1

BAB 4
PERAN POLIMER DALAM BENTUK SEDIAAN ORAL
PADAT
4.1 Pendahuluan
Meskipun peningkatan penelitian dari sistem pengantaran obat dalam hal
metode dan rute pilihan, rute oral tetap menjadi yang paling popular, jumlahnya
sekitar 70% dari semua bentuk terapi obat. Alasan yang nyata dari rute oral
merupakan rute terapi obat yang nyaman dan dapat diterima olah pasien.
Selanjutnya, berhubungan dengan metode pembuatan yang baik untuk
menghasilkan bentuk sediaan oral padat (misalnya tablet dan kapsul), bentuk
sediaan yang diproduksi lebih murah, menjadikan pilihan yang efektif dalam hal
biaya, untuk mengatasi pentingnya pengurangan dari keseluruhan biaya peresepan
bagi pemberi resep dan yang peduli pada kesehatan.
Bentuk sediaan oral padat dapat dibagi dalam dua kategori utama: bentuk
sediaan dengan pelepasan cepat, dimana disintegrasi dan pelepasan obat
berikutnya serta disolusi berlangsung di lambung, dan teknologi pelepasan obat
dimodifikasi (lambat), dimana polimer dimanfaatkan untuk mengubah tempat atau
waktu pelepasan obat di sepanjang saluran pencernaan.
Kebutuhan akan teknologi pelepasan dimodifikasi muncul dari pengetahuan
bahwa disintegrasi sediaan obat dalam lambung, menghasilkan pelepasan obat
yang cepat, tetapi hal ini tidak selalu diharapkan. Pada tahun-tahun terakhir,
terdapat peningkatan kecenderungan untuk menghantarkan obat sebagai sediaan
dengan pelepasan dimodifikasi, dan meskipun biaya per unit formulasi pelepasan
dimodifikasi akan lebih tinggi dibandingkan berbagai sediaan dengan pelepasan
cepat tetapi masih dapat dipahami. Hal ini mungkin berhubungan dengan
penurunan jumlah dosis untuk mencapai efek terapi yang diinginkan, sehingga
menurunkan biaya pengobatan seluruhnya, atau peningkatan dalam memenuhi
kebutuhan pengobatan, meniadakan ketidakefektifan terapi atau kebutuhan
pengobatan lebih lanjut karena efek sampung pengobatan awal.
4.2 Nasib Sediaan Obat Dalam Saluran Pencernaan
Hal yang penting untuk menggambarkan struktur dan fisiologi saluran
pencernaan (Gambar 4.1 dan Tabel 4.1) dalam kaitannya untuk memahami nasib
 2

sediaan obat secara in vivo. Fungsi utama dari saluran pencernaan adalah untuk
memecah makanan menjadi nutrisi, yang terabsorbsi menuju sirkulasi sistemik
dan mengeliminasi produk sisa. Bentuk sediaan oral akan mengalami proses
fisiologis yang sama seperti makanan yaitu sekresi, motilitas, dicerna, absorpsi
dan eksresi. Setelah ditelan, dengan sejumlah air yang cukup, sediaan obat lepas
cepat konvensional akan meninggalkan rongga mulut dan secara cepat melewati
esofagus menuju lambung, dimana disintegrasi sediaan obat berlangsung selama
beberapa menit. Obat yang dilepaskan akan terlarut dalam kandungan air, dan
larutan obat masuk menuju usus halus, yang merupakan sisi optimal absorbi
kebanyakan obat menuju sirkulasi sistemik. Normalnya absorpsi berakhir
sempurna dari usus halus, meskipun beberapa kejadian obat masuk usus besar
dimana absorbsi beberapa obat mungkin terjadi [1]. Sebaliknya, bentuk sediaan
obat dengan pelepasan termodifikasi umumnya dibuat untuk dapat berpindah
melalui sebagian atau keseluruhan saluran pencernaan. Perjalanan obat akan
tergantung apakah desain sediaan obat tersebut merupakan single-unit (tablet atau
kapsul) atau multiple-unit (pellet atau granul, dengan diameter sekitar 1 mm).

Gambar 4.1 Anatomi Saluran Pencernaan Manusia

 3

Tabel 4.1 Fisiologi Saluran Pencernaan Manusia

Rute lintasan sediaan obat dengan pelepasan dimodifikasi telah dijelaskan

dengan teknik penggambaran, terutama, tehnik penginderaan gamma.
Penginderaan gamma melibatkan radiolabel sediaan obat dengan radionuklida
yang memiliki masa aktif singkat dan kemudian lokasi yang digambarkan dengan
posisi obat dalam saluran pencernaan diamati menggunakan kamera gamma pada
titik waktu tertentu. Meskipun tekhnik ini tidak menghasilkan detail anatomi,
tetapi dapat diperoleh gambaran sediaan obat saat meninggalkan lambung,
mencapai kolon, dan diikuti disintegrasi serta eliminasi obat [2-4].
Pengosongan lambung pada sediaan obat single unit atau multiple unit
berbeda dan sangat dipengaruhi pemberian sediaan obat sebelum atau setelah
makan. Pada saat puasa, aktifitas kontraksi lambung digolongkan oleh kompleks
myoelektrik migrasi atau migrating myoelectric complex (MMC), yang
merupakan siklus kontraksi dan dapat dibagi menjadi empat fase, berulang setiap
2 jam. Pengosongan sediaan dengan pelepasan dimodifikasi dari lambung pada
keadaan lambung puasa terkait pada penempatan waktu pemberian relative
terhadap MMC. Bentuk sediaan single unit jumlah besar dapat dikosongkan hanya
pada kontraksi fase III (kontraksi kuat yang didesain untuk mengosongkan
lambung dari potongan makanan). Pellet mungkin dikosongkan lebih cepat selama
kontraksi MMC dengan intenstitas yang lebih lemah.
Jika pemberian setelah makanan, satu unit bentuk sediaan dengan pelepasan
dimodifikasi tidak akan dikosongkan hingga semua makanan telah dipecah
menjadi partikel dengan ukuran cukup kecil untuk dikosongkan melalui pilorus,
 4

lambung telah kembali ke aktifitas puasa, dan kontraksi MMC tahap III telah
dimulai kembali. Karena ukurannya yang lebih kecil, pelet telah terbukti
dikosongkan bersama makanan, dan karenanya pellet dikosongkan lebih cepat
dari lambung dalam keadaan ada makanan, umumnya setelah jeda waktu singkat,
pengosongan melalui pilorus berhubungan dengan bahan yang dicerna [5]. 
Pada pengosongan pasca lambung, sistem unit single umumnya bergerak
sepanjang usus halus, sedangkan sistem unit multiple menyebar sebagai unit yang
khas. Hasil penyebaran dari sistem unit multiple adalah memiliki keterulangan
transit gastrointestinal, pelepasan obat, dan profil konsentrasi plasma-waktu yang
lebih baik, dengan penurunan insiden dose dumping atau pelepasan tidak
sempurna. Onset of action multipartikulat yang lebih cepat, yang disebabkan oleh
pengosongan lambung lebih cepat dan rasio area permukaan/volume lebih luas
adalah keuntungan lebih lanjut, seperti diketahui bahwa transit kolon lambat
sesuai efek "streaming/aliran obat" [5].  Sistem unit multiple, meskipun lebih
rumit untuk diproduksi, sekarang menjadi dasar pilihan untuk bentuk sediaan oral
dengan pelepasan termodifikasi. 
Pengindraan gamma, terutama sangat berguna ketika mengkorelasikan data
farmakokinetik (pharmacoscintigraphy) yang diperoleh dari pengambilan sampel
darah atau urine dan memungkinkan untuk diuji hubungannya antara biodistribusi
dari bentuk sediaan dengan penyerapan obat [6]. Teknik ini adalah langkah yang
berguna dalam pengembangan produk dan untuk memperoleh persetujuan regulasi
untuk bentuk sediaan dengan pelepasan termodifikasi, dimana sebuah perusahaan
farmasi harus menunjukkan bahwa bentuk sediaan menunjukkan aktifitas in
vivo sesuai dengan yang diperkirakan. Kebutuhan efikasi yang ditunjukkan secara
in vivo  berawal dari peningkatan pemahaman bahwa tidak ada pengujian in
vitro yang secara akurat dapat memprediksi bagaimana gambaran sebuah senyawa
obat baru atau sistem penghantaran pada manusia. Saat ini, telah banyak
metodologi penelitian in vitro yang menggambarkan korelasi yang baik antara in
vivo - in vitro [7]. Hal ini sangat penting terutama untuk obat dengan sifat
kelarutan dan/ atau permeabilitas yang rendah.
 5

