperti fertilitas,
kehamilan, predisposisi genetik, pengaruh yang kuat terhadap status hormonal pada
keefektifan pengobatan, masalah psiko-sosial dan kelangsungan hidup jangka panjang
serta rasio mortalitas yang lebih tinggi untuk wanita muda, terutama pada wanita
keturunan Afrika-Amerika dan Latin. Karena insidensi kanker payudara pada wanita
muda lebih rendah daripada wanita yang lebih tua, maka wanita muda kurang
terwakili pada sejumlah studi penelitian.3

Faktor-faktor Prognosis Kanker Payudara pada Wanita Muda

Faktor prognosis adalah faktor-faktor yang menentukan atau berhubungan dengan

perjalanan alamiah dari suatu penyakit tanpa adanya intervensi terapi adjuvant

3
sistemik.9 Beberapa faktor telah ditetapkan dan dicurigai sebagai faktor prognosis dari
kanker payudara, diantaranya adalah (Tabel 1).

Tabel 1. Faktor-faktor prognosis pada kanker payudara : yang sudah

ditetapkan dan dicurigai9
Agresivitas tumor atau indikator diferensiasi
Ukuran tumor*
Grade nuklear*
Subtipe histologik
DNA ploidy
Amplifikasi c-erbB-2, c-myc, cyclin D, cyclin E*
Pengeluaran yang berlebihan dari EGFR*
Mutasi RB1, p53*
Mutasi atau hilangnya NM23, p16 (MTS1)
Ekspresi ER, PR
Koekspresi vimentin-keratin
Amplifikasi dari koaktivator A1B1
pengeluaran integrin α6β1, α6β4
Hilangnya pengeluaran integrin α2β1
Pengeluaran yang berlebihan dari FAK kinase
Hilangnya gen p73
Pembelahan yang menyimpang dari gen TSG 101
Pengeluaran reseptor IGF-I
Pengeluaran receptor c-Mec
Kurangnya pengeluaran receptor IGF-II
Pengeluaran Bax, Bcl-2
Indikator proliferasi
Kecepatan mitotik*
Penandaan thymidine*
Fraksi fase-S*
Antigen Ki67*
Pengeluaran PCNA dan cyclin
Amplifikasi c-myc
Pengeluaran telomerase
Indikator yang dihubungkan dengan metastasis
Status nodus*
Metastase jauh*
Invasi local*
Derajat neoangiogenesis*
Pengeluaran aktivator plasminogen (UPA dan PAI-1)*
Pengeluaran gelatinase
Pembelahan yang menyimpang dari produk gen CD44
Faktor lain yang berhubungan
Protein heat shock
Protein yang berhubungan dengan haptoglobin
Protein pS2
Cathepsin D
Glikoprotein p170
*sudah ditetapkan
Singkatan; EGFR:epidermal growth factor receptor; ER:estrogen receptor;
FAK:fokal adhesión kinase; IGF-1:insulin-like growth factor 1; PAI-1: plasminogen
activator inhibitor-1; PCNA:proliferatingcellular nuclear antigen; PR:progesterone
receptor; UPA:urokinase plasminogen activator.
Beberapa studi dan literatur menunjukkan bahwa wanita yang menderita
kanker payudara pada usia muda memiliki survival rate yang lebih rendah daripada

4
pasien yang lebih tua. Fakta ini belum mengalami perubahan selama 25 tahun
lamanya dan telah dilaporkan di berbagai negara.4 Beberapa publikasi menunjukkan
bahwa prognosis yang lebih buruk mungkin berhubungan dengan beberapa faktor
prognosis diantaranya adalah biological nature dari tumor yang terjadi, ada atau
tidaknya berbagai petanda (markers) dihubungkan dengan prognosis yang lebih buruk
(misalnya ekspresi yang berlebih dari onkoprotein c-erbB-2, ekspresi dari protein p53
dan kurangnya reseptor estrogen dan progesteron), serta tingkat proliferasi yang lebih
tinggi, sebagaimana yang ditunjukkan oleh penandaan Ki-67 dihubungkan dengan
prognosis yang lebih buruk.4-7 Berikut adalah beberapa faktor prognostik kanker
payudara pada wanita muda yang telah dilaporkan dalam beberapa jurnal penelitian.

