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UNIVERSIDADE

GAMA FILHO
RIO DE JANEIRO - 2010
CBM 343 - Farmacologia I
Monitor - Rômulo Piloni

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Ao mestre de coração brasileiro Anicet Okinga

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Farmacologia I – CBM
343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – ÍNDICE

ÍNDICE
Módulo 01
Capítulo 01 – Introdução à Farmacologia – Receptor
Capítulo 02 – Vias de Administração
Capítulo 03 – Farmacodinâmica –
Afinidade, Eficácia, Potência, Índice terapêutico

Capítulo 04 – Agonistas –
Tipos de agonismos, Receptores de reserva

Capítulo 05 – Antagonistas –
Tipos de antagonismos

Capítulo 06 – Farmacocinética
Capítulo 07 – Absorção –
Biodisponibilidade, Bioequivalência, Metabolismo hepático de primeira
passagem

Capítulo 08 – Distribuição
Capítulo 09 – Biotransformação –
Interação farmacológica

Capítulo 10 – Excreção –
Eliminação renal, biliar e fecal

Capítulo 11 – Farmacocinética Clínica –


Clearance, Volume de distribuição, Meia-vida, Concentração Plasmática

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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho –
Rômulo Piloni – ÍNDICE

Módulo 02

Capítulo 12 - Sistema Nervoso Autônomo –


Neurotransmissores, Segundo Mensageiros

Capítulo 13 – Agonistas Adrenérgicos –


Catecolaminas

Capítulo 14 – Bloqueadores Adrenérgicos –


Bloqueadores Alfa, Bloqueadores Beta

Capítulo 15 – Agonistas Muscarínicos e Colinesterásicos –


Receptores Colinérgicos

Capítulo 16 – Anticolinérgicos –
Nicotina

Capítulo 17 – Bloqueadores Neuromusculares


Capítulo 18 - Anestésicos Gerais
Capítulo 19 – Anestésicos Locais
Anexo – Formulário –
Fórmulas, Tabela de conversão de unidades

Referências Bibliográficas

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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho –
Rômulo Piloni – CAP 01

MÓDULO 1

Capítulo1

INTRODUÇÃO
biotransformação. Pode-se defini-la
A farmacologia é uma ciência como sendo o estudo das substâncias
muito jovem e está profundamente que interagem com os sistemas vivos
enraizada no empirismo. Envolve o por meio de processos químicos,
conhecimento de história, origem, particularmente, da sua ligação a
propriedades físicas e químicas, moléculas reguladoras, além da
composição, efeitos bioquímicos e ativação ou inibição dos processos
fisiológicos, mecanismos de ação, orgânicos normais. Estas substâncias
absorção, distribuição, eliminação e podem ser compostos químicos

disciplinas experimentais e clínicas


administrados para se obter um efeito com métodos eficazes para trata-
terapêutico benéfico sobre determi- mento, prevenção e diagnóstico de
nado processo em um pacientes ou muitas enfermidades. Então, o papel
ainda, pelos efeitos tóxicos causados fundamental da farmacologia
sobre processos reguladores em
parasitas que infectam um paciente. É médica apóia-se na aplicação
na farmacoterapia que se unem as terapêutica que a define como ciência

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de substâncias utilizadas na pro- escritos já reconheciam os efeitos
filaxia, diagnóstico e tratamento das benéficos ou tóxicos de determinadas
doenças de determinados pacientes. plantas e materiais animais e que
Trata-se, portanto, de uma rapidamente tem se transformado a
ciência onde os primeiros registros partir dos estudos do genoma de
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 01
muitas espécies – farmacogenômica as substâncias podem, sob determi-
– relacionando a composição genética nadas circunstâncias, ser tóxicas –
de um indivíduo, com sua resposta a Paracelsus (1493-1541) afirmou: “a dose faz
fármacos específicos, ou seja, é o o veneno”; segundo – todos os
estudo de variações genéticas que suplementos dietéticos e todas as
causam diferenças na resposta ao terapias lançadas como promotoras de
fármaco entre indivíduos ou saúde deveriam atender aos mesmos
populações. padrões de “qualidade”, eficácia e
Dois princípios gerais são segurança, não havendo nenhuma
muito importantes: primeiro – todas separação artificial entre a medicina
científica e a medicina “alternativa”.

PRINCÍPIOS GERAIS
A combinação da droga com o
Natureza receptor resulta em modificações
moleculares no receptor que desen-
Um fármaco pode ser definido cadeiam uma série de eventos que
como qualquer substância que cause levam a uma resposta, sendo válido
mudança na função biológica por também para substâncias endógenas
meio de suas ações químicas. A como hormônios e neurotransmisso-
molécula do fármaco interage com res. É a teoria dos receptores que
uma molécula específica no sistema permite explicar, por exemplo, ações
biológico, desempenhando um papel de antagonismo específico e agonista.
regulador – que é o receptor (conceito Para interagir quimicamente
introduzido por Langley e Ehrlich). Seria com seus receptores, a molécula do
como uma imagem negativa da fármaco tem de ter o tamanho, a carga
substância a que se liga. Todo efeito elétrica, a forma e a composição
produzido por uma droga em um química apropriados. E para tal
sistema biológico pode ser conside- fármaco ser útil, deve apresentar as
rado como conseqüência de intera- propriedades necessárias para ser
ções físico-químicas entre moléculas transportado de seu local de
da droga e moléculas do organismo administração até seu local de ação.
vivo. Ocorre uma interação “droga- - Natureza Física – podem
receptor”, próximo às conhecidas ser sólidos a uma temperatura ambi-
interações “substrato-enzima”. ente, líquidos ou gasosos, determi-
nando a melhor via de administração;
D + R ↔ DR (complexo) → efeito - Tamanho – o limite máximo
*na formação do complexo DR pode haver de peso molecular é determinado pela
apenas uma ligeira interação entre molécula exigência da movimentação do
da droga e o receptor ou uma ligação fármaco dentro do organismo;
química mais ou menos prolongada;

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- Reatividade e ligações fár- cas; o formato do fármaco é comple-
maco-receptor – interagem com mentar àquele do local do receptor.
receptores por meio de forças ou Deve-se levar em conta também a
ligações químicas, podendo ser: quiralidade, que forma os pares
covalentes, eletrostáticas e hidrofóbi- enantioméricos, tão comuns, apresen-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 01
tando mais potência que o seu
enantiômetro-imagem, o que reflete
um ajuste na molécula receptora, já
que pequenas variações nas suas
moléculas podem acarretar grandes
alterações na intensidade dos efeitos.

Interação Fármaco-Corpo

As interações entre fármaco e


corpo são divididas em duas classes:
farmacodinâmicos – ação da droga
no corpo; as propriedades determinam
o grupo no qual o fármaco é
classificado, apresentando papel cru-
cial na decisão da terapia apropriada
para um sintoma ou uma doença em
particular;
farmacocinéticos – ação do corpo
sobre o fármaco; estes processos
governam a absorção, distribuição e
eliminação de fármacos, são ainda,
de grande importância prática na
escolha e administração deles para
determinado paciente, como, por
exemplo, um paciente com função
renal prejudicada.

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Tabela 01.01
Qualquer substância simples ou composta, de origem variada e
utilizada para inúmeros fins, que, administrada a organismos
vivos em quantidades tão pequenas, produza alterações somáticas
ou funcionais; não cria funções do órgão sobre o qual atua, apenas
Droga modifica as funções preexistentes.
É a droga que atuando em organismos vivos, provoca efeitos
Medicamento benéficos ou úteis;
Sítios específicos moleculares ou estruturas localizadas em
células, com as quais as moléculas das drogas reagem provocando
uma resposta característica da célula; unidades tridimensionais
Receptor constituídas de aminoácidos integrantes de proteínas;

Tabela 01.02 - Formas Farmacêuticas


Para uso interno - Oral Para uso externo Para uso parenteral
Sólidos (pós e aglomerados Cutâneo - tópico
- pílulas, pastilhas, (pomadas, cremes,
comprimidos, cápsulas, unguentos, pastas, Grandes volumes (nutrição
drágeas, granulados); loções); parenteral prolongada);
Líquidos (soluções: Pequenos volumes -
simples, compostas, ampolas, injeções
xaropes, elixires, etc.); Retal (supositórios); (intramuscular, intravenoso);
Dispersões (emulsões e Vaginal (geléias, Contraste radiológico e
suspensões); comprimidos); intradérmicos;

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 02

Capítulo 2
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Alguns termos tiveram grande externo – referente à administração
aceitação, porém têm seu uso restrito por processos distintos do anterior;
atualmente. Tais como: uso interno – vias indiretas – condicionam a pene-
significa ingestão de drogas; uso tração de drogas através de

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superfícies limitantes (pele, mucosa, intestino e vice-versa, devido ao pH
serosa); vias diretas – representadas destes órgãos, porém o fármaco
pelo espaço celular subcutâneo, sempre será melhor absorvido no
músculo, veia, artéria; vias extras – intestino devido à sua maior super-
como no caso de lesões cutâneas e fície de absorção; podem ter a
cáries. absorção modificada (biodisponibili-
A absorção do fármaco no TGI dade afetada) por: esvaziamento gás-
depende de: formulação farmacêu- trico, pelo tempo do trânsito
tica, características físico-químicas- intestinal, pelo pH do meio, pelo
lipossolubilidade, estabilidade do tempo de desintegração e
pH ácido, não ser degradado por dissolução, pela interação com
enzimas digestivas ou da parede alimentos, pela superfície e pelo
intestinal, área de superfície dispo- fluxo sanguíneo mesentérico,
nível para a absorção, tempo de absorção incompleta e inativação
esvaziamento gástrico, tempo de do TGI, metabolismo de primeira
contato com a superfície absortiva e passagem e velocidade de dissolu-
metabolismo hepático de primeira ção da preparação farmacêutica; as
passagem. (ver melhor sobre absorção no formas farmacêuticas orais podem
capítulo 05); ser: soluções - úteis para adminis-
A presente exposição apresen- tração em crianças ou outros
tará as principais vias: A – VIA pacientes impossibilitados de ingerir
ORAL – a absorção de fármacos drágeas ou cápsulas, porém podem
dados por via oral é regulada por apresentar sabor desagradável; a etapa
fatores do próprio paciente, como: limitante da velocidade de absorção
superfície de absorção e fluxo global de um fármaco em solução é o
sanguíneo no local de absorção, além esvaziamento gástrico; suspensões –
das características da droga, como: úteis em pacientes impossibilitados de
estado físico, solubilidade e concen- ingerir sólidos, além de poderem con-
tração no local de absorção; o ter a dose de uma substância em um
fármaco que é ácido fraco será melhor volume menor, apresentando uma dis-
absorvido no estômago que no ponibilidade imediata para absorção;
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 02
cápsulas; comprimidos – a solu-
bilidade limita a velocidade de
fornecimento do fármaco para a
circulação sistêmica; drágeas – pode
ter revestimento para somente ser
desintegrada no intestino, protegendo-
a do meio ácido do estômago; B –
VIA SUBLINGUAL – fármacos que
não podem ser destruídos pelos
líquidos gastrintestinais, dissolvem-se
rapidamente e evitam o intestino e o
passagem, ficando protegido do
fígado, consequentemente o fármaco
metabolismo hepático; C – VIA
não sofre efeito de primeira

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RETAL – evita a destruição por seja, alcançar concentrações do
enzimas digestivas ou pelo baixo pH estado de equilíbrio desejadas; Dose
do estômago; D – VIA de Manutenção – é a administração
INTRAVENOSA – via parenteral periódica de uma quantidade
mais comum; utilizada para fármacos suficiente do fármaco para repor a
de difícil absorção por via oral ou que fração eliminada desde a dose
são destruídos pelo trato gastrin- anterior, de modo a manter um
testinal, não sofrendo metabolismo de estado de equilíbrio dentro da janela
primeira passagem no fígado, terapêutica; a dose de ataque
permitindo um grau máximo de alcança a dose de manutenção
controle dos níveis circulantes, aproximada-mente após 5 meia-vidas
evitando concentrações transitórias (ver Cap. 11 – Farmacocinética Clínica);
excessivamente elevadas e minimiza
sua precipitação súbita, reduzindo a E – VIA INTRA-ARTERIAL - útil
formação de êmbolos, sendo útil em em administração de agentes
fármacos de estreito índice terapêu- antineoplásicos em arteríolas de fluxo
tico, porém não podem ser removidos sanguíneo relativamente lento e
por manobras como vômitos ou situada próxima ao tumor,
carvão ativado, além de poderem minimizando a exposição corporal
introduzir bactérias por contami- total; F – VIA INTRA-MUSCULAR
nação, devendo ser feita lentamente e – o músculo possui elevada
com monitorização constante das vascularização e pouca inervação
respostas do paciente; tendo, portanto, facilidade na
absorção medicamentosa e sendo
menos dolorosa para fármacos
FIGURA 02.01 – O gráfico
irritantes; utilizada em condutas
apresenta dois possíveis métodos no
emergenciais e contra-indicadas em
caso de uma infusão venosa: Dose de
pacientes com mecanismos de
Ataque (DA) e Dose de Manutenção
coagulação prejudicados, doença
(DM); Dose de ataque – é utilizada
vascular periférica oclusiva, edema e
no intuito de atingir imediatamente
choque, além de não serem adminis-
níveis terapêuticos do fármaco, ou
trados em locais inflamados; G – VIA
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 02
SUBCUTÂNEA (HIPODÊRMICA) lipossolubilidade, no entanto a derme
– após ser injetada por baixo da pele, é livremente permeável; mucosa –
a droga alcança os pequenos vasos e efeitos locais rápidos; olhos – efeito
chega a corrente sanguínea onde é local, fármacos β-adrenérgicos
transportada; é mais lenta que a podem causar efeitos indesejáveis; I –
intravenosa e seus riscos são VIA INTRATECAL – apenas
menores; H – VIA TÓPICA - pele – fármacos com alta lipossolubilidade
admi-nistrada sob a forma de cremes conseguem transpor a barreira
e pomadas quando se necessita de hematoencefálica (SNC) íntegra,
liberação lenta e constante, sendo a fazendo com que muitas vezes se
absorção proporcional à área de injete fármacos diretamente no espaço
superfície aplicada e também à sua subaracnóideo vertebral, para se obter

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efeitos rápidos; J – VIA pelas mucosas do trato respiratório,
INTRAPERITO-NEAL – entram sendo o acesso à circu-lação rápido
rapidamente na circulação porta, (imediato) e não havendo perda pela
sendo altamente infecciosa; K – VIA primeira passagem hepática, porém há
PULMONAR – fármacos gasosos e pequena capacidade de dosagem
voláteis podem ser inalados e adequada e administração trabalhosa;
absorvidos pelo epitélio pulmonar e

FIGURA 02.02 - A
via endovenosa possui
maior concentração
plasmática por não sub-
meter-se ao metabolismo
hepático de primeira
passagem, permitindo,
com isto, um grau má-
ximo de controle dos
níveis do fármaco circu-
lante, porém apresenta
um menor tempo de
atuação no organismo,
por estar diretamente na circulação – é útil em fármacos com estreito índice
terapêutico, já a via oral, por obrigatoriamente passar pelo TGI, submete-se ao
metabolismo hepático de primeira passagem, diminuindo, com isto, sua
concentração plasmática, contudo, aumentando o tempo de atuação; na via
intramuscular, ambos os parâmetros são intermediários;

LEMBRETE – metabolismo de primeira passagem – é a passagem do fármaco


pelo fígado através da circulação porta, após ter sido absorvido pelo trato
gastrintestinal e antes de atingir a circulação sistêmica, sofrendo extensa
biotransformação e limitando consideravelmente sua biodisponibilidade.