4.3 Bentuk Sediaan Dengan Pelepasan Cepat

4.3.1 Tablet
Polimer telah digunakan selama bertahun-tahun sebagai eksipien dalam
bentuk sediaan oral konvensional dengan pelepasan segera, baik untuk membantu
dalam proses manufaktur atau untuk melindungi obat dari degradasi selama
penyimpanan. Kebijaksanaan dalam pemilihan eksipien juga diperlukan untuk
meningkatkan aktifitas in vivo dari bentuk sediaan. Disintegrasi dan pelepasan
obat berikutnya serta disolusi dan, karena itu, absorbsi dan bioavailabilitas
(farmakokinetik) dapat dikendalikan pada batas tertentu oleh pilihan
eksipien. Selulosa mikrokristalin sering digunakan sebagai alternatif untuk
karbohidrat sebagai diluent dalam formulasi tablet dengan bahan obat yang sangat
poten dalam dosis rendah. Pati dan selulosa digunakan sebagai disintegran dalam
formulasi tablet, yang mengembang saat kontak dengan air, sehingga tablet
"terbuka", meningkatkan luas permukaan obat yang terekspose, dan meningkatkan
karakteristik disolusi dari formulasi. Polimer termasuk polivinil pirolidon-dan
hidroksipropil metilselulosa (HPMC) juga digunakan sebagai pengikat yang
membantu pembentukan granul yang meningkatkan sifat alir dan kekompakkan
formulasi tablet sebelum proses tabletasi. Kadang-kadang, bentuk sediaan harus
dilapisi dengan penyalut film polimerik "nonfungsional" untuk melindungi obat
dari degradasi, menutupi rasa obat atau eksipien yang tidak menyenangkan, atau
meningkatkan tampilan visual formulasi, tanpa mempengaruhi laju pelepasan obat
[8,9]. Tingat viskositas yang rendah dari HPMC atau polivinil-pirolidon cocok
untuk aplikasi tersebut.
4.3.2 Kapsul
Kapsul digunakan sebagai alternatif untuk tablet, untuk bahan dengan
kompresibilitas yang buruk, untuk menutupi rasa pahit dari obat-obatan tertentu,
atau terkadang juga untuk meningkatkan bioavailabilitas. Banyak eksipien
polimer yang digunakan untuk pengisi kapsul "bulk out/keluar dalam jumlah
besar" sama dengan yang digunakan dalam tablet dengan pelepasan segera.
Gelatin telah digunakan hampir secara eksklusif sejak tahun 1830-an sebagai
bahan cangkang untuk kapsul keras (dua potong) dan lunak (one-piece). Hal ini
didukung ketersediaan gelatin yang telah siap, tetapi terutama karena sifat
 6

fisikokimianya yang mendekati ideal untuk enkapsulasi bahan padat dan

semisolid, yaitu kemampuannya untuk membentuk film tipis tetapi kuat dan
fleksibel yang akan membentuk gel pada suhu yang sesuai, dan tetap stabil selama
penyimpanan jangka panjang, tetapi larut dengan mudah dalam cairan biologis
pada 37oC. Sebagai keuntungan selanjutnya, gelatin tidak berbau dan tidak berasa
sehingga dapat diterima oleh kebanyakan pasien.
Namun, seperti gelatin yang berasal dari kulit, tendon, dan ligamen hewan,
bukan merupakan eksipien yang dapat diterima oleh semua kelompok pasien, dan
dilarang penggunaannya pada pasien dengan pembatasan agama atau diet. Selain
itu, gelatin tidak kompatibel secara universal dengan semua bahan aktif karena
memiliki kandungan residu air yang tinggi (13 sampai 15%), yang menjadikannya
tidak cocok untuk enkapsulasi obat atau eksipien yang mudah terhidrolisis atau
higroskopis. Kelompok-kelompok amino dari gelatin juga rentan bereaksi dengan
beberapa obat, sehingga terjadi perubahan warna dan keterlambatan disolusi
kapsul. Selain itu, gelatin merupakan bahan yang agak rapuh, rentan retak pada
penyimpanan jangka panjang dalam wadah berisi pengering/desiccant ketika
kadar air turun di bawah 10%. Beberapa usaha dilakukan untuk mengatasi
keterbatasan ini dengan menggunakan alternatif gelatin untuk pembuatan
cangkang kapsul. 
HPMC adalah eksipien serbaguna yang tersedia dalam tingkat/grade yang
berbeda dan digunakan dalam formulasi oral maupun topikal. Pada konsentrasi
rendah (2 sampai 6%), HPMC telah digunakan sebagai bahan pengikat pada
granulasi basah dan kering, proses kompresi langsung tablet, serta untuk penyalut,
seperti yang disebutkan sebelumnya. Pada konsentrasi 15 sampai 35%, HPMC
juga dapat digunakan untuk memproduksi formulasi dengan pelepasan yang
diperpanjang (lihat bagian 4.4.1). 
 7

Tabel 4.2 Perbandingan Waktu Disintegrasi Kapsul Yang Menggunakan HPMC

dan Gelatin Secara In Vivo Pada Delapan Sukarelawan Dalam Kondisi
Puasa, Dievaluasi Menggunakan Pencitraan Gamma

HPMC baru-baru ini telah dikembangkan dan diterima sebagai material

alternatif untuk pembuatan kapsul keras (dua potong). HPMC memiliki banyak
keuntungan dari gelatin (sebanding, cepat dalam waktu hancur in vivo (lihat Tabel
4.2) [10], tidak berasa dan tidak berbau) sementara di sisi lain dapat mengatasi
keterbatasannya. HPMC menahan kadar residu air jauh lebih rendah (4 sampai
6%) [11], namun tetap fleksibel dan tahan terhadap retak, bahkan ketika kadar air
turun di bawah 1%, HPMC juga tidak reaktif secara kimiawi sehingga kompatibel
dengan semua bahan aktif . Akhirnya, karena berasal dari tumbuhan, kapsul
HPMC cocok untuk semua kelompok pasien, dan meskipun periode
ketersediaannya hanya relatif singkat, kapsul HPMC telah digunakan di pasar
nutraceuticals di AS karena waktu mereka lebih pendek ke memasarkan. Produk
farmasetika kapsul HPMC juga di dalam alur dan harus mencapai pasar
segera. Faktor pembatas saat ini untuk penggunaan kapsul HPMC sebagai
alternatif gelatin terutama pada biaya, dimana bahan bakunya lebih mahal, waktu
pembentukan gel HPMC yang relative lebih lambat dibandingkan gelatin akan
meningkatkan waktu produksi, dan fakta bahwa produksi kapsul HPMC adalah
proses baru dan kurang mantap.

4.4 Sediaan Obat Dengan Pelepasan Yang Dimodifikasi

Saat ini secara umum telah diterima bahwa, untuk banyak agen terapetik,
penghantaran obat dengan menggunakan bentuk sediaan pelepasan cepat
menghasilkan terapi kurang optimal dan / atau efek samping sistemik. Ilmuwan
farmasi telah berusaha untuk mengatasi keterbatasan bentuk sediaan oral
konvensional dengan mengembangkan bentuk sediaan pelepasan
 8

dimodifikasi. Dengan pemberian obat oral, pelepasan yang dimodifikasi dapat

digambarkan sebagai perubahan tempat atau waktu pelepasan obat dalam saluran
pencernaan, dan selanjutnya dapat dibagi lagi menjadi pelepasan diperpanjang dan
pelepasan tertunda.

4.4.1 Bentuk Sediaan Pelepasan Diperpanjang

Efek terapi obat dengan waktu paruh biologis pendek dapat ditingkatkan
dengan memformulasinya sebagai bentuk sediaan dengan pelepasan diperpanjang
(etended) atau berkelanjutan (sustained). Bentuk sediaan extended dan sustained
release akan memperpanjang waktu dimana obat berada sistemik pada rentang
terapinya, dan dengan demikian, mengurangi jumlah dosis yang harus dikonsumsi
pasien untuk mempertahankan efek terapi, sehingga akan meningkatkan
kepatuhan. Obat dengan indeks terapetik yang sempit juga cocok untuk
dimasukkan ke dalam suatu bentuk sediaan extended release, di mana puncak
yang terkait dengan Cmaks sering dapat dikurangi, menurunkan kemungkinan
terjadinya efek samping sistemik ketika kadar obat dalam darah melebihi
konsentrasi toksik minimum. Tidak seperti bentuk sediaan dengan pelepasan
cepat, dimana disintegrasi dan pelepasan obat terjadi dengan cepat di lambung,
formulasi extended release melepaskan obat secara bertahap sebagai dosis selama
bergerak di sepanjang saluran pencernaan. Bentuk sediaan extended-release
biasanya diusulkan sebagai sistem formulasi untuk mencapai pelepasan obat orde
nol, namun, pelepasan orde nol secara in vitro jarang diterjemahkan sebagai
absorbansi obat dan tingkat obat darah yang konstan secara in vivo karena
komposisinya dan laju transit melalui saluran pencernaan yang heterogen
(lihat Tabel 4.1). 
Polimer larut air yang paling sering digunakan untuk aplikasi extended-
release adalah kopolimer ammoniomethacrylate (Eudragit RS dan RL), derivat
selulosa etilselulosa dan selulosa asetat, serta turunan polivinil, polivinil
asetat. Eudragit RS dan RL berbeda dalam proporsi kelompok amonium
kuartener, membuat Eudragit RS kurang permeabel terhadap air, sedangkan
etilselulosa tersedia dalam nilai tingkatan yang berbeda berdasarkan perbedan
viskositas, dimana nilai viskositas yang tinggi akan membentuk film yang lebih
kuat dan lebih tahan lama.
 9