A. Gambaran Histopathologik

1. Ukuran Tumor

Ukuran tumor merupakan faktor prosnosis yang paling konsisten dan kuat
pada kanker payudara, khususnya untuk yang status nodenya negatif.
Beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan antara ukuran tumor
dengan hasil klinis dari kanker payudara.9 Kambuhnya penyakit umumnya
meningkat seiring dengan peningkatan ukuran tumor, akan tetapi beberapa
studi menunjukkan bahwa pasien dengan ukuran tumor besar yang ekstrim
memiliki prognosis yang lebih baik dibandingkan dengan yang ukurannya
intermediet. Data dari memorial sloan-kettering cancer center
mengindikasikan bahwa pasien dengan diameter tumor yang lebih kecil
dari 1 cm memiliki 20-year relapse hanya 12%.9 Dalam penelitian yang
dilakukan oleh Sidoni dan timnya mengenai gambaran klinikopatologikal
kanker payudara pada wanita muda, dilaporkan bahwa rata-rata diameter
tumor pada pasien yang lebih muda 2,3 mm lebih besar dibandingkan
dengan kelompok kontrol.5 Hal ini sesuai dengan publikasi-publikasi
sebelumnya yang menyatakan bahwa kanker payudara yang terjadi pada
wanita muda memiliki ukuran tumor yang lebih besar dibandingkan
dengan yang lebih tua.9

2. Subtipe Histologik

Infiltrating ductal dan infiltrating lobular carcinomas, baik dalam bentuk

murni ataupun kombinasi dengan tipe tumor lain, adalah tipe yang paling

5
sering dari kanker payudara. Pasien dengan infiltrating ductal tumors
umumnya memiliki insiden yang lebih tinggi untuk axillary lymph node
positif dan prognosis yang lebih buruk daripada pasien dengan tipe tumor
infiltrating yang lebih jarang. Inflammatory breast cancer memiliki
prognosis yang paling buruk secara ekstrim dengan survival kurang dari
5%.9 Medullary carcinomas memiliki prognosis yang lebih baik
dibandingkan dengan infiltrating ductal carcinomas. Dalam penelitian
yang dilaporkan oleh Sidoni dan timnya, dari pemerikasaan mikroskopik
ditunjukkan bahwa tidak adanya perbedaan antar kelompok umur pada
distribusi dari tipe histologikal, sementara prevalensi yang bermakna
ditunjukkan dari bentuk berdiferensiasi buruk yang terjadi pada pasien
muda. Suatu komponen in situ ditunjukkan pada 24 (54%) dari kasus
infiltrating ductal karsinoma pada pasien yang lebih muda dan pada 12
(26%) dari pasien koresponden pada kelompok kontrol.5 Pada penelitian
yang dilaporkan oleh Walker dan timnya, ditunjukkan bahwa kanker
payudara yang terjadi pada kelompok wanita muda sebagian besar
ditemukan bertipe infiltrating ductal carcinoma dan ada yang
berdiferensiasi tidak baik.4

3. Tingkat (grade) Nuklear dan Histologik

Tingkat tumor dapat menjadi suatu prediktor yang kuat dari perjalanan
kanker payudara. Sistem grading yang paling sering digunakan secara luas
adalah klasifikasi Scarff-Bloom-Richardson (SBR) yang terdiri dari tiga
komponen yaitu derajat diferensiasi, pleomorphism, dan indeks mitotik. 9
Pasien dengan kanker payudara low-grade (berdiferensiasi baik) memiliki
prognosis yang lebih baik dibandingkan dengan pasien yang karsinoma
high-grade (berdiferensiasi buruk).9,10 Sidoni dan timnya melaporkan
bahwa setelah diklasifikasikan dengan grading, komponen in situ yang
paling banyak ditemukan berdiferensiasi buruk terdapat pada pasien muda
(83%).5 Data dari penelitian Walker menunjukkan bahwa 69% kanker
pada pasien yang berumur kurang dari 34 tahun berdiferensiasi buruk,
dengan perbedaan yang bermakana dibandingkan dengan kelompok
kontrol (50-67 tahun). Dengan demikian kanker payudara yang terjadi

6
 pada wanita muda memiliki diferensiasi yang buruk dan berkontribusi juga
terhadap prognosis yang lebih buruk.4

4. Status Limphonodi Aksila (axillary lymph node)

Status limphonodi aksila merupakan faktor prognostik tunggal yang paling
kuat untuk kanker payudara primer dan merupakan faktor prognosik
independen.9 Adanya limphonodi yang positif dan jumlah dari nodes
dengan metastase dihubungkan dengan peningkatan risiko kekambuhan
dan progresivitas dari kanker payudara.10 Sidoni dan timnya melaporkan
bahwa pada wanita muda terdapat insiden yang lebih tinggi dari nodes
yang positif dan invasi vaskular, walaupun perbedaan ini tidak bermakna
signifikan secara statistik dibandingkan dengan wanita tua.5 Hal yang sama
juga ditunjukkan oleh penelitian yang dilakukan oleh Walker dan timnya.4