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 03

Capítulo 3
FARMACODINÂMICA
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A farmacodinâmica é uma teínas podem agir diretamente nos
ciência médica experimental que canais iônicos (receptores para
estuda quantitativamente os efeitos adrenalina e noradrenalina são aco-
bioquímicos e fisiológicos das drogas plados à proteína G) ou hidrolisarem
e de seus mecanismos de ação, por o trifosfato de guanosina (GTP) a
meio da combinação do receptor com difosfato de guanosina (GDP),
a droga, causando modificações transmitindo uma série de reações,
moleculares no receptor. Quando a que em muitos casos envolve a
acetilcolina se liga à subunidade α do enzima adenilciclase (pode ser
receptor nicotínico, por exemplo, o estimulada ou inibida por diversos
canal é aberto, permitindo a receptores através das proteínas G), a
passagem de sódio. Já outros qual catalisa a transformação de ATP
receptores, que não são canais em AMPc, que, por sua vez, ativa as
iônicos, desencadeiam uma cascata de enzimas quinases, que irão fosforilar
eventos pela ação de segundos diversas proteínas, resultando na
mensageiros, conduzidos pelas abertura dos canais de cálcio e outras
proteínas G (vários tipos). Essas pro- enzimas.

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 03
A farmacodinâmica demonstra,
ainda, o efeito terapêutico esperado Aspectos Quantitativos
da droga e, quando possível, o seu
mecanismo de ação, além de fornecer A maior parte das drogas difere
informações adequadas para o dos produtos químicos inertes ou dos
tratamento das intoxicações pelas alimentos por suas variáveis farmaco-
drogas. dinâmicas. Um medicamento é potente
Tabela 02.01 - Variáveis da Farmacodinâmica
Mede a força de ligação entre droga e receptor, além de ser determina-
da pelos tipos e números de ligações químicas; reflete a tendência de
Afinidade um fármaco se ligar ao receptor;
Resposta máxima produzida pelo fármaco - depende da quantidade de
Eficácia complexo fármaco-receptor que são formados e da eficiência com que
(efeito o receptor ativado produz a ação celular, é a tendência deste fármaco
máximo) em modificar a função do receptor;
Medida de quanto fármaco é necessário para desencadear uma deter-
minada resposta, quanto menor a dose necessária, mais potente é o fár-
maco - calculada pela dose de fármaco que desencadeia 50% da res-
posta máxima (EC₅₀ ou DE₅₀) - em geral, fármacos de alta potência
apresentam alta afinidade pelo receptor, ocupando proporção signifi-
cativa deste; influenciada pela absorção, distribuição, biotransforma-
Potência ção e eliminação do medicamento; a baixa potência só é uma desvan-
(sensibili- tagem se a dose eficaz de um medicamento é tão grande que não é
dade) possível administrá-la; 12
quando tem grande atividade biológica desta curva poderia indicar a potência de
por unidade de peso. Quando se dispõem um fármaco, contudo, o mais freqüente, é
a dose de um fármaco em escala logarít- selecionar a dose que proporciona 50%
mica, contra um efeito mensurável, se do efeito máximo (EC₅₀ ou DE₅₀).
obtém uma curva sigmóide – curva
dose-resposta – onde qualquer ponto

Os gráficos acima mostram a diferença entre potência e eficácia – o


medicamento A é muito mais potente que o medicamento B, porém ambos têm o
mesmo efeito máximo; A não é somente mais potente, mas também possui maior
eficácia, produzindo efeito máximo mais intenso que B; os medicamentos A e B
produzem curvas paralelas de doses-respostas. A EC₅₀ do medicamento B pode ser
10 vezes maior que a curva do medicamento A, em conseqüência, pode-se dizer
que o A é 10 vezes mais potente que B; é importante perceber que as potências se
comparam apenas em doses que produzem o mesmo efeito e não os efeitos
desencadeados por uma mesma dose; potência e eficácia se confundem muito na
terminologia médica – a potência não constitui somente uma janela terapêutica, se
A é 10 vezes mais potente que B, mas não possui outra virtude, isto significa que o
paciente terá somente que tomar comprimidos menores.

Alterações estruturais podem acetilcolina e, desta forma, levar à


modificar, não somente a potência, contração muscular, a nicotina age
mas também originar compostos que desta forma. As substâncias que
inibem a ação do medicamento interagem com um receptor e
original (muito comum em enantiô- desencadeiam uma resposta celular,
meros). Uma substância química são denominadas agonistas – a
semelhante à acetilcolina, por exem- acetilcolina e a nicotina são
plo, pode ser quimicamente atraída agonistas dos receptores da placa
ao receptor da mesma forma que a terminal muscular esquelética (re-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 03
ceptores nicotínicos). Por outro lado, são capazes de induzir uma alteração
há substâncias que, apesar de serem necessária para provocar a entrada de
semelhantes à acetilcolina, são em sódio na célula, com isso, a contração
menor grau. Estas substâncias da fibra não é desencadeada, contudo,
interagem com o receptor, mas não por ocupar o sítio ativo do receptor, a

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substância inibe a interação da acetil- termos da relação entre a média das
colina com o mesmo – este tipo de doses mínimas eficazes e a média das
fármaco é denominado de doses máximas toleradas em
antagonista. determinado grupo de indivíduos. A
dose letal média de um medicamento
FARMACODINÂMICA não tem tanta importância quanto seu
índice terapêutico. Um médico pode
CLÍNICA não estar muito interessado em saber
o número exato de miligramas de um
Índice Terapêutico medicamento que produzirá efeitos
É a razão entre a dose que tóxicos, porém tem um interesse
produz toxicidade e a dose que extraordinário em saber até que ponto
produz a resposta clinicamente pode exceder as doses terapêuticas
desejada, trata-se de uma medida de antes que se apresentem efeitos
segurança do fármaco, calculada em adversos, segundo a fórmula:

Índice Terapêutico = Dose máxima não-tóxica (tolerada)


Dose eficaz mínima

Quando o índice terapêutico é pacientes entrem em hemorragia. A


baixo, há sobreposição de efeitos penicilina, por outro lado, possui
terapêuticos tóxicos. elevado índice terapêutico, com isso,
A Varfarina, por exemplo, é pode-se administrar doses em
um anticoagulante (duplica o tempo excesso sem maiores preocupações
de protrombina – uma medida da com efeitos adversos, até mesmo,
coagulação sanguínea) que apresenta doses dez vezes maiores do que a
baixo índice terapêutico; aumen- necessária para obtenção da resposta
tando-se a dose de Varfarina, mais esperada.
pacientes respondem, até mesmo os
que não respondiam, começam a Existe uma margem de
produzir a anticoagulação esperada, segurança terapêutica que se baseia
o problema é que, em doses elevadas, no intervalo de concentração de um
a Varfarina provoca muita anti- fármaco, dentro do qual existe uma
coagulação e, portanto, hemorragia. alta probabilidade de conseguir a
A mesma dose de Varfarina que leva eficácia terapêutica com toxicidade
pacientes a duplicarem seu tempo de mínima, na maioria dos pacientes,
protrombina, faz com que outros podendo ser ampla ou estreita.

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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 04

Capítulo 4
AGONISTA
Agonistas são substâncias que
interagem com um receptor e, com FIGURA 04.01 – Agonista inte-
isto, desencadeiam uma resposta gral, com ação máxima; ação
celular. Podem diferir em suas afini- conjun-ta de dois agonistas, com
dades pelo receptor, de maneira que diminuição na resposta máxima;
são necessárias doses diferentes para ação do agonis-ta parcial, que por
se produzir a mesma resposta. É competir com agonistas integrais,
necessário que possua a capacidade desce a curva para a direita e produz
de exercer sua ação depois de fixado, uma resposta menor (mesmo
ou seja, para produzir um efeito, a ocupando todos os receptores);
droga precisa ter afinidade pelo
receptor para haver combinação e C – Agonista inverso – mutações
produzir sua atividade. podem ocorrer espontaneamente ou
em processos patológicos e
Com base na resposta farmaco- resultarem na ativação de receptores,
lógica máxima (eficácia), quando mesmo sem ligantes (ex: receptores
todos os receptores estão ocupados, dopamina); um agonista inverso pode
os agonistas podem ser divididos em: ser considerado como droga de eficá-
A – Agonista integral – agonista cia negativa, diferenciando-se do
clássico que quando em concentração agonista que possui eficácia positiva e
suficiente, provoca resposta máxima do antagonista com eficácia nula.
desencadeada pelo receptor, por ter
LEMBRETE – mesmo que alguns
grande afinidade pelo receptor;
agonistas dêem respostas máximas
B- Agonista parcial – mesmo com iguais, eles podem possuir eficácias
uma ocupação total dos receptores, diferentes, ocupando proporções
produz uma resposta menor que o dife-rentes de receptores e
agonista integral; provocando respostas de mesma
intensidade - o efeito não é
diretamente proporcional ao número
de receptores ocupados, pois, se tiver
uma eficácia muito grande, pode
produzir um efeito máximo ocupando
apenas parte dos receptores –
RECEPTORES DE RESERVA.

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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 05

Capítulo 5
ANTAGONISTA
Antagonismo ocorre quando o A - Antagonismo Farmacológico –
efeito conjunto de duas drogas é dois medicamentos podem se estabe-
menor que a soma dos efeitos lecer em um mesmo receptor,
isolados de cada uma delas, ou seja, impedindo o acesso do fármaco mais
ocorre quando duas substâncias potente e podem ser:
podem interagir com um mesmo
receptor, mas somente uma delas A.1 - Antagonismo competitivo re-
interage com ele. Contudo, esta versível – se a ligação é “frouxa”,
substância não é capaz de induzir uma denomina-se “competitivo reversível”
alteração necessária para provocar e o antagonismo aumenta à medida
uma mudança em determinada célula, que a concentração do antagonista
sendo assim, por ocupar o sítio ativo
do receptor, uma das substâncias
inibe a interação da outra com o
mesmo receptor, diminuindo ou
anulando suas ações.

Os antagonismos medicamentosos
podem ser de diversos tipos: antago-
nismo farmacológico, antagonismo
fisiológico e antagonismo químico,
todavia, o mais comum entre os
fármacos encontrados na prática aumenta, contudo, a ação deste anta-
clínica, é o competitivo; estes antago- gonista pode ser superada aumen-
nistas se ligam aos receptores, mas ao tando-se a concentração do agonista
contrário dos agonistas, não os para os receptores; ex: atropina
ativam, ou seja, apresentam eficácia agonista reversível da acetilcolina;
pequena ou nula exercendo seus
efeitos ao impedirem a ligação do
agonista ao receptor. FIGURA 05.01 A - agonista
isolado; B – agonista em presença de

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antagonista reversível; C – agonista de antagonista, paralelas e cujo
em presença de mais antagonista efeito máximo se iguala, tem-se um
irreversível; se tiverem várias curvas, antagonismo reversível, ou seja, o
a primeira sem antagonista e as antagonista desvia a curva para a
outras com concentrações crescentes direita, mas o efeito máximo continua

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 05
a ser possível, sendo necessária uma receptor, mas bloqueia o sinal que o
concentração maior de agonista para agonista desencadeia.
alcançá-la;
FIGURA 05.03 – A curva não é
A.2 - Antagonismo competitivo desviada para a direita com este tipo
irreversível – se a ligação é covalente de antagonista e a concentração para
(firme), a combinação do antagonista se atingir metade da resposta máxima
é denominado “competitivo irrever- (potência) mantém-se a mesma.
sível”.
Antagonistas
Afetam
somente a
Reversíveis potência;
Afetam
potência e
Competitivos Irreversíveis eficácia;
Afetam
somente a
Não - competitivos eficácia;

Nem todos os antagonismos


envolvem interações de drogas ou
FIGURA 05.02 – Nas curvas, mesmo ligantes endógenos a receptores ou,
aumentando a concentração de ainda, a um único tipo de receptor, os
antagonista, na qual não existe que assim agem são os antagonistas
quantidade de agonista capaz de químicos e fisiológicos.
desencadear qualquer resposta.
B - Antagonismo químico – envolve
A.3 - Antagonismo não-competitivo uma interação química direta entre o
– ocorre quando o antagonista antagonista e o agonista de forma a
bloqueia, em algum ponto, a cadeia tornar o agonista farmacologicamente
de eventos da resposta desencadeada inativo, tem-se como exemplo, o
pelo agonista, dessa forma, o emprego de agentes quelantes que se
antagonista não compete com o ligam a metais pesados e, assim,
agonista pelo sítio de ligação no reduzem sua toxicidade –
dimercaprol se liga ao mercúrio e o
composto inativo é excretado na
urina.

C – Antagonismo fisiológico
(funcional) – é utilizado para indicar

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a interação entre dois fármacos
agonistas que atuam de forma
independente, mas que geram efeitos
opostos, sendo que cada um deles
tende a cancelar ou reduzir o efeito do
outro. Ex.: acetilcolina e adrenalina
apresentam efeitos opostos em várias
funções corporais;

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 06

Capítulo 6
FARMACOCINÉTICA
A farmacocinética descreve as moléculas e membranas irão influ-
relações entre: administração de um enciar todos estes processos, sendo a
fármaco, tempo de distribuição, con- membrana plasmática, a representante
centração obtida nas diferentes re- da barreira mais comum entre todos
giões do corpo e posterior eliminação. os tipos de difusão e transporte de
Os princípios básicos da fármacos. As características de um
farmacodinâmica são: absorção, dis- medicamento tais como: peso mole-
tribuição, metabolismo e excreção. cular, tamanho, grau de ionização e
Eles envolvem a passagem do solubilidade relativa de formas ioni-
fármaco através de membranas zadas e não-ionizadas em lipídeos,
celulares. Os mecanismos envolvidos são de grande importância para
na passagem do fármaco e as influenciar a passagem do fármaco
características físico-químicas das por estas barreiras.