Pendekatan umum dalam memproduksi bentuk sediaan extended-release

adalah untuk melapisi "inti" bentuk sediaan (tunggal atau multi-unit) dengan salah
satu polimer tidak larut air tersebut yang sifatnya semipermeabel terhadap air,
menghasilkan sistem tandon dimana pelepasan obat akan terjadi secara bertahap
oleh difusi air sebagai pelarut ke dalam sediaan dan larutan obat akan berdifusi
keluar. Laju pelepasan dapat dimodifikasi dengan menggabungkan agen
pembentuk pori dengan berat molekul rendah ke dalam salut film yang tidak larut
air.
Karena polimer extended-release tidak larut dalam air, mereka secara
tradisional telah digunakan sebagai penyalut film dari larutan organik. Namun,
dalam beberapa tahun terakhir, perundangan lingkungan yang lebih ketat telah
mendorong pengembangan lateks berbasis aqueous atau dispersi pseudolatex
sebagai alternatif larutan organic untuk penyalut film. Meskipun larutan penyalut
organik umumnya dianggap menghasilkan kualitas salut film yang lebih baik
(dengan polimer dalam larutan daripada suspensi, memfasilitasi difusi molekuler
dan pembentukan film setelah pengeringan), kelemahan menggunakan sistem
berbasis aqueous telah diatasi sebagian dengan penambahan plasticizers yang
meningkatkan fleksibilitas film penyalut berbasis aqueous, meningkatkan difusi
partikel untuk membentuk film yang seragam pada saat pengeringan. Dalam
beberapa kasus, dispersi aqueous memiliki keunggulan dibandingkan bentuk
organik karena memiliki kandungan solid yang tinggi, sehingga mengurangi
waktu penyalutan dan pengeringan. Rincian polimer tidak larut air yang paling
polpuler bersama dengan dispersi aqueousnya ditunjukkan pada Tabel 4.3. 

Tabel 4.3 Polimer Tidak Larut Air Yang Umum Digunakan Dalam Produksi
Bentuk Sediaan Oral Dengan Pelepasan Diperpanjang
 10

Sebuah pendekatan alternatif untuk mencapai pelepasan diperpanjang adalah

dengan menggabungkan polimer tidak larut air ke dalam matriks tablet
(umumnya, pendekatan ini tidak cocok untuk produksi sistem multiple unit karena
ukurannya yang kecil). Difusi larutan obat melalui pori-pori dalam matriks yang
mengontrol pelepasan obat dan laju pelepasan ditentukan oleh rasio obat dengan
polimer, kelarutan obat, dimensi bentuk sediaan, dan tortuositas pori yang terisi
cairan. 
Tablet matriks hidrofilik single unit terbentuk dari HPMC dengan viskositas
tinggi juga telah diusulkan sebagai formulasi pelepasan diperpanjang, tablet ini
mampu mengembang saat kontak dengan cairan pencernaan dan melepaskan obat
selama jangka waktu lama. Konsep ini telah diperluas dan diterapkan untuk tablet
Geomatrix (lihat Gambar 4.2), tablet dengan lapisan double atau triple, dengan
lapisan berbeda yang terdiri dari polimer yang mengembang, membentuk gel, atau
tererosi pada laju yang memungkinkan terjadi berbagai profil pelepasan. Delapan
jenis pelepasaan dimodifikasi yang diklaim: orde nol, biner (dua obat dalam satu
formulasi), cepat-lambat, lambat-cepat, diposisikan, dipercepat, ditunda, dan
multiple-pulsa. Studi Pharmacoscintigraphic telah dilakukan pada berbagai bentuk
tablet Geomatrix [12].

Gambar 4.2 Tablet tiga lapis Geomatri dengan pelepasan terkontrol

(www.skyepharma.com)
 11

Kombinasi polimer yang digunakan dalam sistem penghantaran tipe pompa

osmotik OROSTM menghasilkan profil pelepasan diperpanjang [13]. Membran
polimer selulosa asetat memungkinkan masuknya cairan ke dalam inti tablet, yang
berisi polimer kedua yang mengembang setelah terhidrasi, memompa larutan atau
suspensi obat melalui orifice (lubang) yang dibor dengan presisi pada penyalut
tablet. Laju dimana obat tersebut meninggalkan lubang penghantaran ditentukan
oleh jumlah obat dalam tablet inti, luas permukaan tablet, ketebalan penyalut dan
diameter lubang penghantaran. Kinerja sistem penghantaran OROS secara in vivo
dijelaskan dengan dua relawan yang berbeda [14], yang secara grafik
menunjukkan bagaimana fisiologi pencernaan dapat sangat
mempengaruhi performa in vivo bahkan untuk sistem penghantaran yang didesain
paling elegan sekalipun. Gambar 4.3 menggambarkan bagaimana waktu transit
gastrointestinal berdampak pada level obat sistemik, pada kesempatan ini untuk
bentuk sediaan extended-release, namun data tersebut dapat diekstrapolasi untuk
semua formulasi dengan pelepasan dimodifikasi, terutama untuk yang single unit.

Gambar 4.3 Profil konsentrasi plasma-waktu oxyprenolol yang dihantarkan dari

sistem OROS secara individual dengan waktu transit kolon yang
singkat (diagram atas) dan panjang (diagram bawah).
 12

4.4.1.1 Bentuk Sediaan Gastroretentif

Bentuk sediaan gastroretentif merupakan strategi alternatif untuk mencapai
profil pelepasan diperpanjang, di mana formulasi akan tetap berada di lambung
untuk waktu yang lama, melepaskan obat in situ, yang kemudian akan larut dalam
cairan lambung dan perlahan-lahan masuk ke dalam usus halus. Tidak seperti
bentuk sediaan extended-release konvensional, yang secara bertahap melepaskan
obat selama transit di sepanjang saluran pencernaan, gastroretentif merupakan
semacam sistem penghantaran untuk mengatasi masalah obat yang diserap sangat
baik hanya pada tempat tertentu dalam saluran pencernaan (misalnya, banyak obat
yang absorbsinya kurang dalam usus distal, dimana bentuk sediaan extended-
release mungkin menghabiskan sebagian besar waktunya), menghasilkan profil
waktu-plasma yang tidak seragam. 
Berbagai strategi telah diusulkan untuk memperpanjang waktu tinggal
lambung; sistem penghantaran menenggelamkan senyawa dengan densitas > 2,6
g/cm3 dirancang untuk melawan pencampuran antral dan peritalsis [15], dan
sistem penghantaran magnetik yang tidak bergantung pada polimer, untuk
mencapai gastroretensi. Polimer mukoadhesif [16-20] dan densitas rendah [21,22]
telah dievaluasi, dengan sedikit keberhasilan sejauh ini, karena kemampuannya
untuk memperpanjang waktu tinggal lambung oleh ikatan pada lapisan mukus
lambung dan mengambang di atas isi lambung, berturut-turut.
4.4.2 Bentuk Sediaan Dengan Pelepasan Tertunda
Berbeda dengan bentuk sediaan dengan pelepasan diperpanjang, yang
melepaskan obat selama jangka waktu lama, formulasi sediaan pelepasan tertunda
(delayed releasae) melepaskan semua obat setelah waktu yang telah ditentukan
atau di lokasi yang telah ditentukan. Dalam prakteknya, ada dua jenis formulasi
pelepasan tertunda yang dirancang baik untuk menargetkan pelepasan ke usus
halus proksimal (salut enterik) atau kolon.
4.4.2.1 Salut Enterik
Salut enterik mungkin adalah yang paling mantap dari semua teknologi
pelepasan dimodifikasi, pertama kali dilaporkan pada tahun 1884 oleh Unna [23],
dan umumnya digunakan untuk mencegah pelepasan molekul obat yang
mengiritasi lambung atau tidak stabil asam dalam lambung. Hal ini relatif mudah
 13

dicapai dengan menyalut bentuk sediaan menggunakan polimer asam lemah, yang
mengandung gugus asam karboksilat terionisasi, yang tetap utuh di lambung
tetapi rusak pada pH lebih netral dalam usus halus sebagai akibat dari ionisasi,
perusakan, dan disolusi salut polimer. 
Upaya awal pada salut enterik menggunakan bahan alami seperti shellak,
gelatin, dan keratin. Bahan tersebut, yang berasal dari alam, mengalami masalah
dengan variabilitas tiap batch, dan untuk bahan tersebut tidak digunakan lagi
untuk tujuan salut enterik.
Tabel 4.4 Polimer Sensitif pH Yang Umum Digunakan Dalam Produksi Sediaan
Obat Oral Dengan Pelepasan Tertunda

