Bioquímica II

Bioquímica da Imunidade

Sistema da Imunidade Inata

• Constituído por diversos componentes celulares e humorais, é

mediador da inflamação e das respostas da imunidade adaptativa
ou adquirida.

• Activado por sensores (receptores) designados PPRs (pattern

recognition receptors) que reconhecem PAMPs (pathogen-
associated molecular patterns). Aqueles incluem os Toll-like
receptors (TLRs) e os NOD (nucleotide-binding oligomerization
domain protein) – like receptors (NLRs) entre outros. Os NLRs
incluem várias subfamilias como as NOD, NALP e NAIP.
 Sistema da Imunidade Adaptativa
ou Adquirida
• É mediado por receptores para antigénios, de dois tipos: para os
linfócitos T e para os linfócitos B (B2).

• As convencionais células T (αβ) são as T-helper, com os co-

receptores CD4, reconhecendo péptidos antigénicos ligados ao
complexo de histocompatibilidade (MHC) classe II e as T-
citotóxicas, com o co-receptor CD8 e reconhecendo antigénios
ligados ao MHC classe I. A activação das TH resulta entre outras
consequências na produção de anticorpos pelas células B. Há
linfócitos T e B (B1) de Tipo-inato.

Inflamação

• Uma resposta adaptativa para restaurar a homeostase

desencadeada pela síntese da imunidade inata e regulando a
imunidade adaptativa.

• Uma via inflamatória inclui: indutores, sensores (receptores),

mediadores e efectores. Os indutores podem ser de origem
exógena ou endógena. Os sensores incluem os receptores de
imunidade inata.
Inflamação

Inflamação
 Inflamação

Indutor Sensor Mediador Efector

Lipopolisacárido
Alergénios
Cristais de urato
monossódico e cristais de
dihidrato pirofosfato calcico
Colagénio
TLR4 TNF-α, IL-6 e PGE2 Células endoteliais,
Hepatócitos, Leucócitos,
Hipotálamo e outros
IgE Aminas vasoactivas Células endoteliais e
células musculares lisas
NALP3 IL-1β Células endoteliais,
Hepatócitos, Leucócitos,
Hipotálamo e outros
Factor de Bradicinina Células endoteliais e
Hageman (XII) células musculares lisas

Inflamação

• Mediadores da Inflamação:
– Aminas vasoactivas – Histamina, serotonina...
– Péptidos vasoactivos – substância P, proteólise de diversos
precursores
– Sistema do Complemento
– Citocinas, incluindo quimiocinas
– Mediadores Lipídicos – Icosanóides (incluindo lipoxinas, inibidores)
e factores activadores das plaquetas
– Enzimas Proteolíticas – incluindo elastinas, cortepsinas, e
metaloproteínases da matriz (MMPs)
 Inflamação

• Efectores da Inflamação:
– As respostas tecidulares ou celulares locais associam-se a
efeitos metabólicos e neuroendócrinos gerais, na manutenção
da homeostase do organismo.

Sistema da Imunidade Inata

Efectores dos linfócitos TH e classe
de patogénios

Activação dos mecanismos de

defesa do hospedeiro
 TLR

Vias de sinalização do TLR

 Citocinas
• Definição:
– São hormonas polipeptídicas que regulam a homeostase no tecido
de origem – por acções locais, ou por recrutamento de sistemas
externos que facilitam a restauração da homeostase local.

• Origem:
– A sua fonte principal são os macrófagos os monócitos, mas são
produzidas por muitas outras células activadas e têm múltiplas funções.

• A sua expressão e actividade é aumentada por variadas

condições de "stress" tecidular:
– De rápido crescimento (embriogénese, reparação tecidular);
– Desregulação tecidular (inflamação, tumores);
– Infecções;
– Trauma...

Citocinas
• Família das citocinas:
– Interleucinas;
– Quimiocinas;
– Factores de necrose tumoral;
– Interferões;
– Factores estimuladores coloniais;
– Factores de crescimento;
– Neutrofinas;
– Neuropoietinas.

• Classificação quanto à função na inflamação:

– Pró-inflamatórias (ex.: IL-1 e o TNF-α): estão associadas à reacção e
lesão inflamatórias;
– Anti-inflamatórias (ex.: IL-4 e IL-10, etc.).
 Citocinas

Quimiocinas

• Família de proteínas de 8-10 KDa com 20-70% de homologia,

actualmente com mais de 50 membros.