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FIGURA 06.01 – Representação esquemática das relações entre absorção, distribui-
ção, biotransformação, eliminação de um fármaco e suas concentrações no local de
ação;

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 07

Capítulo 7
ABSORÇÃO
A absorção é a disponibilidade administração pelo tubo digestivo ou
de um fármaco desde seu sítio (local de injeção não intravascular, entre
de administração) até a corrente outros. Na eventualidade de adminis-
sanguínea, portanto, é importante para tração indireta, antes de atingirem a
todas as vias de administração (com circulação, as drogas necessitam
exceção da venosa e da arterial). O atravessar barreiras, que são
fármaco necessita penetrar no plasma representadas por membranas bio-
para alcançar o seu local de ação. A lógicas, desde o seu sítio de aplicação
velocidade e a eficiência da absorção até o plasma.
dependem da via de administração, da Em geral, quanto menos polar
solubilidade e de outras propriedades for uma substância, mais lipossolúvel
físicas do medicamento; na via ela será. O caso extremo de
endovenosa, por exemplo, a absorção polaridade é representado pelos íons,
“já ocorreu”, ou seja, a dose total do os quais, não possuindo lipossolu-
fármaco alcança a circulação sistê- bilidade, não passam pela barreira
mica. Já por outras vias, pode ocorrer lipídica, que é o mosaico fluido das
absorção apenas parcial, o que membranas plasmáticas celulares. Por
diminui sua biodisponibilidade isto, é importante a influência do pH
(fração do fármaco que atinge a na absorção de ácidos e bases
circulação). Portanto, as drogas fracos. Assim, as drogas compostas
entram na circulação geral de duas por íons funcionam como eletrólitos
maneiras: diretamente, sem enfrentar fracos, ou seja, contêm grupos ácidos
barreiras, por injeção intravascular, ou básicos que podem ionizar em pH
ou indiretamente, quando introduzi- fisiológico. Ficam retidos em
das em compartimentos do organismo membranas por apresentarem baixa
onde necessariamente não agem, lipossolubilidade e serem em geral
como, por exemplo, nos casos de

19
muito grandes para atravessarem os
poros. - Um ácido será melhor absorvido
em meio de pH ácido, porque
A absorção depende, então, do estará menos ionizado, o contrário
grau de ionização da droga e esta, por se aplica a uma base, a qual, quanto
sua vez, depende do pH do meio e da menor o pH, mais ionizada estará e
constante de ionização da substância será menos absorvida.
(pKa).
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 07
Como exemplo prático tem-se:

Porque a lidocaína, uma base fraca (pKa = 8,9) não provoca uma boa anestesia
em regiões inflamadas (pH ácido)?

Observando a tabela e a fórmula, daí, consulta-se a tabela e afirma-se


tem-se: que a lidocaína, neste meio, possui
Ácido Fraco Base Fraca maior fração ionizada, já que quanto
menor o pH, mais fração ionizada
pH < pKa Neutro pH < pKa Ionizado
estará presente no meio, consequen-
pH > pKa Ionizado pH > pKa Neutro temente, será menos absorvida, pois
Log [HA] / [A⁻] = pKa - pH somente a fração neutra do fármaco
(lidocaína em questão) sofre difusão
Como a lidocaína é uma base fraca,
passiva simples, sendo então
com pKa (8,9) e o meio é uma região
absorvido, é por isto, que o grau de
inflamada de pH ácido, ambos
ionização de um fármaco depende
fornecidos pelo enunciado, ao
não somente do pKa deste fármaco,
analisá-los, observa-se que o
mas também o pH do meio;
pH(meio) > pKa(lidocaína), a partir
Qualquer que seja o modo de
A reabsorção de um fármaco absorção de uma droga, é necessário
ou metabólito ativo a partir do que ela se dissolva, pelo menos
intestino, após ser excretado pelo parcialmente, pois substâncias total-
fígado, podem ocorrem sem alteração mente insolúveis, não são absorvidas
nenhuma ou o fígado pode gerar e diversos fatores influenciam a
metabólitos ativos que são, então, absorção, tais como:
excretados na bile e como ela é - Polaridade do fármaco e pH
reabsorvida durante a digestão, o do meio – a maior parte dos fármacos
fármaco ou o metabólito ativo é são bases ou ácidos fracos presentes
reabsorvido também, resultando em em solução na forma ionizada e não-
um aumento em sua duração de ação. ionizada. A forma não ionizada é
lipossolúvel e pode atravessar a
Fatores que alteram: absorção membrana, o que não acontece com a
forma ionizada. A distribuição de um
eletrólito fraco através da membrana e
por seu pKa (quanto mais baixo for o
20
pKa, mais forte é o ácido e quanto contudo, com alguma hidrossolu-
mais alto, mais forte é a base). Assim, bilidade, para que assim, possa ser
um fármaco ácido irá, em equilíbrio, dissolvido em soluções aquosas;
se acumular no lado mais básico da - Estabilidade química –
membrana, o oposto servindo também alguns fármacos são instáveis no pH
para as bases – fenômeno denomi- gástrico ou são destruídos por
nado “aprisionamento iônico”; enzimas digestivas;
- Solubilidade – para que um - Tipos de formulação de
fármaco seja absorvido com facili- medicamentos – o tamanho das partí-
dade, ele deve ser lipossolúvel,

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Piloni – CAP 07
culas em que a droga é administrada, fármaco são administrados por via
além da forma farmacêutica, inflem oral e 70 mg chegam inalterados ao
na facilidade da dissolução, portanto, sangue, sua biodisponibilidade é de
na velocidade de absorção; 70%. Na administração via intrave-
- Concentração – os fármacos nosa, 100% do fármaco adminis-
administrados em soluções altamente trado atinge o plasma. Analisando-
concentradas são absorvidos mais se as concentrações plasmáticas
rapidamente do que aqueles em contra o tempo, em um gráfico, pode-
soluções de baixa concentração; se calcular a área sob a curva (ASC),
- Circulação no local da que reflete a extensão da absorção do
administração – o aumento do fluxo fármaco.
sanguíneo potencializa a velocidade O percentual de biodisponibi-
de absorção, em processos passivos, lidade depende da taxa de absorção
não há interferência ativa das do fármaco e quanto do mesmo é
membranas e nem gasto de energia metabolizado antes de chegar à
(exemplo: difusão lipídica, difusão circulação sistêmica, levando em
aquosa), já nos processos ativos, há consideração fatores de absorção e
interferência das membranas e gasto metabolização. Várias enzimas po-
de energia (exemplo: transporte ativo dem inativar o fármaco ainda na
e transporte vesicular – pinocitose e parede intestinal e também no fígado,
fagocitose); estes fatores que limitam a absorção,
também irão limitar a biodisponibi-
BIODISPONIBILIDADE lidade.

METABOLISMO HEPÁTI-
É a fração do fármaco
CO DE PRIMEIRA PASSAGEM –
administrado que alcança a circulação
é a passagem do fármaco pelo fígado
sistêmica quimicamente inalterada, ou
através da circulação porta, após ter
seja, é a fração de fármaco que atinge
sido absorvido pelo trato
o seu local de ação ou fluido
gastrintestinal e antes de atingir a
biológico, a partir do qual o fármaco
circulação sistêmica, sofrendo extensa
tem acesso ao seu local de ação,
biotransformação e limitando consi-
sendo assim, se 100 mg de um certo

21
deravelmente sua biodisponibilidade, hepáticas, como na insuficiência
contudo, há casos em que a hepática ou com o uso de fármacos
capacidade metabólica do fígado pode inibidores das enzimas do metabo-
sofrer alterações, gerando variações lismo hepático, havendo também um
na biodisponibilidade: quando há aumento da biodisponibilidade;
redução no fluxo sanguíneo hepático, quando há fármacos, como os
como por exemplo na cirrose hepática barbitúrios, que aumentam a atividade
ou no uso de β-bloqueadores, de enzimas metabólicas do fígado,
aumentando, com isto, a biodispo- diminuindo, assim, a biodisponibili-
nibilidade; quando há diminuição na dade.
atividade metabólica das enzimas

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 07
BIOEQUIVALÊNCIA necessária, se essa droga for
absorvida rapidamente, ela atingirá
O conceito de biodisponibilida- uma concentração plasmática mais
de é conveniente para se fazer elevada, causando um efeito maior do
generalizações, porém quando se que se fosse absorvida lentamente.
tenta utilizá-lo com uma precisão Por estas razões, quando se quer, por
numérica, há grandes falhas. A razão exemplo, licenciar produtos genéricos
disso é que se trata de um conceito a produtos já comercializados, utiliza-
que não depende somente do fármaco, se a bioequivalência. Para que sejam
mas será afetado também por bioequivalentes, devem apresentar as
variações no pH estomacal, nas seguintes características: mesmas
atividades da parede intestinal e do áreas sob a curva (concentração x
fígado, ou seja, varia muito de tempo) após a administração de
indivíduo para indivíduo. Além disso, formulações diferentes, concentração
é um conceito falho por não levar em plasmática máxima equivalentes e
conta a velocidade de absorção, tempo para atingir essas
portanto, a não ser que a meta- concentrações.
bolização e a excreção de determi- - Bioinequivalência – quando
nada droga aumente na proporção dois fármacos não são bioequiva-
lentes;

22
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 08

Capítulo 8
DISTRIBUIÇÃO
exemplo, fármacos lipossolúveis
É o processo pelo qual um penetram facilmente no SNC mesmo
fármaco abandona, reversivelmente, a na ausência de fendas entre as
corrente circulatória, passando para o células endoteliais adjacentes;
interstício e/ou interior das células, ou C – Ligação de fármacos a pro-
seja, é um processo de distribuição teínas – muitos fármacos encontram-
através do sangue/linfa, não neces- se no plasma, em concentrações tera-
sariamente de maneira uniforme para pêuticas, ligados a proteínas, sendo a
todos os tecidos, são dependentes: do
fluxo sanguíneo, da permeabilidade
capilar, das características químicas fração não-ligada a forma fármaco-
(polaridade e hidrofobicidade) do logicamente ativa; quando ocorre a
composto e do grau de ligação do ligação, esta é relativamente não-
fármaco a proteínas plasmáticas e seletiva quanto à estrutura química,
teciduais. ocorrendo em sítios da molécula
A – Fluxo sanguíneo – varia de protéica e à medida que a concen-
órgão a órgão; tração do fármaco livre decai por
B - Permeabilidade capilar – eliminação metabólica ou excreção, o
depende da estrutura capilar, por fármaco ligado se dissocia da proteí-

23
na, mantendo a concentração do altas que aquelas dos fluidos extra-
medicamento livre, como se fosse celulares e sangue, formando poten-
uma fração total constante no plasma ciais reservatórios medicamentosos.
deste fármaco. Este mecanismo cria um reservatório

Fármaco Liga-se a:
Ácido albumina
Básico α-1-glicoproteína
que prolonga a ação do fármaco.
Alguns fármacos se acumulam
nos tecidos em concentrações mais

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Piloni – CAP 09

Capítulo 9
BIOTRANFORMAÇÃO

Alguns fármacos, para serem organismo, como, por exemplo, após


excretados, necessitam sofrer trans- a filtração pelo glomérulo renal, são
formações químicas, já que estes, em rapidamente reabsorvidos por difusão,
sua forma ativa, tendem a ser através das células tubulares renais
lipofílicos e a permanecer não- A biotransformação dos fárma-
ionizados, dificultando a excreção cos constitui processos complexos de
pela urina. Em alguns casos, os fár- interação entre fármaco-organismo
macos só se tornam farmacológica- em algum ponto entre a absorção e a
mente ativos, após terem sofrido eliminação renal, sendo o fígado, o
metabolização. Somente os medica- principal órgão envolvido no meta-
mentos hidrossolúveis são fácil- bolismo, mas ocorrendo também no
mente excretados pelos rins. Muitos plasma e em outros tecidos. O
medicamentos que são lipossolúveis, metabolismo de uma droga que é
ácidos ou bases orgânicas fracas não rapidamente depurada pelo fígado, é
são facilmente eliminados pelo susceptível a alterações do fluxo

24
sanguíneo hepático, como, por
exemplo, a inibição do metabolismo
hepático da lidocaína pelo propa-
nolol, além de poder sofrer inibição
competitiva com outras drogas.
O metabolismo envolve básica-
mente dois tipos de reações bio-
químicas conhecidas como reações de
fase I e fase II, que ocorrem principal-

Reações Conceito
Fase I São reações preparatórias para aminas simpaticomiméticas e
as sínteses de fase II: oxidação, tirosina hidroxilase que hidro-
redução ou hidrólise conver- xila a tirosina em DOPA;
tem o fármaco original num Envolve a conjugação, resul-
metabólito mais polar e os tando em compostos inativos;
produtos destas reações são se um metabólito oriundo da
quimicamente mais reativos; fase I estiver suficientemente
frequentemente são catalisadas polar será eliminado pelos rins,
pelo sistema citocromo P450, caso contrário, sofrerá reações
mas também há enzimas de conjugação subsequentes,
mitocondriais ou no citosol até tornar-se mais polar; a
responsáveis pela metaboli- glicuronidação é a reação
zação de um pequeno grupo de Fase II mais comum;
compostos; ex: MAO (mono-
amina oxidase) metaboliza

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 09
de enzimas, sendo este processo
mente por meio de enzimas denomidado – indução metabólica de
localizadas no retículo endoplas-
mático agranular hepático, estas
enzimas fazem parte do sistema enzimas – ex: etanol; alguns fárma-
citocromo P450 e promovem reações cos são capazes de induzir aumento
de oxidação com liberação de radicais nos níveis de citocromo P450,
livres, ambas as fases diminuem a aumentando, com isso, a velocidade
lipossolubilidade dos medicamentos e de metabolização do fármaco
aumentam, com isso, a eliminação indutor.
renal, caso contrário, poderiam ficar
indefinidamente no organismo. Fatores que afetam
metabolismo
Interação Farmacológica
Os fatores que afetam o
Alguns fármacos agem em en- metabolismo são: fatores genéticos,
zimas metabólicas aumentando suas idade (efeitos tóxicos), diferenças
atividades ou o número de moléculas individuais, fatores ambientais (ex:

25
fumo), propriedades químicas dos crônica, cirrose e câncer hepático),
fármacos, vias de administração, além de interações entre fármacos
dosagem, sexo, doenças (ex: hepatite durante o metabolismo.