Selama bertahun-tahun, ahli kimia polimer telah mensintesis berbagai polimer

sensitif pH, larut diatas rentang batas pH (lihat Tabel 4.4). Proporsi monomer
terionisasi dalam rantai polimer mungkin merupakan penentu utama pH batas
terlarut, tetapi faktor lain juga memainkan peran dalam menentukan pH ini [23].
Polimer dengan pH batas disolusi dalam kisaran 5 sampai 6 dianggap ideal
untuk digunakan sebagai salut enterik, ini didasarkan pada premis bahwa pH
lambung, bahkan dalam keadaan makan, jarang akan mencapai tingkat ini, tetapi
 14

akan melebihi tingkat ini dalam duodenum, dimana sekresi bikarbonat

menetralkan asam penghancur makanan setelah meninggalkan lambung. 
Tidak ada polimer enterik tunggal yang digunakan untuk salut enterik semua
molekul obat. Sifat dari bahan inti (keasaman atau basa, atau permeabilitas
melalui berbagai film polimer enterik) dapat membatasi pilihan polimer. pKa dari
polimer penyalut juga harus dipertimbangkan dengan cermat, dan potensi
pelepasan dini di lambung (untuk polimer dengan nilai pKa
rendah) dipertimbangkan terhadap persyaratan untuk lepas cepat di usus
halus. Karena sifat fisikokimia obat akan menunjang hal ini, penting untuk
mempertimbangkan konsekuensi dari pelepasan prematur di lambung (degradasi
obat atau risiko kerusakan mukosa) di samping persyaratan untuk pelepasan yang
cepat dari obat yang sukar larut dalam usus halus dalam rangka mengoptimalkan
bioavailabilitas dan mencapai efek terapi yang diinginkan. 
Salut enterik bukan berarti tanpa masalah. Jeda waktu 1,5 hingga 2 jam
pengosongan postgastric untuk disintegrasi sempurna dari kapsul dan tablet salut
enterik telah dibuktikan [6,24]. Hal ini lebih lambat dibandingkan yang
dilaporkan dalam waktu disintegrasi in vitro, dan menyiratkan bahwa bentuk
sediaan dengan pelepasan dimodifikasi harus dirancang sebagai sistem multi-unit,
dimana peningkatan rasio area permukaan terhadap volume akan mengurangi
waktu untuk disintegrasi usus dan meminimalkan kemungkinan kegagalan total
bentuk sediaan dan pelepasan prematur di lambung. Selain itu, bukti
in vivo menyoroti kebutuhan untuk polimer enterik baru yang akan
dikembangkan, yang akan meningkatkan kecepatan pelepasan usus sambil tetap
utuh dalam lambung. Kemungkinan polimer enterik masa depan akan tersedia
terutama sebagai formulasi berbasis aqueous yang siap pakai, dimana industri
farmasi menjauh dari larutan polimer organik tradisional menuju penyalut film.
4.4.2.2 Penghantaran Obat Kolon
Baru-baru ini kolon telah diterima sebagai tempat penting untuk penghantaran
obat, karena kebutuhan untuk mengobati patologi secara lokal dengan lebih baik
(penyakit radang usus dan karsinoma) dan juga dalam rangka mencapai absorbsi
sistemik berbagai obat dari tempat ini [1], terutama mengingat waktu tinggal
kolon hingga 5 hari [25]. Seperti halnya bentuk penghantaran ditargetkan, sebuah
 15

"faktor pemicu/trigger" khusus untuk organ yang dituju harus

dimanfaatkan. Faktor tersebut termasuk pH, waktu transit, tekanan, dan bakteri
[26].
4.4.2.2.1 Penghantaran Obat pH-Responsif
PH dari usus halus meningkat bertahap (lihat Tabel 4.1), dan polimer sensitif
pH dengan pH batas disolusi dalam kisaran 6,8-7,5 dapat dianggap sebagai
kandidat untuk penargetan kolon. Meskipun pH ileum terminal biasanya sekitar 1
sampai 2 unit pH lebih tinggi daripada di sekum [27], karena fermentasi cecal
serat makanan menjadi asam lemak, diharapkan penyalut sensitif pH akan mulai
tidak stabil di area ileum terminal atau sekum, meminimalkan absorbsi dari usus
halus dan memfasilitasi penghantaran agen terapeutik ke kolon.
Keterbatasan menggunakan pendekatan pH untuk menarget daerah kolon juga
telah ditunjukkan [28]. Pengindraan gamma digunakan untuk mengikuti transit
tablet cepat hancur yang disalut dengan Eudragit S (pH batas 7,0) pada tujuh
relawan, dimana terlihat bahwa ada variabilitas baik dalam waktu (5 sampai 15
jam) dan tempat (persimpangan ileocaecal hingga fleksura limpa) pelepasan
obat. Variabilitas tersebut dapat dikaitkan dengan variasi antar- dan
intraindividual dalam waktu transit dan pH pencernaan. 
Desain rasional polimer sensitif pH di masa depan dapat meningkatkan
penghantaran obat spesifik lokasi untuk tempat yang berbeda pada saluran
pencernaan berdasarkan pH. Dengan munculnya kapsul radiotelemetry yang lebih
akurat dan sensitif yang mampu mengukur pH gastrointestinal, dimungkinkan
untuk menentukan ambang batas pH yang memfasilitasi penargetan kolon dengan
lebih pasti. Laju disolusi polimer mungkin juga penting. Rohm Pharma telah
mengembangkan Eudragit P4135/FS, polimer yang larut kira-kira pada pH sama
dengan S100 tetapi dengan laju yang lebih lambat, yang dapat mengurangi potensi
pelepasan obat dini sebelum kolon tercapai. Kemungkinan pelepasan obat dan
absorbsi sistemik dini harus dipertimbangkan terhadap kemungkinan bentuk
sediaan yang tetap utuh, yang juga akan jelas mengakibatkan kegagalan terapi. 
Kesimpulannya, penggunaan polimer sensitif pH saat ini tersedia untuk
menghantarkan obat menuju kolon, yang terbaik, dan sebagai yang selektif. Inilah
alasan bahwa alternatif metode untuk penghantaran kolon dapat disampaikan.
 16

4.4.2.2.2 Penghantaran Obat Waktu-Responsif

Waktu digunakan sebagai asumsi bahwa waktu transit usus halus relatif
konstan, dibandingkan dengan pengosongan lambung dan waktu tinggal kolon,
pada 3 sampai 5 jam [29]. Wilding et al. menyelidiki sistem Pulsincap®, yang
terdiri dari cangkang kapsul setengah nondisintegrasi, disegel di bagian ujung
yang terbuka dengan sumbat hidrogel, yang terhidrasi dan mengembang saat
kontak dengan cairan pencernaan dan lalu terlepas dari cangkang kapsul, sehingga
menghasilkan pelepasan obat [30]. Jeda waktu sebelum pelepasan obat dapat
dikontrol dengan mengubah komposisi sumbat hidrogel, namun jeda waktu 5 jam
dianggap sesuai hingga sediaan sampai ke kolon. Posisi pelepasan yang bervariasi
(dapat diatasi sebagian dengan kapsul salut enterik, sehingga meniadakan
pengaruh pengosongan lambung) dan penyebaran kandungan kapsul yang kurang
telah dilaporkan, membatasi efektivitas Pulsincap ® sebagai sistem penghantaran
spesifik kolon.
4.4.2.2.3 Penghantaran Obat Tekanan-Responsif
Kapsul penghantaran kolon yang dikendalikan oleh tekanan (PCDC) telah
dijelaskan [31,32], yang memanfaatkan peningkatan tekanan kandungan luminal
untuk menghasilkan pelepasan obat. Sistem ini terdiri dari bahan obat, terdispersi
dalam basis supositoria, disalut dengan polimer hidrofobik etilselulosa. Basis
supositoria meleleh setelah PCDC ditelan, menghasilkan kapsul yang menyerupai
balon etilselulosa berisi cairan, yang mampu tetap utuh dalam usus halus tapi akan
pecah bila terkena kontraksi haustral yang lebih intens dan kandungan luminal
dengan viskositas tinggi yang terdapat dalam usus besar. Sejauh ini, sistem
penghantaran ini belum dievaluasi menggunakan pengindraan gamma, jadi
keunggulan penargetan secara in vivo tidak dapat sepenuhnya dievaluasi. Selain
itu, pengetahuan tentang tekanan luminal sepanjang saluran pencernaan dan
apakah terdapat variasi antar dan intrasubyek sama dengan pH dan waktu transit
belum banyak diketahui.
4.4.2.2.4 Penghantaran Obat Bakteri-Responsif
Jumlah bakteri di kolon sekitar 10 juta kali lebih tinggi daripada di saluran
pencernaan proksimal (lihat Tabel 4.1). Polimer Azo selektif terdegradasi oleh
enzim bakteri yang terdapat dalam usus besar [33], yang awalnya diusulkan
 17

sebagai penyalut untuk membuat sistem penghantaran obat spesifik

kolon. Polimer Azo diketahui berpotensi karsinogenik [34], berbagai senyawa
alami seperti polisakarida telah dimanfaatkan sebagai alternatif polimer responsif
bakteri [35] karena umumnya dianggap aman (GRAS), dan banyak dari mereka
sudah digunakan sebagai eksipien dalam bentuk sediaan oral padat atau
kandungan diet manusia. 
Amilosa adalah salah satu polisakarida yang telah diselidiki [36-39]. Dalam
bentuk kaca, amilosa memiliki sifat pembentuk film yang baik dan tahan terhadap
degradasi oleh enzim pankreas dalam usus halus, meskipun difermentasi oleh
berbagai enzim bakteri dalam kolon. Dalam kombinasi dengan polimer tidak larut
air etilselulosa, yang mengurangi pengembangan dan pelepasan obat dari amilosa
hidrofilik, penyalut film dapat dengan mudah diterapkan pada tablet, kapsul, atau
pelet untuk mencapai penghantaran spesifik lokasi pengiriman menuju kolon
(teknologi COLAL). Teknologi COLAL merupakan satu-satunya sistem berbasis
polisakarida yang telah berhasil menjalani tahap uji klinis II, di mana COLAL
digunakan untuk menghantarkan metasulphobenzoate prednisolon ke kolon pasien
dengan kolitis ulseratif aktif [40]. Gambar 4.4 menunjukkan serangkaian gambar
scintigraphic setelah transit sistem pelet COLAL dalam saluran pencernaan
manusia.