• Função:
– São reguladoras, em particular com moléculas de adesão celular e
outras citocinas, do processo selectivo de migração trans-endotelial
dos leucócitos:
• As selectinas facilitam o movimento dos leucócitos ao longo da superfície
endotelial;
• As quimiocinas fornecem os sinais, que convertem a interacção de baixa
afinidade mediada pelas selectinas numa interacção de alta afinidade
mediada pelas integrinas (e moléculas de adesão celular IgCAM do
endotélio) que leva á extravasão dos leucócitos.
 Quimiocinas
• Classificação da Família das Quimiocinas – Baseada na posição
relativa dos seus resíduos de cisteína:
– Quimiocinas α e β são as maiores famílias com 4 cisteínas:
• α
– os primeiros 2 resíduos estão separados só por 1 AA - CXC
– 2 subfamílias:
» com sequência ácido glutâmico-leucina-arginina precedendo a sequência CXC – com
motivo ELR – quimiotáxicas para os neutrófilos;
» sem motivo ELR – quimiotáxicas para os linfócitos e monócitos.

• β
– os primeiros dois resíduos estão adjacentes um ao outro – CC;
– Em geral não atraem os neutrófilos;
– Ouimiotáxicas para os monócitos, eosinófilos, basófilos, linfócitos com
variada selectividade;
– 2 subfamílias:
» família com 5 proteínas atraindo os monócitos e a ectaxina;
» outra representando todas as restantes
– Os aminoácidos precedendo os resíduos CC (tal como para as α) são
determinantes da selectividade para as várias células.

Quimiocinas

– γ
• Família só com 2 cisteínas – C;
• Linfotactina – atrai linfócitos T não activados.

– δ
• Com 3 AA separando as primeiras 2 cisteínas;
• Fractalcina (neurotactina) – CXXXC;
– A fractalcina medeia adesão firme e activação de leucócitos independentemente
das integrinas;
– Liga-se à membrana pela mucina.
 Quimiocinas
C COOH
C COOH
NH2 CXC
NH2 CC
C
C
CXC – α CC – β

C COOH
C COOH
NH2 CXXXC
NH2 C
C
C–γ CXXXC – δ

Quimiocinas
• Receptores das Quimiocinas:
– Induzem a migração - receptores acoplados ás proteínas G. Foram
identificadas nos humanos:
• 5 receptores das quimiocinas CXC (CXCR1-5)
• 9 receptores das quimiocinas CC (CCR1-I0) 9=10
• 1 receptor das quimiocinas CXXXC (CXXXCR)
• 1 receptor das quimiocinas C (CR1)
que estão expressos nos diferentes tipos de leucócitos:
• Alguns são restritos a algumas células;
• Alguns são expressos (induzidos) após estimulação e outros "down-
regulated“ por outros agentes;
• Alguns são expressos num estado definido de activação ou diferenciação
celular;
• Alguns expressos em células não hematopoiéticas, como neurónios,
astrócitos, células epiteliais e células endoteliais;
• A maioria liga-se a mais do que uma quimiocina, alguns ligam-se só a uma
(CCR só para CC quimiocina e CXCR só para CXC quimiocinas);
• Transducção de sinal pelo IP3 e Ras.
 Quimiocinas
Receptor Serpentínico
(7 domínios trans-membranares)

Adenil JAK PG β
ciclase α
– STAT γ

αi
PLC

↑Ca2+

PI3K

MAPK
Akt
Diferenciação
Proliferação Quimiotaxia

Quimiocinas

• Receptores de Quimiocinas:
– Existem 2 tipos de receptores não transdutores de sinal:
• O receptor das quimiocinas eritrocitário (receptor antigénico de Duffy, nos
eritrócitos e endotélio), que reterá as quimiocinas em circulação;
• E um receptor proteoglicana de sulfato de heparano, que pelas cargas
negativas atraem as positivas das quimiocinas à matriz extra-celular e
superfície endotelial aumentando a sua concentração local.
 Quimiocinas

A Migração Trans-Endotelial dos

Leucócitos

• As quimiocinas estão presentes nos locais de inflamação dos mais

variados tecidos (pele, cérebro, meninges, pulmão, vasos, rim
sistema gastro-intestinal ...). As células destes poderão secretá-Ias
perante apropriados estímulos.

• O principal estimulo para a sua secreção são:

– As citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF-α e outras);
– Produtos bacterianos (lipopolissacarído, outros);
– Infecção viral;
– Outros.
 A Migração Trans-Endotelial dos
Leucócitos
• A especificidade da reacção inflamatória é fornecida pelo
padrão das quimiocinas e outras citocinas secretadas e de
moléculas de adesão, que aumentam selectivamente a
migração de determinados leucócitos.

• Exemplos do facto do infiltrado característico da doença ser

controlado em parte pelas quimiocinas:
– processo inflamatório bacteriano – neutrófilos
• rico em IL-8 (CXC com ELR)
– processos inflamatórios virais - monócitos, linfócitos
• rico em IP-10 (interferão-induzível proteína) (CXC não ELR) e em MCP-l
(proteína quimiotática dos monócitos) (CC)
A Migração Trans-Endotelial dos
Leucócitos

A Migração Trans-Endotelial dos

Leucócitos
A Migração Trans-Endotelial dos
Leucócitos

A Migração Trans-Endotelial dos

Leucócitos