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 10

Capítulo 10
EXCREÇÃO

O organismo tende a eliminar outras, tais como: a bile, o intestino,


drogas que nele sejam introduzidas e os pulmões, o leite, dentre outras. Os
o faz através de diversas vias, a via fármacos podem ser eliminados
excretória mais importante é a renal, inalterados ou convertidos em
por meio da urina, mas existem metabólitos, a grande maioria, porém

26
sofre biotransformação parcial ou ligação fracionada deste medicamento
total, sendo, portanto, de uma maneira com as proteínas plasmáticas. Quando
geral, quanto mais polar for uma um fármaco se liga a albumina plas-
substância, mais facilmente será mática, sua concentração no filtrado é
excretada, pois grande lipossolubi- menor que a concentração plasmática,
lidade proporciona o ensejo de pois a albumina não atravessa
reabsorção pelas mucosas dos livremente a barreira.
sistemas excretores. A eliminação de B – Secreção e reabsorção
drogas, em função do tempo, pode ser tubulares – os fármacos são
feita de modo rápido ou lento. transferidos para a luz tubular
mediante dois sistemas transporta-
Eliminação Renal dores independentes e relativamente
não-seletivos. Um deles transporta
A eliminação de medicamentos ácidos e, o outro, bases orgânicas.
e metabólitos pela urina envolve os Esses sistemas podem reduzir a
seguintes processos: filtração glome- concentração plasmática do fármaco a
rular, secreção tubular ativa, reabsor- quase zero, transportando-o contra um
ção tubular passiva e difusão pelo gradiente químico. Como, pelo me-
filtrado; nos, 80% do fármaco que chega ao
A – Filtração glomerular – os rim é apresentado ao transportador, a
fármacos livres penetram nos rins secreção tubular representa o meca-
pelas artérias renais, as quais se nismo mais eficaz para eliminação de
dividem para formar o plexo fármacos pelos rins.
glomerular, atravessam a rede capilar C – Difusão pelo filtrado – à medida
para o espaço de Bowman como parte que o filtrado glomerular atravessa o
do filtrado glomerular. A quantidade túbulo, a água é reabsorvida, sendo
de medicamento que entra na luz que o volume que emerge como urina
tubular por filtração é dependente da é apenas 1% daquele filtrado. Se o tú-
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 10
plasma. O gradiente de concentração
bulo fosse livremente permeável a para a difusão retrógrada é criado pela
moléculas de fármacos, 99% do reabsorção de água com sódio e
fármaco seria reabsorvido passiva- outros íons inorgânicos.
mente, de forma que, fármacos com
alta lipossolubilidade e, portanto,
elevada permeabilidade tubular, são
excretados lentamente, ou seja,
fármacos lipossolúveis são mais
reabsorvidos por atravessarem mais
facilmente as membranas das células
tubulares. Se, por outro lado, o fár-
maco for polar, o mesmo permane-
cerá no túbulo e sua concentração
aumentará até ficar cerca de 100
vezes mais alta na urina que no
27
Quando a urina tubular se Desde que as células tubulares
torna mais alcalina, os ácidos fracos são menos permeáveis às formas
são eliminados com mais rapidez, a ionizadas de eletrólitos fracos, a
princípio porque eles se tornam reabsorção passiva destas substâncias
mais ionizados e a reabsorção tubu- é dependente do pH, ocorrendo o
lar diminui. Quando a urina tubu- aprisionamento de íons.
lar se torna mais ácida, a elimi-
nação de ácidos fracos é reduzida. Eliminação Biliar e Fecal
A alcalinização e a acidificação da
urina têm efeitos opostos na elimi- A maioria dos metabólitos dos
nação de bases fracas. medicamentos formados no fígado é
eliminada para o trato intestinal pela
bile e serão eliminados nas fezes; na
LEMBRETE - a urina também maioria das vezes, eles são reabsor-
segue a tabela abaixo, para ser vidos para o sangue e finalmente
eliminada quando ácida ou quando eliminados na urina. Há também eli-
básica; minação de medicamentos por meio
do suor e da saliva, que são altamente
Ácido Fraco Base Fraca
dependentes da difusão não-ionizada,
lipossolubilidade e também pH do
pH < pKa Neutro pH < pKa Ionizado
meio.
pH > pKa Ionizado pH > pKa Neutro

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 11

Capítulo 11

28
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

Os princípios farmacocinéticos atinge a concentração plasmática


relacionam especificamente, a varia- constante terapêutica.
ção com o tempo da concentração do Os parâmetros farmacocinéti-
medicamento, particularmente no cos mais importantes são: depuração,
sangue, soro ou plasma, ou seja, trata- volume de distribuição, biodisponi-
se de uma hipótese fundamental da bilidade e meia-vida de eliminação.
farmacocinética clínica, a relação
entre os efeitos farmacológicos de um Parâmetros Conceito
medicamento e a concentração aces- Medida de eficiência do
sível deste medicamento, o que Depuração organismo em eliminar
determina, por exemplo, o ajuste de (clearance) um fármaco;
dosagem nas diferentes variáveis Medida de espaço
fisiológicas e fisiopatológicas em Volume de aparente para conter o
pacientes individuais. distribuição fármaco do corpo;
Aplicado à terapêutica, os Fração do fármaco
inalterado a atingir a
princípios farmacocinéticos ajudam
Biodisponibilidade circulação sistêmica;
na seleção e ajuste da dose do Medida da velocidade
fármaco, dos esquemas de dose e Meia-vida de de remoção do fármaco
facilitam a interpretação das concen- eliminação do organismo;
trações séricas medidas para eles.
Estes princípios têm uma ampla
utilidade como guia da terapêutica, DEPURAÇÃO (CLEARANCE)
considerando o organismo um com-
partimento único – modelo cinético
elementar. Sendo assim, empreende-
Indica a remoção completa de
se que o efeito fármaco-lógico e,
determinado soluto ou substância de
consequentemente, o efeito terapêu-
um volume específico de sangue na
tico estão mais relacionados à
unidade de tempo por todos os tipos
concentrações plasmáticas da droga
de vias, ou seja, o sangue se livra e é
que à dose administrada, ou seja, do
depurado da substância em questão na
ponto de vista clínico, a droga
unidade de tempo (minuto).
proporciona maior benefício quando
Assumindo uma biodisponibilidade
completa, o estado de equilíbrio será
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 11
atingido quando a velocidade de com que o fármaco deve ser
eliminação do fármaco igualar sua administrado. A eliminação não é,
velocidade de administração, assim, normalmente, passível de saturação e
se um desejado estado de equilíbrio a taxa de eliminação de uma droga é
dinâmico é conhecido, a velocidade diretamente proporcional à sua
de depuração do fármaco pelo concentração. Esse tipo de eliminação
paciente determinará a velocidade é denominado eliminação de

29
primeira ordem, na qual os não será possível alcançar um estado
mecanismos de eliminação do de equilíbrio dinâmico: a concentra-
fármaco não estão saturados, quando ção continuará aumentando enquanto
estes mecanismos de eliminação continuar a administração da droga.
saturam, a cinética torna-se uma
cinética de saturação ou ordem
zero, ou seja, a droga é removida nu- VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

O clearance é inversamente propor- Volume é outro parâmetro


cional à sua meia-vida de elimi- fundamental quando se considera
nação (t⅟₂) e diretamente propor- processos de distribuição de fár-
cional ao volume aparente de macos. Trata-se, neste caso, de um
distribuição (Vd); quanto maior o volume no qual a droga teria que se
volume aparente de distribuição, dissolver, a fim de atingir a mesma
mais achatada será a curva da concentração em que ela se encontra
concentração na fase de eliminação no plasma sanguíneo, nesta definição,
(β) e mais lentamente diminuirá a a concentração plasmática da droga é
concentração plasmática, portanto, aquela observada após absorção e
para qualquer valor de Vd, quanto distribuição e antes da eliminação. O
maior for o clearance da droga, volume de distribuição descreve a
maior será a sua eliminação; para relação entre a quantidade de droga
qualquer valor de meia-vida de no corpo inteiro e da quantidade
eliminação (t⅟₂), quanto maior o existente no plasma.
volume de distribuição (Vd), maior O volume de distribuição (Vd)
será o clearance da droga; relaciona a quantidade total de
fármaco no corpo (Dose) com a
CL = Taxa de eliminação concentração do fármaco (Css) no
plasma ou no fluido medido. Não se
C
trata de um volume fisiológico
CL = 0,693 x Vd identificado, mas meramente um
t⅟₂ volume de fluido que seria necessário
para armazenar todo o fármaco
ma velocidade constante, que contido no corpo na mesma
independe da concentração plasmá- concentração presente no plasma.
tica, com isto, se a dose administrada O volume de distribuição varia
superar a capacidade de eliminação, de acordo com o sexo, a idade, as
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 11
doenças, etc. Os benzodiazepínicos tendem a acumular drogas lipos-
como o diazepan, por exemplo, solúveis em maior quantidade.
devido à alta lipossolubilidade, acu-
mula-se gradualmente na gordura Vd = Dose
corporal, com isto, pacientes idosos
Css

30
Nessa equação, considera-se o duração do efeito farmacológico e do
corpo como um compartimento regime posológico adequado.
homogêneo, seguindo um modelo de Meia-vida (t⅟₂) é um parâmetro
um só compartimento, no qual todo o derivado da depuração e do volume
fármaco é administrado diretamente de distribuição e varia em função
no compartimento central e a distri- deles, como na equação:
buição do medicamento é instantânea
pelo volume. A depuração do (t⅟₂) = 0,7 x Vd
fármaco desse compartimento ocorre
CL
segundo cinética de primeira ordem,
*a constante 0,7 é uma aproximação do
ou seja, a quantidade de fármaco logaritmo natural de 2.
eliminada por unidade de tempo
depende da quan-tidade A meia-vida do diazepam, por
(concentração) de fármaco no exemplo, aumenta com a idade, não
compartimento do corpo. porque a depuração diminui, mas
porque o volume de distribuição
Na equação, o volume de aumenta.
distribuição é expresso em mili-
litros por quilo (ml/Kg), a dose total FIGURA 11.01 – Observando o
da droga em miligramas por quilo esquema abaixo, tem-se que: a meia-
(mg/Kg) e a concentração plas- vida propicia uma boa indicação do
mática inicial em miligramas por tempo requerido para se atingir um
litro (mg/l); estado de equilíbrio, ou seja, após a
primeira meia-vida, a concentração
da primeira dose do fármaco cairá
MEIA-VIDA para 50% quando, então, ministra-se
a segunda dose, passando uma
Trata-se de um conceito crono- segunda meia-vida, esses 50% cairão
lógico, indicando o tempo em que para 25%, mas, como foi ministrada
uma grandeza considerada se reduz à uma segunda dose a concentração
metade do valor inicial, sendo, total subirá para 75% (25% + 50%),
portanto, em farmacocinética, o tem- na terceira, atinge-se 87,5% (12,5%
po necessário para a concentração de + 25% + 50%), já na quarta dose,
determinado medicamento no corpo finalmente, 93,75% (6,25% + 12,5%
ser reduzido pela metade. É um índice + 25% + 50%) da dosagem minis-
básico que origina dados importantes trada, um percentual considerável.
para a interpretação dos efeitos tera- Conclui-se, então, que o tempo para
pêuticos ou tóxicos das drogas, da um fármaco ser removido do corpo é
um meio de estimar um intervalo de
dosagem apropriada.
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 11

31
O conhecimento da meia-vida cimento do comportamento cinético
da droga é útil para se conseguir a de uma única dose, obtendo-se, então,
concentração máxima plasmática com a seguinte fórmula:
média constante, após doses repe-
tidas em intervalos que representem a Css máx. = F x D x 1
sua meia-vida.
Quando se administra um medi-
Vd 1–
camento em doses repetidas, a inter- Onde: K = 0,693
valos regulares, após um período de t⅟₂
tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas,
obtém-se a chamada concentração O passo imediato de interesse
plasmática máxima constante média, clínico consiste em averiguar se a
que orienta o regime posológico. Este concentração plasmática da droga se
platô da concentração constante é encontra em nível terapêutico,
mantido pela repetição das doses com subterapêutico ou excessivamente ele-
a finalidade de substituir a parte da vado e tóxico. O esquema posológico
droga que é eliminada. Observou-se, adequado manterá a concentração
por outro lado, que a eliminação plasmática da droga em níveis tera-
ocorre também em um período de pêuticos desejados e constantes. Esta
tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas constância, na realidade, representa
da droga. É importante lembrar que o uma série de pequenas variações
termo eliminação inclui não somente mantidas em estreita faixa de osci-
excreção, mas também o metabolismo lações, isto é, em torno de uma
inativador sofrido pela droga. concentração ou platô médio que
Quando a meia-vida é prolon- permite razoável correlação com os
gada acima do valor normal, o tempo efeitos terapêuticos. A concentração
é maior para se alcançar a concen- constante das drogas é chamada de
tração plasmática máxima constante. média porque varia continuamente em
Isto pode levar a concentrações decorrência da meia-vida, da distri-
sanguíneas muito mais elevadas que buição e da eliminação da droga. A
as normais, podendo atingir níveis constância da concentração plasmá-
tóxicos, a dose, nesses casos, deve ser tica máxima média é contingencial e
diminuída e os intervalos entre as reflete um estado estável de equilíbrio
doses prolongados. A concentração dinâmico entre a dose da droga que é
plasmática máxima constante média administrada e a taxa da droga que é d
de uma droga, após doses repetidas, distribuída (sangue para tecidos).
pode ser calculada a partir do conhe-

32
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 11

FIGURA 11.02
– O gráfico do
logaritmo da con-
centração da dro-
ga no comparti-
mento central
(sangue) apresenta
dois componentes
lineares distintos.
A parte inicial de
queda rápida da
concentração é
chamada de fase
alfa ou distribu-
tiva, porque representa o processo relativamente rápido da distribuição da droga
do compartimento central (sangue) para os compartimentos periféricos (tecidos).
Depois que e completa a fase de distribuição, surge a fase beta ou de eliminação,
durante a qual a droga desaparece, principalmente pela saída irreversível do
compartimento central (sangue). As unidades dessa fase são dadas em relação ao
minuto ou hora.