Gambar 4.4 Gambaran Skintigrafi sistem pellet COLAL yang diberikan pada
sukarelawan. Dari kiri atas ke kanan bawah: t = 0 jam, pellet dalam
lambung; t = 0,25 jam, pengosongan lambung; t = 3 jam, pellet
terdispersi sepanjang usus halus; t = 7 jam dan t = 9 jam, pellet
 18

mencapai caecum dan kolon ascending; t = 24 jam, pellet

terdistribusi sempurna dalam kolon

Gambar 4.5 Profil farmakokinetik teoritis untuk formulasi pelepasan cepat,

pelepasan diperpanjang dan tablet salut enteric (catatan bahwa
formulasi target kolon akan senilai dengan formulasi salut enterik
tetapi akan tertunda 3 sampai 4 jam

4.5 Kesimpulan
Berbagai aplikasi pelepasan langsung dan pelepasan dimodifikasi, yang
menggunakan polimer untuk mempengaruhi dan mengoptimalkan karakteristik
pelepasan obat dari formulasi oral, telah dibahas. Profil farmakokinetik "ideal"
untuk bentuk sediaan dengan pelepasan dimodifikasi dibandingkan dengan
pelepasan cepat terangkum dalam Gambar 4.5. Meskipun profil disolusi in
vitro sering menjanjikan, hasil tersebut jarang terlihat dalam in vivo. Hal ini
karena, terlepas dari seberapa baik sistem penghantaran obat telah dirancang
sampai saat ini  dalam aplikasi in vivo  terkadang bisa dikalahkan oleh
kompleksitas dan variabilitas fisiologi pencernaan. Tantangan bagi para ilmuwan
farmasi adalah untuk meningkatkan pengetahuan dan pemahaman tentang
fisiologi saluran pencernaan atau patologi dan aktifitas bentuk sediaan dalam
saluran pencernaan dengan menggunakan teknik pengindraan seperti skintigrafi
gamma. Ilmuwan farmasi juga perlu mengembangkan dan mengevaluasi polimer
baru dan sistem penghantaran yang memberikan hasil gambaran in vivo lebih
baik dalam hal pelepasan obat yang lebih cepat atau mampu mengatasi variabilitas
sepanjang pencernaan.
 19

BAB 5
SISTEM PENGHANTARAN OBAT HIDROGEL

5.1 Pendahuluan
5.1.1 Hidrogel dalam Penghantaran Obat
Beberapa dekade terakhir, penelitian tentang hidrogel telah berkembang
secara signifikan karena partisipasi banyak ilmuwan dari berbagai bidang
penelitian. Aplikasi luas hidrogel ini terkait dengan sifat unik mereka
menunjukkan sifat peralihan antara bahan padat dan cair. Hidrogel adalah jaringan
tiga-dimensi dari rantai polimer hidrofilik yang tidak larut tetapi dapat
mengembang dalam air [1]. Karena sifat hidrofilik rantai polimer, hidrogel
memiliki kemampuan mempertahankan sejumlah besar air dalam struktur mereka.
Biokompatibilitas yang tinggi dari hidrogel dihasilkan dari kadar air tinggi dan
sifat permukaan yang lembut/halus[2]. Di Selain itu, hidrogel adalah bahan
serbaguna karena dapat dibuat khusus untuk memiliki berbagai sifat dengan
memanipulasi metode sintetis atau pengolahan. Sifat fisikokimia, mekanik, dan
biologis, sama baiknya dengan sifat fungsional baru, dapat dengan mudah
dimodulasi. Sebagai contoh , hidrogel dapat dibuat untuk menanggapi rangsangan
lingkungan, seperti suhu, pH, cahaya, dan molekul yang spesifik. Sifat menarik
yang dimiliki hidrogel berguna untuk berbagai aplikasi mulai dari farmasi dan
biomedis untuk aplikasi industri.
Dari banyak aplikasi hidrogel, pengendalian penghantaran obat merupakan
salah satu area di mana hidrogel memainkan peran penting. Hasil hidrasi matriks
dalam kompatibilitas yang baik dengan protein serta sel-sel hidup dan cairan
tubuh. Sejak pertama dilaporkan tentang penggunaan biomedis hidrogel poli (2-
hidroksietil metakrilat) oleh Wichterle dan Lim pada tahun 1960 [3], berbagai
hidrogel lainnya telah dikembangkan untuk aplikasi biomedis dan farmasi,
terutama untuk penghantaran obat dan zat bioaktif.
5.1.2 Pengertian dan Klasifikasi
Lebih dari empat dekade penelitian tentang hidrogel telah menghasilkan
banyak hidrogel sintetik baru dan hidrogel alami yang dimodifikasi. Hadirnya
berbagai hidrogel membuat kesulitan untuk mengklasifikasikannya menggunakan
kriteria tunggal. Hidrogel dapat diklasifikasikan dengan menggunakan berbagai
 20

kriteria tergantung pada metode pembuatan, sifat kimia dan fisik, dan beberapa
dari klasifikasi tersebut yang tercantum dalam Tabel 5.1.
Tabel 5.1 Klasifikasi hidrogel dengan berbagai macam kriteria

Hidrogel dapat dibuat dari kedua bahan alami dan sintetis. Polimer alami,
seperti protein, polisakarida, dan asam deoksiribonukleat (DNA), dapat berikatan
silang (cross link) membentuk hidrogel. Seperti sambung silang polimerisasi asam
amino, karbohidrat, dan asam nukleat tidak mudah, polimer alam silang
merupakan sambung silang dengan salah satu ikatan fisik atau kimia. Tidak
seperti hidrogel terbuat dari polimer alami, hidrogel sintetis dapat dengan mudah
dibuat dengan sambung silang (cross-linking) polimerisasi dari monomer sintetis.
Karena ketersediaan berbagai struktur monomer, hidrogel dapat disintesis untuk
memiliki berbagai pilihan sifat. Polimer alami dapat dikombinasikan dengan
polimer sintetis untuk mendapatkan sifat gabungan dalam satu hidrogel. Sebagai
contoh, sifat biodegradable dari polimer alam telah digabungkan dengan beberapa
fungsi polimer sintesis untuk menghasilkan fungsi baru hidrogel dengan
biodegradabilitas [4,5].
Salah satu kriteria dari klasifikasi hidrogel adalah sambung silang alami oleh
rantai polimer tunggal yang terhubung membentuk jaringan: sambung silang
kimia dan fisika. Rantai polimer dari hidrogel dihubungkan dengan sambung
silang kovalen, disebut sebagai gel kimia (chemical gels). Karena rantai polimer
yang kovalen dihubungkan satu sama lain, hidrogel tidak dapat dibentuk kembali
setelah dihubungkan. Oleh karena itu, sambung silang hidrogel secara kimia
 21

disebut thermoset hidrogels. Gel fisik (physical gels) didefinisikan sebagai

kontinyu, tidak beraturan, jaringan tiga-dimensi yang dibentuk oleh kemampuan
gaya asosiasi membentuk sambung silang nonkovalen[6]. Sambung silang
nonkovalen meliputi ikatan hidrogen, interaksi hidrofobik, pembentukan
stereocomplex, kompleksasi ion, dan kristalinitas. Asosiasi yang dihasilkan
bertindak sebagai daerah persimpangan fisik, yang tidak ditemukan titik sambung
silang yang ditemukan dalam hidrogel kimia tetapi terdapat bagian rantai yang
terdiri dari banyak unit monomer. Sebagai asosiasi nonkovalen yang reversibel,
hidrogel fisik dapat dibuat dengan penuangan pelarut atau pemanasan, karena itu
mereka juga disebut sebagai thermoplastic hidrogels.
Hidrogel dengan pori-pori yang saling berhubungan memberikan sifat unik
dari kinetika mengembang cepat dan rasio mengembang tinggi. Hidrogel berpori
dapat dibuat dengan berbagai metode, seperti teknik porosigen, teknik pemisahan
fasa, sambung silang partikel hidrogel tunggal, dan teknik hembusan gas (atau
berbusa). Tergantung pada ukuran pori, hidrogel berpori dibagi menjadi
mikroporous (10 sampai 100 nm kisaran), hidrogel berpori (100 nm sampai 10
kisaran μ m), dan hidrogel superporous (10 sampai 1000 μ m kisaran) [7,8].