B. Status Reseptor Estrogen dan Progesteron

Pasien kanker payudara dengan reseptor estrogen positif dihubungkan dengan
diferensiasi yang lebih baik sehingga memiliki prognosis yang lebih baik dan
juga berespon lebih baik terhadap pengobatan.10 Hal ini berarti bahwa reseptor
estrogen merupakan faktor prognosis sekaligus juga sebagai faktor prediktif.
Adanya reseptor progesteron merupakan indikator masih utuhnya jalur respon
estrogen, hal ini karena reseptor progesteron diproduksi oleh stimulasi
estrogen. Dengan adanya reseptor progesteron berarti reseptor estrogen masih
utuh dan berfungsi. Beberapa studi dengan follow up yang lama telah secara
konsisten menunjukkan bahwa pasien dengan tumor yang reseptor
estrogennya positif memiliki interval bebas penyakit (desease free intervals)
yang lebih panjang dibandingkan dengan tumor yang reseptor estrogennya
negatif.9 Penelitian Sidoni menunjukkan bahwa kanker payudara yang terjadi
pada wanita muda menunjukkan reseptor estrogen yang positivitasnya lebih
rendah secara bermakna dibandingkan dengan wanita yang lebih tua.5 Pada
penelitian yang dilaporkan oleh Walker dan timnya ditunjukkan bahwa insiden
reseptor estrogen dan progesteron positif, paling rendah terdapat pada
kelompok umur kurang dari 30 tahun.4 Hal ini menunjukkan bahwa pada
kanker payudara pada wanita muda reseptor estrogen dan progesteron
positifitasnya lebih rendah sehingga berakibat terhadap prognosis yang lebih
buruk.

7
C. Amplifikasi atau Ekspresi yang Berlebihan dari Onkoprotein c-erbB-2
c-erbB-2 atau HER-2/neu adalah bagian dari reseptor faktor pertumbuhan
yang berlokasi pada kromosom 17q21 dan ditranskripsi ke 4,5-kb mRNA,
serta ditranslasikan ke glikoprotein 185-kd.10 Gen c-erbB-2 menyandi protein
transmembran p185, dengan struktur yang homolog dengan epidermal growth
factor receptor (EGFR). Protein c-erbB-2 dikeluarkan dalam level yang
rendah pada sel epitel dan myoepitel dari jaringan payudara normal. c-erbB-2
mengalami pengeluaran yang berlebihan pada komedo, sel besar, ductal
carcinoma in situ, tapi secara relatif level yang rendah ditemukan pada tumor-
tumor papillary dan cribriform in situ.9 Amplifikasi atau pengeluaran yang
berlebihan dari c-erbB-2 merupakan proses yang komplek yang terjadi kira-
kira pada sepertiga karsinoma invasif dan sampai duapertiga karsinoma in situ.
Amplifikasi ataupun overekspresi dari c-erbB-2 dihubungkan dengan
diferensiasi yang lebih buruk pada pasien kanker payudara sehingga
diasosiasikan dengan prognosis yang buruk, selain itu juga dapat menjadi
faktor prediktif terhadap respon kemoterapi.10 Penelitian Sidoni menunjukkan
bahwa pada wanita muda yang menderita kanker payudara terjadi overekspresi
c-erbB-2 yang lebih sering secara bermakna dibandingkan dengan wanita
yang lebih tua.5 Pada penelitian Walker dilaporkan bahwa terdapat
overekspresi c-erbB-2 yang lebih tinggi pada wanita muda walaupun tidak
bermakna secara statistik.4

D. Indeks Proliferasi
Proliferasi selular merupakan karakter biologik yang penting dari kanker,
akan tetapi telah sedikit diterima secara luas sebagai petanda prognostik
independen. Kecepatan proliferasi didasarkan pada prinsip dari replikasi sel
(tahapan siklus sel G1, S, M, G2). Sel juga dapat masuk ke fase istirahat yang
disebut G0.10 Fraksi pertumbuhan atau kapasitas proliferatif penting dalam
evolusi dari kanker payudara. Indeks mitotik adalah komponen penting dari
keseluruhan sistem grading histologik. Secara umum, invasive lobular
carcinomas memiliki kecepatan mitotik yang lebih rendah secara bermakna
dibandingkan dengan infiltrating ductal carcinomas.9 Hal lain yang dapat