33
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho –
Rômulo Piloni – CAP 12

MÓDULO 2

Capítulo 12

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO


O sistema nervoso pode ser componentes aferentes e eferentes.
analisado segundo duas importantes Este sistema regula os processos cor-
divisões: (1) divisão anatômica e (2) póreos que não estão sob a depen-
divisão funcional. Para o estudo da dência de controle voluntário e
Farmacologia I, é importante a compõem-se em partes centrais (loca-
divisão funcional, mais precisamente, lizadas no cérebro, cerebelo, bulbo e
o componente eferente do Sistema medula) e periféricas (formadas pelas
Nervoso Visceral ou Sistema Nervoso cadeias ganglionares, plexos e seus
Autônomo, particularmente, a fisio- ramos, além de fibras). É relevante
logia dos componentes simpático e ressaltar que os termos “simpáticos” e
parassimpático. Portanto, a divisão “parassimpáticos” são anatômicos e
baseada em critérios funcionais, não dependem do tipo de transmissor
apresenta-se em: Sistema Nervoso químico liberado pelas terminações
Somático (da vida de relação) e nervosas, nem também do tipo de
Sistema Nervoso Visceral (da vida efeito, seja excitatório ou inibitório,
vegetativa), ambos apresentando produzido pela atividade do nervo, ou
seja, resultam de uma subdivisão ana-
tômica dentro da divisão funcional
Sistema Nervoso Autônomo.
A inervação do Sistema Ner-
voso Autônomo é usualmente dupla,
todavia, um sistema costuma predo-
minar:
- Sistema Simpático – as fibras
simpáticas pré-ganglionares abando-
nam o sistema nervoso central a partir
de T1 a L2 (toracolombares), passam
pela cadeia simpática e seguem para

34
os tecidos e órgãos pelos neurônios
pós-ganglionares; as cadeias simpáti-
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 12

cas são formadas por gânglios para-


vertebrais simpáticos dispostos dos
dois lados da coluna vertebral, onde
há sinapses de neurônios pré-
ganglionares com corpos celulares de
neurônios pós-ganglionares. Exceção
– adrenais, pois as fibras pré-ganglio-
nares passam sem fazer sinapses
desde a medula espinhal até atingirem
células neuronais modificadas nas
medulas das adrenais que secretam
adrenalina e noradrenalina; mantém o
tônus vascular permanentemente,
além de responder a situações não-
permanentes de estresse, aumentar a
PA, a FC, mobilizar estoques ener-
géticos, promover vasoconstricção
periférica e interna e dilatar pupilas e
bronquíolos; as alterações
promovidas

35
pelo organismo durante emergências ainda pela terceira e quarta raízes
são mediadas pela ativação direta espinhais sacrais. Cerca de 75% de
simpática dos órgãos efetuadores e todas as fibras nervosas parassimpáti-
por estímulo da medula adrenal, cas estão nos dois nervos vagos que
liberando adrenalina (reações de luta- proporcionam uma extensa inervação
fuga); toracoabdominal. As fibras parassim-
- Sistema Parassimpático – as fibras páticas pós-ganglionares encontram-
parassimpáticas (craniossacrais) aban- se nas paredes dos órgãos; mantém
donam o sistema nervoso central pe- funções essenciais à vida;
los nervos cranianos III, VII, IX e X e

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 12
Portanto, a neurotransmissão é um
NEUROTRANSMISSORES exemplo de comunicação química
entre células, já que os neurônios são
células individualizadas e para se
Neurotransmissor é uma subs- comunicarem, necessitam de media-
tância química liberada pela termi- dores. No caso do sistema nervoso
nação nervosa. Na célula pós- autônomo, as fibras nervosas secre-
sináptica, ele alcança seus receptores tam acetilcolina e noradrenalina (ter-
mantendo uma interação, estimulando mo britânico para norepinefrina).
ou inibindo esta segunda célula. Outros neurotransmissores também

36
importantes são: dopamina, adrena- ticos. É também o neurotransmissor
lina, hitamina, glicina, GABA, dentre na medula adrenal, no sistema
outros. São estes neurotransmissores parassimpático pós-ganglionar e nos
que desencadeiam respostas teciduais nervos somáticos; substâncias seme-
e glandulares, além de estimularem a lhantes à acetilcolina ou ela própria,
produção de enzimas e hormônios. quando aplicadas nos gânglios, esti-
Os neurônios são células mularão os neurônios pós-ganglio-
individualizadas que se comunicam nares (simpáticos ou parassimpá-
por meio dos neurotransmissores, os ticos);
quais se difundem através da fenda
sináptica , agindo sobre os receptores - NORADRENALINA – transmis-
pós-sinápticos. sor simpático - no caso de o trans-
missor ser noradrenalina ou adrena-
Neurotransmissor Área de ação lina, a fibra é denominada adrenérgica
Todos os neurônios – medeia transmissões pós-gangliona-
pré-ganglionares; res no sistema parassimpático; prati-
neurônios paras- camente todas as terminações
simpáticos pós- nervosas do sistema parassimpático
ganglionares; me- secretam acetilcolina, enquanto a
dula das adrenais; maioria das terminações do sistema
Acetilcolina nervos somáticos; simpático liberam noradrenalina;
Neurônios
simpáticos pós-
Noradrenalina ganglionares;
SEGUNDO MENSAGEIRO

Segundo mensageiro é uma


molécula originada pela união do
transmissor com o receptor, ou seja,
- ACETILCOLINA – transmissor intervêm entre a mensagem original e
parassimpático - se a transmissão o efeito final sobre a célula. São
autonômica é mediada por acetil- exemplos: adeniciclase, óxido nítrico
colina, o neurônio é dito colinérgico e e fosfatidilinositol. São os neurotrans-
todos os neurônios pré-ganglionares missores que ativam processos enzi-
são colinérgicos, sendo assim, a máticos, ao atuarem em seus recep-
acetilcolina medeia a transmissão tores, produzindo resposta celulares
nervosa dos gânglios autonômicos, como: fosforilação de proteínas e
tanto simpáticos quanto parassimpá- ativação de canais iônicos.

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 12

37
Classificação das drogas Autonômicas
α-adrenérgicos; β-adrenérgicos;
Diretos simultaneamente α e β-adrenérgicos;
Estimulando biossíntese e liberação de
Drogas - Adrenérgicos noradrenalina; IMAO; evitando
sinapse (Simpatomiméticos) Indiretos recaptação de noradrenalina;
adrenérgica Antiadrenérgicos Diretos α-bloqueadores; β-bloqueadores;
Drogas - Colinérgicos Diretos Muscarínicos; Nicotínicos;
sinapse (colinomiméticos) Indiretos Anticolinesterasícos;
colinérgica Anticolinérgicos Diretos Antimuscarínicos; Antinicotínicos;

38
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 13

Capítulo 13

AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Agonistas adrenérgicos são
fármacos que, direta ou indireta-
mente, estimulam o adrenorreceptor e Resposta de alarme
mimetizam os efeitos simpáticos, já Aumento da PA;
que são estimulados por adrenalina ou Aumento do fluxo sanguíneo para os mús-
noradrenalina. culos ativos concomitantemente com a di-
As drogas adrenérgicas ou minuição do fluxo para o TGI e rins;
simatomiméticas, quando agem, nada Aumento do metabolismo celular corporal;
mais fazem do que estimular as Aumento da concentração de glicose no
funções do sistema nervoso simpá- sangue;
tico, isto é, as respostas ou efeitos Aumento da glicólise no fígado e nos mús-
obtidos através da ativação dos culos;
receptores adrenérgicos alfa e beta. Aumento da força muscular;
Os efeitos destes medicamentos são Aumento da atividade mental;
parecidos com as respostas provo- Aumento da velocidade de coagulação do
cadas pela estimulação dos nervos sangue;
simpáticos adrenérgicos, pois os su-
fixos érgico e mimético significam, Etapa básica de síntese de
respectivamente, de ação semelhante noradrenalina nas terminações
a e parecido com. Os termos adrenér- adrenérgicas, sendo que estas reações
gicos e simpatomiméticos denotam, passam por uma etapa adicional na
portanto, semelhança com a estimu- medula adrenal, transformando cerca
lação do sistema simpático ou de 80% da noradrenalina em
adrenérgico. Além disso, a adrenalina adrenalina:
atua também como hormônio, por
isso, as drogas simpaticomiméticas Síntese de Noradrenalina
possuem uma ampla gama de efeitos. 1 – Tirosina → hidroxilação→ DOPA
Quando o sistema simpático é 2 - DOPA → descarboxilação→ Dopamina
ativado ao mesmo tempo como uma 3 - Transporte da dopamina para as vesículas;
unidade completa – descarga em 4 - Dopamina → hidroxilação → Noradrenalina
massa – ocorre a chamada resposta de 5-
alarme. Noradrenalina → metilação → Adrenalina

39
A noradrenalina liberada liga-
se a receptores pós-sinápticos do
órgão efetor, mas também a recepto-
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 13

res pré-sinápticos no próprio neurônio


(α₂). A ligação com os receptores Adrenalina e noradrenalina,
leva à ativação de segundos quase sempre, são liberadas pelas
mensageiros como o AMPc ou o ciclo medulas das adrenais ao mesmo
dos fosfoinositideos, que irão tempo que os diferentes órgãos são
transformar o sinal em efeito. A estimulados diretamente pela ativação
noradrenalina pode passar para a simpática generalizada. Esses dois
circulação geral, pode ser modos apóiam-se mutuamente. Outra
metabolizada pela enzima catecol-O- importância das medulas adrenais é a
tranferase (COMT) ou ser capacidade da adrenalina e
transportada de volta ao neurônio de noradrenalina estimularem estruturas
forma ativa. do corpo que não são inervadas
diretamente por fibras simpáticas.

Receptores Adrenérgicos
Tipos Respostas
Contração da musculatura lisa vascular;
Contração da musculatura lisa genitourinária;
α₁ Glicogenólise no fígado;
Diminuição da secreção de insulina pelas células β-
pancreáticas; Diminuição da liberação de
noradrenalina; Contração da
musculatura lisa vascular;
α₂ Agregação plaquetária;
Coração: aumento da contratilidade, aumento da
FC; Liberação de renina no aparelho
β₁ justaglomerular;
Relaxamento da musculatura lisa vascular;
Relaxamento da musculatura lisa brônquica;
Relaxamento da musculatura lisa uterina;
Glicogenólise e gliconeogênese no fígado;
β₂ Glicogenólise no músculo esquelético;
β₃ Lipólise do tecido adiposo;
Dilatação da musculatura lisa dos vasos sanguíneos
D₁ renais;

Mecanismo de ação dos Agonistas Adrenérgicos


Ação Exemplo e conceito
Adrenalina, noradrenalina, isoproterenol e fenilefrina agem
diretamente em receptores α e/ou β, mimetizando a ação do sitema
Direta simpático;
Anfetamina e tiramina agem liberando noradrenalina do citosol ou
Indireta vesículas; esta noradrenalina comporta-se como na ativação neuronal;
Mista Efedrina e metaraminol combinam os dois mecanismos agem

40
diretamente nos receptores e liberam noradrenalina na fenda sináptica;

CATECOLAMINAS Epinefrina ou adrenalina é uma


catecolamina de ação direta. É sinteti-
zada na medula adrenal pela metila-
ção da noradrenalina e age tanto em
EPINEFRINA

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 13
arritmia ventricular, com apareci-
receptores α quanto em β, ou seja, é mento de extra-sístole ventricular,
alfa e beta-agonista – em pequenas taquicardia e possível fibrilação. Estas
doses é predominante-mente beta- respostas do miocárdio são acompa-
agonista porque os receptores beta nhadas de maior consumo de oxigênio
são mais sensíveis que os receptores e mais intenso metabolismo celular. A
alfa. Portanto, em doses baixas, elevação da pressão arterial causada
predominam os efeitos β de pela epinefrina desencadeia o reflexo
vasodilatação, sendo que nas vias vagal, que pode diminuir a
aéreas causa potente bronco-dilatação taquicardia. Quando a frequência
(β₂) e no coração tem efeito cardíaca aumenta muito, o débito
ionotrópico e cronotrópico positivo cardíaco diminui por insuficiência do
(aumentando a força e a velocidade tempo de enchimento ventricular. O
de contração, respectivamente) por débito cardíaco, além de refletir esta
ação em β₁, já em doses altas, ação de bomba do coração, também
predominam os efeitos α de vaso- depende do retorno venoso e da
constricção, com contração das arte- resistência arterial periférica.
ríolas da pele e das vísceras (α₁), A epinefrina é utilizada para
sendo o efeito: aumento maior da fins terapêuticos em casos de:
pressão sistólica que diastólica. Além broncoespasmos, glaucoma, choque
disso, dilata os vasos do fígado e da anafilático e parada cardíaca, além de
musculatura esquelética (β₂), ser utilizada juntamente com anes-
apresen-ta efeito hiperglicemiante por tésicos locais, diminuindo, assim, os
estimu-lar a glicogenólise hepática e riscos de efeitos sistêmicos. Seus
muscu-lar (β₂), causa aumento na efeitos adversos podem ser: alterações
liberação de glucagon (β₂) e psíquicas, hemorragia cerebral, arrit-
diminuição na liberação de insulina mias e edema pulmonar. Não pode ser
(α₂) e ainda estimula a lipólise no administrada por via oral porque é
tecido adiposo (β₃). Pode ser inativada no trato gastrintestinal.
metabolizada pela COMT e MAO.
No miocárdio, como dito
anteriormente, a epinefrina provoca: NOREPINEFRINA
(a) efeito cronotrópico, isto é,
aceleração cardíaca através da
Norepinefrina ou noradrenalina
estimulação do nódulo sinoatrial; (b)
é uma catecolamina de ação direta. É
efeito inotrópico, isto é, aumento da
um neurotransmissor adrenérgico
força contrátil do miocárdio; (c)
fisiológico e quando administrado em

41
humanos, apresenta ação α-adrenér- ação inotrópica positiva, não causa
gica. Causa vasoconstricção generali- estimulação cardíaca. É empregada
zada e, com isto, aumento da pressão para fins terapêuticos principalmente
sistólica e diastólica. Devido ao para a normalização da pressão
reflexo barorreceptor, a pressão car- sanguínea nos estados de hipotensão
díaca aumentada leva à estimulação estimulação cardíaca. É empregada
vagal reflexa, desenvolvendo bradi- para fins terapêuticos principalmente
cardia. In vivo, mesmo possuindo para a normalização da pressão
sangínea nos estado de hipotensão
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 13
aguda, observados, por exemplo, na nível da pressão sistólica e diminuir a
retirada de feocromocitomas, polio- resistência vascular periférica pela
melite, raqueanestesia, enfarte do sua ação beta-agonista, o que leva a
miocárdio, dentre outros. Seus efeitos uma queda da pressão diastólica nos
adversos são semelhantes ao da indivíduos normais, diminuindo a
epinefrina. Também não pode ser pressão arterial média.
administrada por via oral porque é
inativada no trato gastrintestinal. FIGURA 13.01 - Como pode se
observar no gráfico abaixo, a
comparação das catecolaminas epi-
ISOPROTERENOL (β₁ + nefrina, norepinefrina e isoprenalina,
β₂) com as variáveis pressão arterial
(sitólica, média e diastólica,
Isoproperenol ou isoprenalina é respectivamente), a fre-quência
uma catecolamina sintética de ação cardíaca e a resistência periférica,
direta, um agonista que atua quase tem-se:
exclusivamente nos receptores beta - EPINEFRINA - com a adminis-
(tanto em β₁ quanto em β₂), tração do fármaco, ocorre um
exercendo pouco efeito sobre os aumento moderado da pressão
receptores alfa. Desta forma, trata-se sistólica, porém a pressão diastólica
de um potente vasodilatador, atuando geralmente diminui. A pressão de
em receptores β₂ na musculatura pulso aumenta também, contudo a
esquelética, provocando vasodilatação pressão arterial média raramente se
periférica, apresentando ações eleva muito, o que não é suficiente
cronotrópicas e inotrópicas positivas para ativar os barorreceptores,
em β₁, além de rápida e intensa fazendo com que a frequência car-
bronco-dilatação, lipólise em β₃ e díaca aumente, ou seja, uma vez que
aumento da secreção de insulina em a pressão arterial, via de regra, não é
β₂. muito aumentada, os reflexos com-
As ações cronotrópicas e ino- pensatórios não antagonizam apre-
trópicas positivas da droga aumentam ciavelmente as ações cardíacas dire-
o débito cardíaco, além de provocar tas. A resistência periférica diminui
um aumento do retorno venoso para o devido à ação sobre os receptores β₂
coração. Nas doses terapêuticas dos vasos da musculatura esque-
usuais o aumento do débito cardíaco é lética, onde o fluxo sanguíneo é
suficiente para manter ou elevar o aumentado. Quando submetida a