5.2 Sifat Dan Struktur Hidrogel

Pengembangan hidrogel dalam media air merupakan sifat yang paling penting
untuk aplikasi hidrogel. Sifat mengembang biasanya dikarakterisasi dengan
mengukur kapasitas hidrogel untuk menyerap air atau larutan air. Mengukur berat
hidrogel mengembang adalah cara paling sederhana untuk mengkarakterisasi
kinetika pengembangan dan keseimbangan pengembangan. Rasio pengembangan
(Rs), yang merupakan parameter yang paling umum digunakan untuk
menunjukkan kapasitas pengembangan hidrogel, didefinisikan sebagai berikut:
Rs = (Ws – Wd)/ Wd (5.1)
Dimana Ws dan Wd adalah berat mengembang dan berat kering.

Sifat pengembangan ditentukan oleh banyak faktor, termasuk jenis dan

komposisi monomer, densitas ikatan sambung silang, dan faktor lingkungan lain
seperti temperatur, pH, dan kekuatan ion. Kekuatan pengembangan ini diimbangi
oleh gaya tarik kembali disebabkan oleh jaringan ikatan sambung silang. Ketika
dua kekuatan saling meniadakan menjadi seimbang, pengembangan hidrogel
 22

mencapai keadaan seimbang. Kepadatan ikatan sambung silang dan sifat untuk
mengembang berhubungan terbalik. Tingkat sambung silang sering ditentukan
dengan mengukur keseimbangan pengembangan atau modulus elastisitas [6,9].
Kepadatan silang dari hidrogel juga terkait erat dengan sifat-sifat penting
lainnya seperti kekuatan mekanik dan permeabilitas. Sifat mekanik hidrogel pada
dasarnya tergantung pada komposisi dan struktur. Karena kandungan air yang
tinggi hidrogel yang mengembang secara sempurna, secara umum hidrogel
tersebut memiliki mekanis sangat lemah. Kekuatan mekanik yang lemah dapat
ditingkatkan dengan meningkatkan kepadatan ikatan sambung silang, membuat
struktur interpenetrating network (IPN)/jaringan menembus kedalam atau
kopolimerisasi dengan komonomer hidrofobik. Pendekatan-pendekatan ini
biasanya diiringi dengan penurunan sifat mengembang dari hidrogel.
Hidrogel biodegradable yang dapat terurai secara perlahan dan menghilang
dari tubuh, telah menarik perhatian untuk aplikasi penghantaran obat. Mekanisme
degradasi juga digunakan untuk mengontrol kinetika pelepasan obat dari
formulasi hidrogel. Biodegradasi terjadi baik oleh hidrolisis sederhana atau
hidrolisis yang dikatalisis oleh enzim. Sejumlah besar polimer biodegradable,
seperti poli (asam laktat) (PLA), poli (asam glikolat) (PGA), poli (laktat co-
glycolic acid) (PLGA), poli (Ɛ-caprolactone), poli (orto ester ), polianhidrida, dan
polyphosphoesters, telah dikembangkan untuk aplikasi hidrogel dalam rekayasa-
jaringan [10], jahitan [11], dan matriks untuk sistem penghantaran obat [12].
Banyak dari polimer biodegradable yang hidrofobik dan tidak larut dalam air,
sehingga mereka tidak bisa langsung digunakan untuk membuat hidrogel.
Kemajuan terbaru dalam sintesis hidrogel, memungkinkan untuk membuat
berbagai macam hydrogel biodegradable, menggunakan polimer biodegradable
hidrofobik tepat dikombinasikan dengan polimer hidrofilik, untuk memberikan
sifat mengembang yang signifikan dalam lingkungan berair [13-16].

5.3 Pembuatan Hidrogel

Berbagai metode telah digunakan untuk mensintesis hidrogel. Pada umumnya
ada dua metode yang berbeda untuk membuat hidrogel kimia seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 5.1. Polimerisasi monomer yang larut dalam air dengan
adanya bi-atau multifungsi bahan sambung silang hasil agen di hidrogel kimia.
 23

Gambar 5.1 Metode sintesis pembentukan jaringan hidrogel.

Contoh monomer larut dalam air seperti asam akrilik, akrilamida, hidroksietil
metakrilat, hidroksipropil akrilat, dan vinylpyrrolidone. Hidrogel kimia juga dapat
dibuat dengan sambung silang polimer larut dalam air menggunakan reaksi kimia
yang melibatkan gugus fungsi dari polimer. Gugus fungsi untuk reaksi sambung
silang yaitu vinil, hidroksil, gugus amina, dan karboksil. Banyak contoh dan
rincian reaksi sambung silang dengan gugus fungsi yang berbeda dijelaskan dalam
literatur [6,17,18]. Hidrogel fisik dibuat dengan reaksi sambung silang tanpa
reaksi kimia. Ikatan nonkovalent dapat dibentuk melalui interaksi elektrostatik,
ikatan hidrogen, interaksi antigen-antibodi, dan asosiasi supramolekul [19-22].

5.4 Aplikasi Hidrogel Dalam Penghantaran Obat

5.4.1 Konsep Dasar Penghantaran Obat Hidrogel
Teknologi penghantaran obat telah maju ke titik di mana pelepasan obat dapat
dicapai selama bertahun-tahun pada tingkat yang relatif konstan. Manfaat
penghantaran obat yang terkendali adalah: (1) terapi lebih efektif dengan efek
samping berkurang, (2) pemeliharaan tingkat konsentrasi obat yang efektif dalam
darah, (3) kenyamanan pasien pada pemakaian obat yang lebih jarang, dan (4)
peningkatan kepatuhan pasien. Teknologi penghantaran obat terkontrol sebagian
besar berdasarkan pada manfaat polimer dan hidrogel.
Pelepasan molekul obat dari alat penghantaran dikendalikan dengan berbagai
metode, dan mekanisme yang paling umum digunakan adalah difusi, disolusi,
osmosis, dan pertukaran ion. Pada pengendalian penghantaran obat difusi, obat
diisikan dalam matrik polimer tidak larut air (monolithic devices; gambar 5.2a)
atau di tampung yang kemudian ditutupi dengan membran polimer tidak larut air
(sistem tandon, gambar 5.2b).
 24

Gambar 5.2 Skema yang mewakili penghantaran obat : (a) matrik polimer, (b)
sistem reservoir (sistem tandon)

Sistem monolitik dan reservoir dapat dibuat dengan menggunakan polimer

yang larut dalam air atau biodegradable dan hidrogel, di mana pelepasan obat
dikendalikan dengan disolusi polimer dan hidrogel. Seperti pada Gambar 5.2a,
hidrogel dengan ikatan sambung silang yang sangat tinggi dapat digunakan
sebagai sistem monolitik, atau inti hidrogel dapat ditutupi dengan membran
polimer tidak larut air untuk membentuk sistem tandon (Gambar 5.2b). Dalam
sistem penghantaran obat terkontrol-osmosis, inti dari sistem sering dibuat dari
hidrogel sebagai sumber tekanan osmotik. Dalam sistem penghantaran obat
berbasis ion exchange (pertukaran ion), polielektrolit larut air mengalami ikatan
sambung silang yang sangat tinggi, dan pada dasarnya hidrogel dengan kepadatan
sambung silang sangat tinggi lintas-menghubungkan kepadatan, yang dapat
mencegah sistem untuk mengembang.
Penghantaran obat yang terkendali dengan difusi, disolusi, osmosis, dan ion
exchange (pertukaran ion) menghasilkan penghantaran obat yang kontinu dimana
lajunya telah ditentukan. Pada banyak kasus, penghantaran obat harus bersifat
noncontinuous, atau naik turun. Misalnya, penghantaran insulin tidak boleh terus-
menerus, tetapi bolus insulin harus dihantarkan hanya pada saat kadar glukosa
darah meningkat. Seperti penghantaran, yang dikenal sebagai modulated atau
penghantaran obat yang diatur sendiri, membutuhkan hidrogel dengan sifat
mengenali perubahan kondisi lingkungan, yaitu, "lingkungan-sensitif hidrogel."

5.4.2 Hidrogel yang Sensitif Lingkungan

Hidrogel memiliki sifat-sifat yang dapat merespon perubahan lingkungan,
seperti suhu, cahaya pH, dan molekul tertentu seperti glukosa. Hidrogel tersebut
 25

dapat mengalami transisi fase volume atau transisi fase sol-gel karena perubahan
kecil pada kondisi lingkungan. Hidrogel yang memiliki sifat tambahan tersebut
dikenal dengan hidrogel yang sensitif lingkungan, atau lebih disebut smart
hydrogel.
Seperti ditunjukkan dalam Gambar 5.3, smart hydrogels dapat mengembang
akibat perubahan pH lingkungan, sehingga molekul obat lebih mudah berdifusi
melalui jaringan polimer yang mengembang. Sebagai alternatif, suhu lingkungan
dapat ditingkatkan untuk mengecilkan suhu-sensitif hidrogel untuk pelepasan obat
yang cepat melalui kekuatan meremas. Contoh khusus hidrogel yang sensitif
terhadap lingkungan tercantum dalam Tabel 5.2, dan struktur polimer terpilih
ditampilkan Gambar 5.4.