8
 digunakan untuk menilai perkiraan persentase sel pada fase S adalah flow
cytometry dan uptake thymidine (atau analog thymidine) serta deteksi
immunohistochemical terhadap antigen yang dihubungkan dengan proliferasi
seperti Ki-67 atau proliferating cell nuclear antigen (PCNA)/cyclin.
Proliferasi sebagaimana ditentukan oleh pendeteksian antigen Ki-67
berhubungan dengan diferensiasi tumor dan level yang tinggi untuk penandaan
Ki-67.10 Kanker payudara pada wanita muda dilaporkan memiliki tingkat
proliferasi yang lebih tinggi dan ditemukan fraksi fase-S yang tinggi pada
lebih dari 60% kanker payudara pada wanita muda.4,5

E. Tumor Suppressor Gen p53

Tumor supressor gen p53 berlokasi pada kromosom 17p13 dan menyandi
suatu 53-kd nuclear phosphoprotein. Perubahan pada gen ini merupakan
perubahan genetik yang paling sering ditemukan pada beberapa penyakit
keganasan termasuk kanker payudara.9 Hampir sepertiga kanker payudara
mengalami mutasi pada tumor supresor gen p53. Hal ini dihubungkan dengan
agresivitas histologik dan klinik. Mutasi sering diakibatkan oleh overekspresi
dari protein yang disandi sebagai akibat dari half-life yang memanjang dan
akumulasi dari protein. Gen p53 berukuran relatif besar dan mutasi dilaporkan
terjadi baik pada introns dan exons. Pada kanker payudara, mutasi terjadi pada
klaster exons 5 sampai 9. Gen p53 sebagai petanda kanker payudara lebih
sebagai faktor prognostik pada node yang negatif dibandingkan dengan pasien
kanker payudara dengan node positif.10 Pada wanita muda yang menderita
kanker payudara terjadi overekspresi p53 yang lebih tinggi dibandingkan
dengan wanita yang lebih tua.4-7,11 Penelitian Sidoni menunjukkan bahwa pada
wanita muda yang menderita kanker payudara terdapat positivitas p53 yang
lebih tinggi.5 Hal yang sama juga ditunjukkan oleh penelitian Walker dimana
insiden tertinggi untuk terdeteksinya p53 ditemukan pada kelompok umur
kurang dari 30 tahun (67%) dengan insiden yang menurun seiring dengan
peningkatan umur.4

Kesimpulan
Dari penjelasan diatas dapat disimpulkan bahwa kanker payudara yang tejadi pada
wanita muda dikarakteristikkan dengan prognosis yang tidak baik secara relatif dan

9
gambaran pathologikal yang tidak biasa. Kanker payudara pada wanita muda berbeda
dalam hal jumlah klinis, gambaran pathologikal dan biologikal dibanding kanker
payudara pada wanita yang lebih tua. Hal ini secara tidak langsung berkontribusi
sebagai faktor prognosis dari kanker payudara yang terjadi pada wanita muda.
Secara klinis, kelompok umur yang lebih muda memiliki insiden yang lebih
tinggi terhadap beberapa faktor risiko seperti riwayat keluarga yang menderita kanker
payudara, menarche yang lebih awal, nulliparitas dan paparan hormonal dalam
bentuk kontrasepsi oral yang lebih sering, hal ini sesuai dengan data yang telah
dilaporkan sebelumnya.
Dari gambaran pathologikal, hal terpenting dari onset awal karsinoma yang
ditemukan adalah insiden yang tinggi untuk diferensiasi buruk (grade III) ductal
karsinoma, mencakup komponen in situ high-grade yang lebih sering. Evaluasi
biologikal terhadap onset awal kanker payudara menunjukkan frekuensi yang lebih
tinggi dari DNA aneuploidy dan negativitas reseptor estrogen (ER), laju proliferasi
yang lebih besar, dengan pengeluaran yang berlebihan dari ongkoprotein c-erbB-2
yang lebih sering dan positivitas tumor supresor gene p53. Gambaran negatif ini
berhubungan dengan prevalensi dari tumor grade 3 dan hal ini sesuai dengan petanda
ketidakstabilan genetik, yang mana lebih sering terjadi pada pasien yang lebih muda.
Sehingga dengan demikian dapat dikatakan bahwa kanker payudara yang terjadi pada
wanita muda memiliki gambaran yang lebih agresif dibandingkan dengan pasien yang
lebih tua dan kanker pada wanita muda dikarakteristikan oleh suatu ketidakstabilan
genetik, yang dapat memungkinkan progresi tumor yang lebih cepat.

10