42
doses maiores, há ativação também coração, o que é refletido pela
dos receptores α e o efeito global da elevação da pressão no átrio direito.
ativação completa dos receptores α e Comumente, o efeito vasodilatador
β é um aumento da resistência da epinefrina domina o quadro
periférica, tendo como consequência circulatório e o aumento da pressão
o aumento da pressão arterial. A sistólica é em grande parte devido ao
frequência cardíaca, o débito cárdia- aumento do débito cardíaco. Os
co, o volume sistólico e o trabalho efeitos das doses e as respostas
realizado pelo ventrículo esquerdo bifásicas decorrem de que os recepto-
em cada batimento são aumentados res β₂ vasodilatadores são mais
devido ao estímulo cardíaco direto e sensíveis à epinefrina que os
pelo aumento do retorno venoso ao
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 13

vasodilatação; as pressões sistólica e


receptores alfa vasoconstrictores, diastólica e, geralmente, a pressão de
entretanto, estes possuem maior ação pulso são aumentadas. O débito
quando submetidos a doses maiores cardíaco fica inalterado ou
de epinefrina; caso se administre um diminuído e a resistência periférica
β-bloqueador, haverá vasodilatação; total aumentada. A atividade reflexa
vagal compensatória produz bradi-
- NOREPINEFRINA – difere da cardia ao ativar os barorreceptores,
epinefrina na intensidade com que predominando sobre a ação cárdio-
estimula os receptores α e β, acelerada direta e o volume sistólico
atuando principalmente nos é assim aumentado. A resistência
receptores α e com pequena atuação vascular periférica aumenta na maio-
nos receptores β, excetuando os do ria das regiões. Contribui para o
coração. Quando administrado o
fármaco, atuará mais em β₁ que em
α, fazendo com que ocorra

43
aumento da resistência uma acen- diminuindo a pressão diastólica. O
tuada venoconstricção. Os α-bloque- débito cardíaco está elevado pelo
adores abolem os efeitos hipertenso- aumentado do retorno venoso ao
res sem causar hipotensão signifi- coração, associado às ações inotró-
cativa. pica e cronotrópica positivas desta
substância em β₁. O aumento do
débito cardíaco é geralmente sufici-
- ISOPRENALINA – possui poderosa ente para manter ou elevar a pressão
ação em todos os receptores β e sistólica, embora a pressão média
quase nem uma ação em receptores seja diminuída; grandes doses cau-
α, por isto, atua principalmente no sam redução da pressão arterial mé-
coração. Quando administrado o dia.
fármaco, diminuirá a resistência
vascular periférica ao atuar em β₂,
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 13
parkinsonismo, já que ela atravessa a
DOPAMINA (D₁ > β > α) barreira hemato-encefálica e no
cérebro transforma-se em dopamina.
Dopamina é uma catecolamina Nos vasos sanguíneos a
de ação direta, precursor metabólico- dopamina pode causar tanto
biosintético imediato da vasodilatação como vasoconstricção,
noradrenalina e adrenalina. É um o efeito predominante dependerá do
neurotransmissor fato de possuir mais receptores
no SNC e medual adrenal, que em dopaminérgicos (vasodilatadores) ou
doses altas, causa estimulação de α₁ maior número de receptores alfa
e, em doses baixas, estimula (vasoconstrictores), e também das
receptores cardíacos β₁, causando doses administradas. Além da ação
direta sobre os receptores, provoca
aumento da pressão sistólica. Liga-se
efeitos cardiovasculares por mecanis-
também a receptores específicos,
mos reflexos e neurogênicos – as
denominados dopaminérgicos (D₁ e
doses que elevam a pressão arterial
D₂) existentes em leitos mesentéricos
e renais, causando vasodilatação em
provocam bradicardia reflexa. Em
doses baixas e moderadas, já em
contraste com a dopamina, a
doses altas, provoca vasoconstricção
adrenalina reduz o fluxo sanguíneo
em α₁, com perda da função renal. É
renal e aumenta a frequência cardíaca.
utilizado para fins terapêuticos em
tratamento de choque e pode causar
efeitos adversos, tais como:
hiperatividade simpática quando em TERBUTALINA
doses altas. A dopamina é
administrada por via endovenosa e Simpatomimético beta-agonista
distribui-se por todos os setores do com ação preferencial nos receptores
organismo, porém não atravessa a β₂, especialmente aqueles localizados
barreira hematoencefálica, por isto, na musculatura lisa dos brônquios.
utiliza-se a L-dopa como precursora Estudos clínicos indicam ações mais
da dopamina no tratamento do pronunciadas nas funções respirató-

44
rias que na frequência cardíaca e na ANFETAMINA
pressão sanguínea. Apesar desta sele-
tividade, pode-se observar também, A palavra anfetamina se refere
os efeitos cardiovasculares usual- à mistura racêmica dos isômeros
mente registrados com as aminas dextroanfetamina e levoanfetamina.
simpatomiméticas. Utilizada em fins Trata-se de um fármaco não-cateco-
terapêuticos como broncodilatador na lamínico de ação direta, que induz o
asma brônquica e no broncoespasmo neurônio a liberar noradrenalina na
associado à bronquite e enfisema. As fenda sináptica. Sua principal ação se
reações adversas podem ser: verifica no SNC, onde penetra com
nervosismo, tremores, cefaléia, palpi- muita facilidade e exerce efeitos
tações, sonolência, vômitos e sudo- estimulantes acentuados sobre o
rese, sendo efeitos transitórios e não humor e o estado de alerta, com efeito
exigem cuidados especiais. depressor sobre o apetite. Promove
melhorias no bem-estar, na auto-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 13
absorvido via oral e apresentando
satisfação e na estima própria, dimi- uma meia-vida de dois minutos
nuindo a fadiga física e aumentando a quando administrada intravenosa.
atividade intelectual subjetiva, Utilizada em fins terapêuticos para
entretanto, os efeitos aparentemente insuficiência cardíaca por aumentar o
benéficos desaparecem com o uso débito cardíaco sem afetar a
continuado da droga, surgindo frequência, porém deve ser utilizado
depres-são, apreensão, agitação e com cautela em fibrilação atrial,
pânico, além de um estado de tendo os efeitos adversos semelhantes
esquizofrenia paranóide. Pode ser aos da adrenalina.
utilizada em casos de depressão,
distúrbio de hiperatividade com
déficit de atenção e controle do FENILEFRINA
apetite em crianças. Suas ações
periféricas são mediadas,
A fenilefrina é um fármaco
primariamente, pela liberação de
não-catecolamínico de ação direta,
catecolaminas. Atua, também, como
um adrenérgico sintético que se liga a
estimulante de receptores β₁ no
receptores α, principalmente α₁. Não
coração, aumentando a frequência
é
cardíaca e a contratilidade.
metabolizado pela COMT e, por isto,
possui uma duração de ação maior
DOBUTAMINA (β₁ > β₂ > que adrenalina, com efeitos
α) semelhantes, porém mais fracos. É
um vasoconstrictor que aumenta tanto
Dobutamina é uma catecola- a pressão sistólica quanto a diastólica,
mina sintética de ação direta, um causando bradicardia reflexa. Para
agonista direto de receptores β₁ fins terapêuticos, é utilizada topi-
(agonista β₁ seletivo), não sendo

45
camente em mucosas nasais e em o que pode levar a crises hiperten-
soluções oftálmicas para provocar mi- sivas graves.
dríase, contudo, altas doses provocam
hipertensão e arritmias.
EFEDRINA

TIRAMINA A efedrina é um fármaco não-


catecolamínico de ação direta, clas-
Medicamento não-catecolamí- sificado entre os adrenérgicos mistos
nico de ação indireta, sendo um que agem na sinapse adrenérgica,
subproduto normal do metabolismo produzindo ações semelhantes à
da tirosina no organismo. Encontrado adrenalina, porém menos intensas.
em alimentos fermentados como Pode ser administrada por via oral ou
queijos e vinhos. A tiramina é parenteral, sendo de fácil absorção e
rapidamente metabolizada pela MAO distribuindo-se por todo o organismo.
no fígado, porém, caso o paciente Suas ações são tipicamente adrenér-
esteja medicado com inibidores da gicas e simpatomiméticas, com ação
MAO, a droga não será metabolizada, duradoura por não ser metaboli-zado
pela COMT. Uso clínico em desuso.
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Piloni – CAP 13

LEMBRETE – digitálicos – os digitálicos são originados da família de


plantas, cujo gênero é Digitalis e que fornecem a maioria dos glicosídeos
cardíacos de utilidade clínica, como a digoxina (protótipo dos cardenolídios).
Estes fármacos aumentam a contratilidade cardíaca e encurtam a duração do
potencial de ação. O aumento da intensidade da interação dos filamentos de actina
e miosina do sarcômero cardíaco ocorre após aumento da concentração de cálcio
livre nas proximidades das proteínas contráteis durante a sístole.

INDICAÇÕES DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS


Recep Fármaco N. Comercial Uso Clínico Efeitos Adversos
α -1 Nafazolina Sorine, Adnax Descongestionante Hipertensão
Fenilefrina Coristina-D
Epinefrina Prolonga efeito de
VV anestésicos locais
Hipertensor
Choque anafilático
α -2 Clonidina Atensina Hipertensão arterial Hipotensão postural
α -metil-dopa Aldomet Congestão nasal
Cefaléia
β -1 Dobutamina VV Parada cardíaca Taquicardia

46
Epinefrina VV Choque Hipertensão
cardiogênico
β -2 Salbutamol Salbutamol Asma Hipertensão
Fenoterol Berotec Asma Taquicardia
Epinefrina VV Asma (emergência) Arritmias
Terbutalina Brycanil Evitar abortamento

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 14

Capítulo 14

BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

As drogas que antagonizam os da ação é a célula efetora e este


agonistas adrenérgicos e cujo prin- critério distingue tais agentes das
cipal efeito consiste em ocupar os substâncias que impedem a descarga
receptores α ou β fora do sistema simpático-supra-renal pelo bloqueio
nervoso central, são denominadas da transmissão do impulso nervoso
antagonistas ou bloqueadores de dentro do eixo cerebroespinhal nos
receptores α ou β. Esta atividade gânglios autônomos ou que inter-
adrenérgica pode ser bloqueada em ferem com a liberação do mediador
vários pontos do processo estimulante adrenérgico.
simpático. Na terapêutica clínica, os
A expressão bloqueador adre- antagonistas α não-seletivos têm sido
nérgico designa um composto que utilizados no tratamento do feocro-
inibe seletivamente certas respostas à mocitoma (tumores que secretam
atividade dos nervos adrenérgicos e à catecolaminas), enquanto os antago-
adrenalina, noradrenalina e outras nistas α₁-seletivos são utilizados em
aminas simpaticomiméticas. O local hipertensão e, recentemente, estabe-

47
leceu-se seu uso na hiperplasia
prostática, por outro lado, antago-
nistas de receptores β mostraram-se BLOQUEADORES ALFA
úteis numa variedade ampla de
situações clínicas e seu uso está bem Os bloqueadores alfa apresen-
estabelecido. tam efeito vigoroso sobre a pressão
arterial. O sistema simpático, normal-

Os bloqueadores adrenérgicos Receptores


dividem-se em: bloqueadores α e Adrenérgicos Localizações típicas
bloqueadores β.
Células efetores pós-
Farmacologia I – CBM α₁ sinápticas (músculo liso);
343 – Gama Filho – Terminações adrenérgi-
cas pré-sinápticas
Rômulo Piloni – CAP 14 α₂ (plaquetas);
Células efetoras pós-
mente, controla a pressão arterial com sinápticas (coração, cére-
ações agonísticas sobre receptores α e bro), terminações nervo-
seu bloqueio causa vasodilatação. sas pré-sinápticas adre-
Como consequência, tem-se taqui- β₁ nérgicas e colinérgicas;
Células efetoras pós-
cardia barorreflexa em resposta à
sinápticas (músculo liso e
queda de pressão arterial secundárias β₂ cardíaco);
à vasodilatação.
Células efetoras pós-
Os bloqueadores podem ser
β₃ sinápticas (lipócitos);
considerados como atuantes na redu-
O uso terapêutico dos
ção da população total de receptores
antagonistas α compreende: hiper-
alfa.
tensão arterial sitêmica, hipertensão
Os antagonistas α podem ser
secundária – feocromocitoma,
reversíveis ou irreversíveis.
disfunção sexual, hiperplasia benigna
prostática, dentre outros.
Antagonismo Tipos Os efeitos cardiovasculares
Fentolamina, compreendem: o tônus arterial e ve-
tolazonine, labetalol e noso dependem da ativação de
Reversível prazosin;
receptores α no músculo liso vascular,
Irreversível Fenoxibenzamina; portanto, antagonismo de α-recep-
tores causa uma diminuição na
A duração do efeito de um
resistência vascular periférica e pres-
antagonista reversível (aumenta o
agonista e desloca o antagonista) está
são arterial; no caso de se usar
associada à meia-vida do fármaco e à
concomitantemente um agonista com
constante de dissociação fármaco-
efeito tanto α quanto β (adrenalina,
receptor, enquanto que no caso de
por exemplo), os antagonistas α, ao
antagonismo irreversível, ele se
bloquearem apenas os efeitos α,
manifesta por muito tempo após o
convertem a resposta da adrenalina de
fármaco ter desaparecido do plasma.
hipertensora para hipotensora, o que é
No caso da fenoxibenzamina, é
chamado de reversão vasomotora da
necessária a síntese de novos recep-
adrenalina, ou seja, o antagonista α-
tores, o que pode levar dias.
seletivo bloqueará a ação α, mas os
efeitos β dilatadores do agonista
48
permanecem ativos; como os antago- bloqueio dos receptores α₁ da base da
nistas de receptores α relaxam as bexiga e da próstata está associado a
fibras dos músculos lisos vasculares, uma redução da resistência ao fluxo
eles podem causar hipotensão postu- de urina.
ral e taquicardia reflexa, esta é ainda
mais acentuada com antagonistas que
bloqueiam também os receptores α₂
Efeitos adversos dos α-
pré-sinápticos no coração, pois a bloqueadores
liberação acentuada de noradrenalina Efeito Porcentagem
Tontura - hipotensão
estimulará ainda mais os receptores
postural 4 - 12%
β₁ cardíacos; o uso crônico de antago-
Fraqueza, sonolência
nistas α resulta em um aumento
e cefaléia 6%
compensatório de volume sanguíneo.
Palpitação 3 - 10%
Os efeitos de menor impor-
Congestão nasal 5%
tância que indicam bloqueio dos
Ejaculação retrógrada 5%
receptores α em outros tecidos
Síncope < 0,5%
incluem miose e congestão nasal; o