Gambar 5.3 Skema gambaran pelepasan obat dari hidrogel yang sensitif terhadap
faktor lingkungan seperti pH dan suhu.

Hidrogel yang sensitif terhadap suhu, dengan sifat fase transisi volume telah
dipelajari secara luas sebagai penghantaran obat [23]. Di antara banyak hidrogel
yang sensitif terhadap suhu, poli ( N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) paling
banyak digunakan (Gambar 5.4A). Kelarutan PNIPAAm dan kopolimer dalam air
secara dramatis berubah sekitar lower critical solution temperatures (LCSTs),
yang dapat diatur untuk menjadi dekat dengan suhu tubuh [23]. Bahan tersebut
larut dalam air saat suhu lebih rendah dari LCST, tetapi menjadi tidak larut di atas
LCST. Ini terbalik (Atau negatif) thermosensitivity dalam hidrogel adalah karena
persaingan antara ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik. Ikatan hidrogen antara
kelompok hidrofilik dari rantai polimer dan molekul air dominan pada suhu yang
lebih rendah, menghasilkan kelarutan dalam air yang lebih tinggi atau
mengembangnya polimer yang lebih maksimal. Dengan naiknya suhu,
bagaimanapun, hidrofobik interaksi antara gugus-gugus hidrofobik menjadi lebih
 26

kuat, sehingga mengakibatkan menyusutnya hidrogel karena gabungan rantai

interpolimer melalui interaksi hidrofobik. Sifat tersebut digunakan sebagai "On /
off" pada sistem penghantaran obat [24,25]. Sambung silang hidrogel P (NIPAAm
co-butil metakrilat (BMA)) dan IPN s dari PNIPAAm dan poli (eter glikol
tetrametilen) juga dipelajari secara ekstensif untuk aplikasi yang sama [26,27].
Hidrogel termosensitif positif dapat dibentuk oleh IPNs yang memiliki
thermosensitivity positif: mengembang pada suhu tinggi dan menyusut pada suhu
rendah. Contoh umum adalah IPNs dari poli (asam akrilat) (PAA), poliakrilamida
(PAAm), dan P (NIPAAm co -BMA) [28]. Pengembangan hidrogel reversibel
sebagai respon perubahan suhu tergantung pada kandungan BMA dalam polimer
[29]. Beberapa hidrogel termosensitif diperiksa untuk aplikasi parenteral, dan
hidrogel biodegradable yang disukai. Dalam kasus kopolimer triblock, propilen
oksida (PPO) bagian dari PEO-PPO-PEO kopolimer blok digantikan oleh bagian
PLGA biodegradable untuk memberikan sifat biodegradable (Gambar 5.4A dan
Gambar 5.4D) [30].
Tabel 5.2 Hidrogel yang sensitif terhadap lingkungan yang biasa digunakan dalam
sistem penghantaran obat.
 27

Gambar 5.4 Struktur molekul hidrogel yang sensitive terhadap lingkungan

 28

Ransangan penting lainnya yang memberikan pengaruh besar pada kondisi

hidrogel adalah pH. Polielektrolit merupakan hidrogel pH-sensitif yang
mengandung gugus asam atau berbasis pendant, yang dapat menerima atau
menyumbang dengan perubahan pH lingkungan. Misalnya, seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 5.4b, polielektrolit kationik seperti poli (N,N-
diethylaminoethyl methacrylate) melarut atau mengembang pada pH rendah
karena ionisasi. Karakteristik pengembangan yang relatif tinggi dari hidrogel
polyelectrolyte disebabkan oleh interaksi electrostatic repulsive antara muatan
yang ada pada rantai polimer. Dengan demikian, tingkat mengembang tergantung
pada pH, kekuatan ionik, dan jenis counterions [31]. Perbedaan pH antara perut
dan usus cukup besar untuk digunakan dalam kasus pH-sensitif hidrogel. Banyak
kegunaan potensial dari hidrogel pH-sensitif yang mengembang pada pH tinggi
dan menyusut pada pH rendah, seperti pelepasan obat dapat dipercepat bila
mencapai usus, di mana pH dekat netral. Jenis hidrogel ini berguna untuk
melindungi obat yang tidak tahan asam obat dalam perut.
Hidrogel dapat dipersiapkan untul peka terhadap suhu dan pH dengan
menggabungkan gugus fungsi terionisasi dan hidrofob dalam hidrogel yang sama.
Ketika sebuah monomer anionik, seperti asam akrilik, dimasukkan ke dalam
polimer termoreversibel, LCST menghasilkan hidrogel tergantung pada keduanya,
yaitu suhu dan pH lingkungan pada waktu yang bersamaan. Jika pH medium
meningkat di atas pKa dari gugus karboksil dari polyanions, LCST meningkat
karena peningkatan hidrofilisitas dan gaya tolakan muatan.
Berbagai hidrogel glukosa-sensitif telah dikembangkan sebagai sistem
penghantaran insulin self-regulated. Metode yang paling umum dengan
penambahan glucose oxidase pada hidrogel pH-sensitif. Seperti pada gambar 5.5,
glukosa dirubah menjadi gluconic acid oleh glucose oxidase dalam hidrogel,
menghasilkan penurunan pH yang dapat menginduksi mengembangnya hidrogel
pH-sensitif untuk melepaskan lebih banyak insulin Concanavalin A (ConA) juga
sering digunakan untuk mengatur penghantaran insulin.
 29

Gambar 5.5 Contoh dari sistem membrane hidrogel self-regulated insulin-release.

Seperti molekul glukosa masuk ke membran, mereka diubah menjadi
gluconic acid oleh glucose oxidase, mengakibatkan penurunan pH
dalam hidrogel. Hasil ini pada ionisasi polimer, poli (N, N
-dimetilaminoetil metakrilat-co-Ethylacrylamide), yang berubah
meningkatkan LCST. Hal ini menyebabkan mengembangnya
membran, dan insulin dapat dilepaskan ke lingkungan melalui
membran yang mengembang. (Yuk, SH, Cho, SH, dan Lee, SH, pH /
temperatur-responsif polimer terdiri dari poli (( N, N-dimetilamino)
etil metakrilat-co-ethylacrylamide), Macromolecules, 30,
6856,1997).

ConA adalah protein glucose-binding yang diperoleh dari tanaman. Dalam

sistem berbasis ConA, insulin dapat dimodifikasi dengan glukosa untuk interaksi
dengan ConA untuk mengatur pelepasan dengan adanya glukosa bebas [36].
Secara alternatif, ConA digunakan sebagai penyambung silang fisik glukosa yang
terpasang pada rantai polimer. Dengan tidak adanya glukosa bebas, sistem
membentuk gel untuk menghambat pelepasan insulin. Dengan adanya glukosa
bebas, gel menjadi sol untuk mempercepat pelepasan insulin [37,38].
Phenylboronic acid dan turunannya (Gambar 5.4C) juga telah digunakan untuk
membentuk kompleks dengan glukosa untuk mengendalikan pelepasan insulin
[39].
Meskipun konsep hidrogel lingkungan-sensitif cukup menjanjikan, perbaikan
signifikan sifat hidrogel tetap diperlukan untuk aplikasi praktis. Tanggapan
hidrogel terhadap perubahan lingkungan harus cepat tepat waktu melepaskan
insulin. Salah satu cara untuk mencapai hal ini adalah untuk membuat hidrogel
lebih encer atau lebih kecil, seperti film dan mikropartikel. Hal ini sering
mengakibatkan keterbatasan dimensi dan kegagalan mekanik dalam penggunaan
praktisnya [40].
 30

5.4.3 Hidrogel Biodegradable

Hidrogel biodegradable dapat dipecah secara biologis menjadi molekul
dengan berat molekul rendah yang dapat diterima oleh tubuh dengan hidrolisis
sederhana atau katalisis enzimatik. Penggunaan hidrogel biodegradable
meniadakan kebutuhan untuk menghilangkan sistem penghantaran obat setelah
pelepasan obat telah selesai [41]. Hidrogel biodegradable memberikan banyak
manfaat dalam penghantaran obat, seperti memperbaiki biokompatibilitas dan
fleksibilitas dalam mengendalikan pelepasan obat. Hidrogel colon-spesifik
dikembangkan dengan menggunakan polimer yang dapat didegradasi oleh enzim
mikroba dalam usus [42,43]. Hidrogel biodegradable dapat dibuat menjadi
mikropartikel untuk injeksi [44,45]. PLGA telah paling banyak digunakan untuk
membuat sistem penghantaran obat biodegradable. Sistem PLGA, memiliki
beberapa keterbatasan intrinsik untuk melepas protein. Dalam banyak kasus,
pelarut organik beracun (toksik) digunakan untuk menyiapkan bentuk sediaan,
dan pH lingkungan yang rendah dihasilkan dari degradasi PLGA dapat
mempengaruhi efektivitas dan stabilitas protein [46]. Untuk mengatasi
keterbatasan ini, diteliti hidrogel biodegradable dekstran [47]. Hidrogel dekstran
dibuat dengan pencampuran larutan dextran dalam air dimodifikasi dengan L-
laktat atau D-laktat tanpa menggunakan pelarut organik. bahan kimia sambung
silang juga tidak digunakan untuk membuat hidrogel yang berhubungan dengan
sambung silang fisik dengan pembentukan stereocomplex antara enantiomerik
rantai asam laktat oligomer. Hidrogel biodegradable dapat dirancang untuk
menunjukkan thermosensitivity, dan ini membuat hidrogel sangat cocok untuk
pengiriman protein atau gen. Biodegradable triblock kopolimer, seperti PEG-
PLGA-PEG, telah diteliti secara luas sebagai pembawa untuk DNA plasmid dan
gen [30,48,49].
5.4.4 Aplikasi Spesifik dari Hidrogel dalam Penghantaran Obat peroral
Dari banyak rute pemberian obat, pemberian oral telah dianggap paling
nyaman, dan oleh karena itu sebagian besar bentuk sediaan dirancang untuk
pemberian oral. Berbagai jenis hidrogel dapat digunakan untuk penghantaran obat
ke daerah-daerah tertentu di saluran pencernaan mulai dari rongga mulut ke usus
besar, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5.6.
 31