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 14
tores histamínicos H₁ e H₂. Em
FÁRMACOS terapêutica, tem sido utilizada em
feocromocitoma e disfunção erétil
masculina.
FENTOLAMINA

Trata-se de um bloqueador α FENOXIBENZAMINA


não-seletivo, com particular atenção à
sua atividade bloqueadora adrenérgica Trata-se de um bloqueador α
alfa, permitindo um bloqueio não-seletivo que se liga de forma
adrenérgico alfa competitivo de covalente e irreversível a receptores
moderada eficácia relativamente α₂ pré-sinápticos e α₁ pós-sináticos;
transitória, além da inibição às por antagonizar os receptores α₁,
respostas de 5-HT. Causa uma causa vasodilatação, diminuindo com
diminuição na resistência periférica isto, a pressão arterial, porém sua
devido à associação ao antagonismo ação nos receptores α₂ cardíacos,
α₁ e α₂ no músculo liso vascular e aumenta o débito cardíaco e a
uma estimulação simpática cardíaca frequência cardíaca, tornando seu uso
em resposta a mecanismos baror- em hipertensão ineficaz, pois faz com
reflexos compensatórios induzidos que a resposta hipertensora à
pela queda de pressão arterial. adrenalina transforme-se em hipo-
O antagonismo de receptores tensora (ação vasoconstrictora α₁ da
pré-sinápticos α₂ leva a um aumento
na liberação de norepinefrina, o que adrenalina é bloqueada, contudo não
estimula os receptores cardíacos β₁. bloqueia a ação β₂ vasodilatadora,
Também, como citado anteriormente, ocasionando a reversão vasomotora
é antagonista de receptores de da adrenalina).
serotonina e um agonista dos recep-

49
PRAZOSIN

Bloqueador α seletivo, sendo Os receptores β₁ e β₂, em


principalmente para os receptores α₁ termos operacionais, são definidos
e, por isto, utilizado no tratamento da por suas afinidades pela adrenalina e
hipertensão. Por não se ligar muito a noradrenalina. Os receptores β₁
receptores α₂ pré-sinápticos, causa apresentam afinidade aproximada-
pouca taquicardia. É muito meta- mente igual por adrenalina e nora-
bolizado no fígado e somente apro- drenalina, enquanto os receptores β₂
ximadamente 50% fica disponível possuem maior afinidade pela adre-
após administração oral, devido ao nalina do que pela noradrenalina.
efeito de primeira passagem que Constituem, em sua grande maioria,
reduz sua biodisponibilidade. Um dos de antagonistas competitivos, sem
efeitos colaterais importantes é a ação estimuladora própria. Não
hipotensão postural significativa que obstante, alguns poucos, como por
aparece em suas primeiras doses. exemplo o pindolol, são agonistas
fracos, desempenhando pequena ação
simpaticomimética. Diferem entre si,
quanto à sua especificidade por recep-
BLOQUEADORES BETA
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 14
ansiedade, tremor essencial, profilaxia
res β₁ e β₂. Já os ditos β- da enxaqueca, dentre outros. O efeitos
bloqueadores seletivos bloqueiam adversos são: broncoespasmos, bradi-
primeiramente receptores β₁. cardia, hipotensão, fadiga, vaso-
Os receptores adrenérgicos β constricção periférica, retardamento
mais importantes para a economia do na recuperação de hipoglicemias,
organismo são os que estão situados distúrbios no sono e depressão, dis-
no coração, tendo este órgão recebido função erétil, sedação, dentre outros.
a atenção primária no estudo das As contra indicações são: bradicardia
aplicações clínicas dos bloqueadores grave, bloqueio atrio-ventricular,
adrenérgicos beta. São bem absor- asma grave, DPOC grave, depressão,
vidos e seu pico de ação ocorre em 2- vasculopatias periféricas, fenômeno
3 horas. A biodisponibilidade do pro- de Raynaund e outros. β-bloquea-
panolol, por exemplo, é baixa, pois dores podem interagir com verapamil
ele sofre extensa metabolização hepá- e causar severos distúrbios de
tica. De um modo geral, a biodis- condução no coração, a retirada deve
ponibilidade é uma limitação na ação ser lenta, pois há relatos de piora em
de grande parte dos β-bloqueadores. pacientes com cardiopatia isquêmica
São rapidamente distribuídos e pos-
suem grande volume de distribuição.
As indicações ao uso terapêu-
tico compreendem: angina estável e após retirada abrupta do fármaco.
instável, infarto agudo do miocárdio, Na hipertensão não ocorre
hipertensão arterial sistêmica, arrit- hipotensão postural, porque os
mias cardíacas, insuficiência cardíaca, receptores α₁ não são afetados,
prolapso da valva mitral, aneurisma porém, em alguns pacientes, pode
da aorta, glaucoma, hipertireoidismo, levar à retenção de sódio por

50
diminuição da perfusão renal, Em glaucomas diminuem a
ocasionando aumento no volume do pressão intra-ocular por ação tópica e
plasma, que pode elevar a pressão sistêmica, no hipertireoidismo são
sanguínea, que, neste caso, deve ser eficazes na “tormenta tirotóxica”. Em
adicionado um diuré-tico ao β- doenças neurológicas reduzem a
bloqueador. frequência e intensidade de episódios
Na cardiopatia isquêmica de enxaqueca, além de diminuírem
ocorre diminuição de episódios tremores e manifestações somáticas
anginosos ao se diminuir o trabalho de ansiedade, podendo ser utilizados
cardíaco e o consumo de oxigênio, já também em doença do pânico.
nas arritmias cardíacas são utilizados
em taquicardia sinusal, arritmias
supraventriculares e ventriculares, EFEITOS
diferentemente de outras doenças
cardiovasculares que os β-bloquea- - SISTEMA CARDIOVASCULAR
dores aumentam a fração de ejeção – possuem efeitos cronotrópicos e
em pacientes com miocardiopatia inotrópicos negativos, além de
obstrutiva, tornando a ejeção ventri- diminuírem a velocidade de condução
cular mais lenta e diminuindo a no nodo atrioventricular (aumentam o
resistência ao fluxo de saída.
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 14
- TRATO RESPIRATÓRIO – o
intervalo PR no eletrocardiograma); bloqueio dos receptores β₂ no
débito, trabalho e consumo de músculo liso brônquico leva a um
oxigênio são reduzidos pelo bloqueio aumento na resistência das vias
dos receptores β₁, efeitos muito úteis aéreas, especialmente em pacientes
no tratamento das arritmias supraven- com doenças nas vias respiratórias;
triculares e nas ventriculares secundá-
rias a exercício e emoções; a bradi- - GLOBO OCULAR – reduzem a
cardia resultante limita o uso do produção de humor aquoso e são
medicamento; muito utilizados tam- usados em glaucoma;
bém em pacientes após infarto do
miocárdio, prolongando a vida destes - ENDÓCRINO E METABÓLICO
pacientes; diminuem a pressão arterial – inibem a estimulação simpática da
em pacientes com hipertensão, como lipólise; inibem a glicogenólise hepá-
ocorre, pro exemplo, com o tica e reduzem a secreção de gluca-
propanolol, que diminui a pressão gon; uso crônico acarreta diminuição
arterial, principalmente em decor- das concentrações plasmáticas de
rência de uma redução do débito HDL e aumento nas de VLDL,
cardíaco, além de inibir a produção de possuindo, portanto, efeitos potencial-
renina pelas catecolaminas mediadas mente ateroscleróticos;
pelos receptores β₁; doses pequenas
em certos pacientes são muito úteis
por aumentar a estimulação simpática, Os medicamentos diferem em
porém pode ser trágico em pacientes potência, seletividade para o receptor
com insuficiência cardíaca; β, atividade agonista e ações estabili-
zadoras da membrana e podem ser

51
diferenciados farmacologicamente co- nista de β₁ e β₂, que diminui a
mo β₁ (coração) e β₂ (a maioria dos frequência e o débito cardíaco, pro-
músculos lisos). longa e diminui a velocidade da
sístole mecânica e diminui levemente
a pressão arterial em indivíduos em
repouso; quando injetado intraarte-
FÁRMACOS rialmente, causa breve vasodilatação
não relacionada ao bloqueio do recep-
tor β; possui baixa
PROPANOLOL biodisponibilidade,

É o fármaco protótipo dos β-


bloqueadores, agindo como antago- Classificação dos β-bloqueadores
por seletividade
Farmacologia I – CBM 343
β-bloqueador Fármaco
– Gama Filho – Rômulo Propanolol,
Piloni – CAP 14 Antagonistas β₁ e Nadolol, Timolol,
β₂ Pindolol;
Metoprolol,
que é dose dependente e pode bloque- Atenolol,
ar alguns receptores para serotonina Acebutolol,
no cérebro. Esmolol,
O propanolol e outras subs- Bisoprolol,
tâncias bloqueadoras adrenérgicas β Antagonistas β₁ Nebivolol (+ NO);
não-seletivas bloqueiam os efeitos Labetalol,
vasodepressores e vasodilatadores do Antagonistas β₁ e Carvedilol,
isoproterenol, porém aumentam o β₂ + antagonista Medroxalol,
α₁ Bucindolol;
efeito pressor da adrenalina.
Antagonistas β₁ +
antagonista α₁ Bevantolol;
NADOLOL – TIMOLOL Antagonistas β₁ + Celiprolol,
agonistas β₂ Dilevalol;
Age como antagonista de β₁ e PINDOLOL –
β₂ e possuem ação hipotensora ocular ACEBUTOLOL
local.
Possuem atividade simpática
intrínseca.
METOPROLOL –
ATENOLOL
LABETALOL
São seletivos para receptores
β₁ (antagonistas β₁), sendo Mistura racêmica em que um
preferíveis em pacientes com diabetes isômero é um bloqueador α₁ e o outro
e doença vascular periférica, pois os um potente β-bloqueador não sele-
receptores β₂ são importantes no tivo, ou seja, é ao mesmo tempo
fígado para recuperação de episódios antagonistas β₁ e β₂ e ainda um
de hipo-glicemia e na vasculatura antagonista α₁. A hipotensão induzida
periférica promovendo vasodilatação. por este medicamento é acompanhada
de menos taquicardia que outros

52
bloqueadores α. Pode causar hipoten-
são postural e icterícia.

Interações Medicamentosas
Ação Fármacos
Aumentam o efeito
do β-bloqueador Cimetidina,
inibindo as enzimas Clorpromazina,
microssomais; Furosemida;
Diminuem o efeito
do β-bloqueador Barbitúricos,
provocando Rifampicina,
indução enzimática; Fumo;

53
LEMBRETE – EFEITO SIMPÁTICO INTRÍNSECO – não se sabe até
que ponto o efeito simpático intrínseco (β-bloqueadores com agonismo parcial) é
realmente benéfico; há sugestões de que a atividade simpática intrínseca
beneficiaria os pacientes com doenças nas vias respiratórias, de fato, parecem ser
úteis em pacientes que desenvolvem broncoespasmos ou bradicardia com β-
bloqueadores puros;

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 15

Capítulo 15
AGONISTAS MUSCARÍNICOS E
COLINESTERÁSICOS

A farmacologia de transmissão ações farmacológicas da acetilcolina e


ganglionar baseia-se principalmente as substâncias que estimulam os sítios
nas modificações do sistema acetil- colinoceptivos dos gânglios autôno-
colina-acetilcolinesterase. Desse mo- mos, pode-se agrupá-las em duas
do, a passagem de impulsos através grandes categorias, distinguindo-se
dos gânglios autônomos pode ser dois tipos de atividades designadas:
dificultada por substâncias que: (1) muscarínicas e nicotínicas.
interfiram no armazenamento e O primeiro grupo consiste em
síntese do transmissor, (2) previnam a substâncias com ações nicotínicas. No
liberação da acetilcolina nas termina- início, seus efeitos excitantes não são
ções nervosas pré-ganglionares (ex.: rápidos, sendo bloqueados pelos
toxina botulínica, anestésicos locais), agentes bloqueadores não-despolari-
(3) inativem a colinesterase gangli- zantes e imitam o PPSE inicial. O
onar (ex.: fisostigmina) e (4) previ- segundo grupo é composto de susbs-
nam ou imitem as interações entre a tâncias como a muscarina e os
acetilcolina e seus sítios colinocep- agentes anticolinesterásicos. Seus
tivos ganglionares. Ao se estudar as efeitos excitantes ganglionares têm

54
sido insidiosos, são bloqueados pelas todos os gânglios autônomos, estimu-
substâncias atropínicas e imitam o lação da musculatura voluntária e
PPSE tardio. As ações muscarínicas secreção da adrenalina pela medula da
da acetilcolina são as que podem ser glândula supra-renal. Ao se injetar
reproduzidas pela injeção de musca- doses moderadas de acetilcolina em
rina e abolidas com pequenas doses um animal, há uma queda de pressão
de atropina. Em seu conjunto, as arterial pela vasodilatação arterial e
ações muscarínicas correspondem redução da frequência cardíaca
àquelas da estimulação parassimpá- (efeitos muscarínicos), após a inibição
tica. Após bloqueio dos efeitos pela atropina, a administração de uma
muscarínicos (aumento da secreção dose elevada de acetilcolina produz os
glandular, contração da musculatura efeitos nicotínicos: vasoconstricção,
lisa, inibição cardíaca, etc.) pela elevação inicial da pressão arterial por
atropina, doses maiores de acetil- estímulo dos gânglios simpáticos,
colina produzem os efeitos nicotí- bem como elevação secundária da
nicos, que incluem estimulação de pressão arterial pelo aumento na se-
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 15
parassimpático), sobre a placa termi-
creção de adrenalina pela supra-renal. nal motora do músculo voluntário e
A ação parassimpaticomiméti- sobre as células secretoras da medula
ca da muscarina ocorre mediante seu supra-renal.
efeito sobre os receptores presentes
nas células efetoras autônomas. Já a RECEPTORES
nicotina estimula os gânglios autôno- COLINÉRGICOS
mos e as junções neuromusculares do
músculo esquelético, mas não as
Os receptores colinérgicos são
células efetoras autônomas. As ações
membros das famílias ligadas à pro-
muscarínicas correspondem às ações
teína G (receptores muscarínicos) ou
da acetilcolina liberada nas termina-
de canais iônicos (receptores nicotí-
ções nervosas parassimpáticas pós-
nicos).
ganglionares com duas exceções
importantes: mesmo que a maioria
dos vasos careça de inervação paras-
simpática, uma infusão de acetilcolina
causa vasodilatação generalizada, isto
porque os agonistas muscarínicos,
como a acetilcolina, liberam uma
substância (fator de relaxamento do
endotélio constituído de NO) das
células endoteliais, que produz
relaxamento do músculo liso e quan-
do age como agonista em glândulas
sudoríparas que são inervadas por
fibras colinérgicas do sistema simpá-
tico. As ações nicotínicas correspon-
dem às ações da acetilcolina sobre os
gânglios autônomos (do simpático e