Gambar 5.6 Berbagai macam hidrogel dan formulasi hidrogel yang dapat
digunakan pada bagian yang berbeda pada saluran pencernaan untuk
penghantaran obat.
Dalam rongga mulut, tablet cepat hancur (fast-disintegrating) dan hidrogel
mukoadhesif dapat digunakan. Salah satu cara untuk membuat tablet cepat hancur
(fast-disintegrating) adalah untuk menambahkan bahan disintegrasi yang sesuai
dalam formula. Mikropartikel hidrogel superporus dengan sifat cepat-
mengembang dan superabsorbent yang digunakan untuk menghasilkam formulasi
tablet cepat hancur (fast-disintegrating) [50]. Hidrogel superporus itu digiling
menjadi mikropartikel untuk aplikasi tertentu. Superporous hidrogel mikropartikel
jumlah pori-pori dijaga lebih kecil dari 1 µm, yang terhubung satu sama lain untuk
membentuk struktur pori terbuka. Ini struktur berpori yang unik memungkinkan
air untuk bergerak melalui kekuatan kapiler, menghasilkan efek merembes cepat
ke dalam inti tablet. Tablet dibuat dengan kompresi langsung dengan adanya
hidrogel superporus mikropartikel hancur dalam waktu sekitar 10 sampai 20 detik.
Dalam kasus hidrogels mukoadhesif, penghantaran obat bukal diketahui memiliki
onset aksi obat lebih cepat dan untuk meniadakan first pass metabolims dan
degradasi dalam saluran pencernaan [51]. Untuk manfaat maksimal dari
penghantaran obat bukal, bentuk sediaan bioadhesive dikembangkan. Hidrogel
bioadhesif bukal dapat dibuat dengan menggunakan (1) hydroxyethylcellulose
(HEC), hidroksipropilselulosa (HPC), polivinilpirolidon (PVP), dan poli (vinil
alkohol) [52], (2) campuran polimer yang berbeda, seperti HPC,
hidroksipropilmetilselulosa (HPMC), karaya gum, dan PEG 400 [53], atau HPC
dan Carbopol 934 [54].
 32

Meskipun kemajuan dalam teknologi penghantaran obat, pengembangan

bentuk sediaan "sekali-sehari" masih merupakan tantangan besar. Hal ini terutama
disebabkan oleh keterbatasan waktu transit formulasi melalui saluran pencernaan.
Seperti kebanyakan obat yang diserap dari usus halus bagian atas, jangka waktu
yang tersedia untuk penyerapan obat yang efektif biasanya terbatas hanya
beberapa jam. Untuk mengatasi waktu transit singkat pada saluran pencernaan,
sistem penghantaran obat yang memiliki waktu retensi lama dalam lambung telah
dipelajari [55]. Sustained release dalam lambung akan menghasilkan peningkatan
bioavailabilitas untuk banyak obat dengan tempat penyerapan spesifik.
Pengosongan lambung bentuk sediaan peroral secara signifikan tergantung pada
dua parameter utama: sifat fisik, seperti ukuran dan kerapatan bentuk sediaan oral
dan adanya makanan di lambung. Parameter ini dimanfaatkan dengan berbagai
metode dalam pengembangan perangkat retensi/penyimpanan dalam lambung.
Dalam sistem mengambang intragastrik, perangkat ini dirancang untuk
mengapung di atas gastric juice karena kepadatan rendah. Salah satu contoh
adalah sistem dosis tunggal yang seimbang secara hidrodinamik yang terbuat dari
pembentuk gel atau selulosa dengan kemampuan mengembang sangat tinggi-tipe
hidrokoloid dan polisakarida [56]. Perangkat lain adalah sistem mukoadhesif,
yang dirancang untuk menempel pada permukaan mukosa lambung. Salah satu
mukoadesif yang terbaik adalah sambung silang PAA [57], sangat mukoadhesif
pada pH (sekitar 1 sampai 3) pada lambung. PAA berinteraksi dengan mucins dan
biomolekul lainnya melalui ikatan hidrogen yang disediakan oleh gugus carboyl
acid PAA pada pH asam. Hidrogel superporus, yang mengembang ke ukuran yang
sangat besar, dengan rasio pengembangan sekitar ratusan, digunakan untuk
meningkatkan waktu retensi dalam lambung. Mereka juga memiliki sifat cepat-
mengembang, yang penting untuk menghindari pengosongan sebelum waktunya
oleh housekeeper wave [58]. Hal ini diterapkan untuk meningkatkan waktu retensi
dalam lambung dari perangkat yang dapat tetap di perut karena ukurannya yang
besar setelah mengembang. Kekuatan mekanik dari hidrogel superporus
mengembang dapat ditingkatkan dengan menambahkan bahan campuran [59].
Salah satu bahan campuran yang berguna adalah Ac-Di-Sol, yang merupakan
carboxymethylcellulose sodium disambung silang dengan potongan rongga
 33

microparticulate. Mikropartikel berongga memberikan anyaman fisik dari rantai

polimer sekitar partikel. Ini meningkatkan kepadatan sambung silang yang efektif
tanpa membuat hidrogel superporous terlalu rapuh. Saat diuji pada anjing,
campuran hidrogel superporus menunjukkan retensi jangka panjang pada
lambung, mulai dari beberapa jam sampai hari [58,59].
5.4.5 Hidrogel Hydrotropik sebagai Penghantar Obat Sukar Larut
Untuk penyerapan obat ke dalam tubuh, molekul obat pertama harus larut
dalam cairan tubuh. Sayangnya, banyak obat ditemukan sukar larut dalam air,
sehingga penyerapan dan bioavailabilitasnya rendah. Merancang formulasi yang
efektif secara klinis untuk obat sukar larut telah menjadi salah satu tantangan
terbesar. Baru-baru ini, hidrogel dengan sifat hydrotropic telah dikembangkan
[60]. Berat molekul rendah hydrotropic telah digunakan untuk meningkatkan
kelarutan air pada obat sukar larut [61,62]. Hydrotropic digunakan dalam
penghantaran obat sukar larut pada konsentrasi yang sangat tinggi, sehingga
terjadi penyerapan yang kurang baik dari sejumlah besar hydrotropic oleh tubuh.
Untuk mencegah coabsorpsi hydrotropes yang tidak diinginkan, bentuk polimer
dari hydrotropes dikembangkan [60]. Hasil penelitian menunjukkan bahwa
polimer hydrotropic yang telah di sambung silang (Misalnya, hidrogel
hydrotropic) mempertahankan sifat hidrotropik. Kelarutan paclitaxel dalam
hidrogel hidrotropik (misalnya, hidrogel poli (2-(4-vinylbenzyloxy)-N-
Picolylnicotinamide) adalah 5000 lebih tinggi dari kelarutan paclitaxel dalam air
murni kali.

5.5 Ringkasan
Hidrogel berperan penting dalam pengembangan berbagai formulasi
pelepasan terkendali. Hidrogel diketahui memiliki biokompatibel yang tinggi
karena kemampuan mereka untuk menyerap air ke struktur hidrogel. Kemajuan
terbaru dalam sintesis smart hidrogel telah menghasilkan perkembangan sistem
penghantaran obat. Selain itu, hidrogel dengan sifat baru, seperti meningkatkan
kelarutan obat dengan kelarutan yang buruk, dapat dimanfaatkan untuk
mengembangkan formulasi baru pelepasan terkendali. Hidrogel dengan sifat baru
memainkan peran penting dalam aplikasi penghantaran obat.
 34

TUGAS
MATA KULIAH POLIMER FARMASI
Dosen : Drs. Hadi Poerwono, Apt.,M.Sc.,Ph.D

PERAN POLIMER DALAM BENTUK SEDIAAN ORAL PADAT

DAN
SISTEM PENGHANTARAN OBAT HIDROGEL

Oleh :

Zainal Abidin, S.Farm., Apt

(051141016)

PROGRAM MAGISTER
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS AIRLANGGA
SURABAYA
2013