55
NICOTÍNICOS MUSCARÍNICOS

Os receptores nicotínicos são Todos os receptores muscarí-


divididos em: musculares e neuronais. nicos pertencem à família dos
Os receptores nicotínicos musculares receptores acoplados à proteína G , os
são encontrados na junção neuro- de número ímpar (M₁, M₃) atuam
muscular e os receptores nicotínicos pela via inositol (fosfolipase C),
neuronais, nos gânglios autônomos e enquanto os receptores pares (M₂)
cérebro, onde a acetilcolina é um inibem a adenil-ciclase, reduzindo o
transmissor. AMPc. São divididos em:
A estrutura desses receptores é
a de um canal iônico regulado pelo - M₁ (neuronais) – encontrados
“ligante” acetilcolina. principalmente em neurônios (tanto
no SNC quanto no SNP) e células
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 15

parietais gástricas; atuam como lar em resposta ao óxido nítrico


mediadores excitatórios, por exemplo, proveniente de células endoteliais
intermediando a excitação musca- adjacentes.
rínica lenta da acetilcolina nos
gânglios simpáticos e SNC; envol- TRANSMISSÃO
vidos no aumento da secreção do COLINÉRGICA
ácido gástrico e motilidade gas-
trintestinal, além de quando ausente
A acetilcolina é sintetizada na
no cérebro, associa-se à demência.
terminação nervosa a partir da colina
captada por um sistema de transporte
- M₂ (cardíacos) – encontrados no ativo. A colina, no citoplasma das
coração e terminações pré-sinápticas terminações nervosas, é acetilada pela
dos neurônios (periféricos e centrais); enzima colina acetiltransferase e a
exercem efeitos inibitórios e a maior parte da acetilcolina sintetizada
ativação dos receptores M₂ é é acondicionada em vesículas a partir
responsável pela inibição vagal do das quais ocorre liberação por
coração e inibição pré-sináptica no exocitose, desencadeada pela entrada
sistema nervoso. de cálcio na terminação nervosa. A
acetilcolina acumula-se nas vesículas
- M₃ (glandulares/musculares pela ação de um transportador
lisos) – produzem efeitos específico, diferente do transportador
excitatórios como estimulação das de colina. A colinesterase presente
secreções glandulares (salivares, nas terminações nervosas pré-
brônquicas, sudoríparas, etc.) e sinápticas faz com que a acetilcolina
contração da musculatura lisa vascu- seja constantemente hidrolisada e
ressintetizada.

Agonistas muscarínicos

56
Atividade Atividade Hidrólise
Fármaco Muscarínica Nicotínica AChE Usos clínicos
Acetilcolina ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ Nenhum
Metacolina ↑↑↑ ↑ ↑↑ Nenhum
Oxotremorina ↑↑ _--- _--- Nenhum
Pilocarpina ↑↑ _--- _--- Glaucoma
Hipotonia
Betanecol ↑↑↑ _--- _--- vesical / TGI
Carbacol ↑↑ ↑↑↑ _--- Nenhum
Muscarina ↑↑↑ _--- _--- Intoxicação

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – CAP 15
utilizados clinicamente. Seus efeitos
são: diminuição da frequência e do
COLINÉRGICOS débito cardíaco, além de causarem
vasodilatação generalizada devido à
As drogas que exercem sua liberação de óxido nítrico, o resultado
ação através do sistema paras- final é uma queda importante na
simpático ou colinérgico podem ser pressão arterial; a musculatura lisa
classificadas em dois grupos gerais: sofre contração, aumentando a
(1) colinérgicos – estimulantes e (2) atividade peristáltica do TGI, também
anticolinérgicos – inibitórios; os coli- ocorrem contrações na bexiga e no
nérgicos, por sua vez, podem ser músculo liso brônquico, aumento da
distribuídos em: (1) colinérgicos ou secreção brônquica, da salivação, da
colinomiméticos ou parassimpatomi- sudorese e do lacrimejamento; nos
méticos diretos e (2) colinérgicos ou
colinomiméticos ou parassimpatomi-
méticos indiretos (inibidores da coli-
nesterase ou anticolinesterásicos). olhos, reduzem a pressão intra-ocular
em pacientes com glaucoma.
COLINÉRGICOS DE AÇÃO
DIRETA
ACETILCOLINA
São agonistas de receptor, pois
agem nos receptores colinérgicos Apesar de não ter uso clínico
ativando-os e desencadeando respos- habitual, tem importância
tas semelhantes às provocadas pela fundamental em medicina, isto se
estimulação do parassimpático. justifica pela multiplicidade de locais
Alguns destes fármacos apresentam do organismo em que esse
alta seletividade para os receptores neurotransmissor está presente. Trata-
muscarínicos ou nicotínicos e muitos se de um vasodilatador e depressor
possuem efeitos sobre ambos os cardíaco e sua ação vasodilatadora é
receptores, como a aceticolina. Ape- mais pronunciada nas áreas vascula-
nas o betanecol e a pilocarpina são res periféricas, além de estimular o

57
sistema parassimpático e a muscula- desta terapêutica são variáveis por
tura lisa das vísceras, aumenta a causa da ação fugaz da acetilcolina,
secreção das glândulas salivares, porque é hidrolisada rapidamente pela
lacrimais e de outras glândulas. É colinesterase. Não é comercializada
utilizada na Europa como agente no Brasil como especialidade farma-
miótico na cirurgia da catarata, a fim cêutica para uso clínico por causa da
de contrair a pupila dentro de poucos sua toxicidade potencial e do seu
segundos. Também tem sido utilizada efeito farmacológico fugaz e difuso.
na doença de Raynaud, em clau-
dicações intermitentes, em úlceras
tróficas, em gangrenas, em distensão METACOLINA
pós-operatória, no íleo-paralítico, em
taquicardia paroxística, no espasmo Análogo da acetilcolina. Sua
das artérias retinianas, em glaucoma conformação estrutural difere da
crônico, dentre outros. Os resultados acetilcolina quanto às propriedades:
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 15
esqueléticos como a metacolina e nem
hidrólise mais lenta e ações mais sendo hidrolisado pela colinesterase.
duradouras. Age primordialmente no Possui ação seletiva que se localiza
coração e nos músculos lisos, no trato gastrintestinal e bexiga,
produzindo efeitos similares aos da motivo por que é indicado em
acetilcolina, porém não atua signi- retenção gástrica após vagotomia,
ficamente nos músculos esqueléticos retenção urinária e distensão abdo-
e nos gânglios autônomos. Seus usos minal pós-operatória.
terapêuticos atualmente são muito
limitados.
CARBACOL

PILOCARPINA O carbacol é o colinérgico mais


potente e suas propriedades farmaco-
Provoca efeitos similares aos lógicas são idênticas às da acetil-
da muscarina e da metacolina, que são colina, porém não sofre praticamente
antagonizados pela atropina. É utili-
zada em oftalmologia como miótico ação hidrolítica da colinesterase e
em doentes selecionados de glaucoma também não é antagonizado pela
e para antagonizar a midríase atropina. Seu uso terapêutico restringe
produzida pela atropina, na urologia a auxiliar no esvaziamento da bexiga
pode ser usada na retenção urinária ou estimular a motilidade do TGI.
não-obstrutiva e exerce intensa
estimulação na secreção salivar.
MUSCARINA

BETANECOL Alcalóide encontrado no cogu-


melo que é responsável por intoxica-
Propriedades comuns à metaco- ção relativamente comum (ingestão).
lina e ao carbacol, não estimulando os É mais potente que a acetilcolina, pois
gânglios autônomos e os músculos possui resistência à ação da colines-

58
terase. A atropina é utilizada no intensa e mais prolongada, ou seja,
tratamento em casos de intoxicação. são inibidores da colinesterase que
tem sua ação interrompida por meio
da hidrólise pela enzima acetilco-
COLINÉRGICOS DE AÇÃO linesterase presente em altas concen-
INDIRETA trações nas sinapses colinérgicas.
Exercem seus efeitos, principalmente,
sobre os sítios ativos dessa enzima,
Provocam os mesmos efeitos
dessa forma, os inibidores da colines-
dos colinérgicos diretos, porém
terase ou anticolinesterásicos, aumen-
através de um caminho diferente: são
tam a concentração de acetilcolina
anticolinesterásicos, isto é, inibem a
endógena nos receptores colinérgicos.
colinesterase e, deste modo, impedem
Quando há necessidade de efei-
a inativação da acetilcolina, fazendo
tos colinérgicos, usam-se em clínica,
com que este mediador se concentre
com mais frequência, os colinérgicos
em maior quantidade na sinapse
indiretos. Afetam as sinapses colinér-
colinérgica, permitindo sua ação mais
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 15
NEOSTIGMINA
gicas autonômicas, a junção neuro-
muscular e o SNC, nas sinapses pós- Anticolinesterásico sintético de
ganglionares parassimpáticas, poten- absorção intestinal difícil e irregular,
cializam os efeitos da acetilcolina pois se distribui pouco no organismo,
levando a um aumento de secreção, devido à dificuldade de atravessar as
persitaltismo, etc. membranas biológicas. Aumenta a
Os anticolinesteráricos podem salivação e a sudorese, produz bradi-
ser: anticolinesterásico de ação cardia, miose, broncoconstricção, cãi-
curta – edrofônio; anticolinesterá- bras abdominais, defecação involun-
sico de ação média – neostigmina,
piridostigmina e fisostigmina; antico- tária, tonturas, tensão, cefaléia e
linesterásico irreversível – compos- tremores. Exibe intensa ação anticu-
tos organofosforados (derivados rarizane, produzida pelo aumento da
orgânicos do ácido fosfórico); acetilcolina liberada pelas termina-

EDROFÔNIO ções nervosas, pela falta de degrada-


ção enzimática da acetilcolina e por
Anticolinesterásico cujas pro- ação direta sobre a placa motora.
priedades se assemelham às da Pode ser utilizada para desfazer a
neostigmina, distinguindo-se dela por: paralisia dos músculos esqueléticos
o começo da ação ser mais rápido e o produzidas pelo curarizante.
período de ação mais curto. É utiliza-
do no diagnóstico diferencial da
myasthenia gravis e também para FISOSTIGMINA
diferenciar esta doença da crise coli-
nérgica, além de ser anticurarizante. Alcalóide de boa absorção,
com distribuição ampla pelo organis-
mo, atravessando facilmente a barrei-
59
ra hematoencefálica; seus efeitos são Propriedades idênticas às da
idênticos aos do excesso de acetil- neostigmina. Usada no tratamento da
colina: miose acentuada, bradicardia myasthenia gravis por possuir maior
moderada, fasciculação e fraqueza tempo de duração do efeito muscular,
dos músculos estirados, náuseas, exigindo menor frequência de admi-
vômitos, diarréia, cãibras abdominais, nistração, além de melhoria na unifor-
tontura, ansiedade e inquietação. Uti- mização da força muscular, menor
lizada como miótico e também perigo de intoxicação e menor inci-
antagoniza a midríase produzida pela dência de efeitos colaterais no TGI.
atropina. No músculo estriado, em
doses elevadas provoca paralisia
muscular. ECOTIOFATO

Permite uma recuperação mais


PIRIDOSTIGMINA rápida da colinesterase. Utilizado no
tratamento de glaucoma.

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Piloni – CAP 16

Capítulo 16
ANTICOLINÉRGICOS
solúveis e por isto, rapidamente são
Os anticolinérgicos ou paras- absorvidos pelo intestino e atraves-
simpaticolíticos ou, ainda, bloquea- sam a barreira hematoencefálica.
dores dos receptores muscarínicos Os antimuscarínicos incluem
(antimuscarínicos) inibem as respos- alcalóides naturais como a atropina e
tas da estimulação dos nervos a ecopolamina, estes fármacos com-
colinérgicos pós-ganglionares do petem com a acetilcolina por um sítio
sistema parassimpático, especialmen- comum de ligação no receptor musca-
te aqueles que inervam as glândulas rínico. As ações anticolinérgicas dos
exócrinas e os músculos lisos, ou seja, derivados relacionados à atropina são
bloqueiam seletivamente a atividade similares do ponto de vista quali-
parassimpática. Os anticolinérgicos tativo, mas diferem quantitativamente
evitam que a acetilcolina exerça sua em consequência de certas diferenças
atividade ao nível dos seus receptores farmacocinéticas.
existentes nas células efetoras. Os Os antimuscarínicos não são
anticolinérgicos não impedem a tão úteis quanto os fármacos estimu-
biossíntese da aceticolina. São lipos- lantes dos receptores β-adrenérgicos;

60
tenção de conteúdo infeccioso no
TGI).
Os alcalóides naturais e demais
antimuscarínicos terciários são bem
absorvidos a partir do TGI e mucosas, HIERARQUIA DE AÇÃO
por outro lado, antimuscarínicos de
amina quartenária, em função da sua É o resultado do grau de ações
baixa solubilidade, são mal absor- com que as funções dos órgãos são
vidos, seja por via oral, pulmonar ou reguladas pelo tônus parassimpático,
conjuntiva. ou seja, quando se utiliza doses
Os efeitos adversos são: pequenas de atropina ocorrem secre-
xerostomia, xeroftalmia, ciclopegia, ções salivares, brônquicas e sudorese,
perda da acomodação visual, cons- já com doses maiores, a pupila dilata,
tipação intestinal, retensão urinária, a acomodação do cristalino para a
midríase, taquicardia, dentre outros. visão próxima é inibida e a frequência
São contra indicados em: glaucoma cardíaca aumenta devido à inibição da
de ângulo fechado (glaucoma agudo ação vagal cardíaca. Doses ainda
congestivo, por risco de lesão na
retina) hiperplasia prostática benigna
(bexigoma) e diarréia infecciosa (re-
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 16
das células sudoríparas, outro exem-
maiores inibem a micturação e dimi- plo são os que inervam alguns vasos
nuem o tônus e motilidade do que irrigam tecido muscular; esta
intestino. Uma conseqüência desta inervação simpática da vasculatura
hierarquização de efeitos é que, por dos músculos esqueléticos é impor-
exemplo, uma dosagem de atropina tante, pois os vasos sanguíneos não
que causa efeitos no trato gastrin- recebem inervação direta do sistema
testinal, invariavelmente, afeta a nervoso parassimpático, não obstante,
secreção salivar, a acomodação ocular os nervos simpáticos colinérgicos
e a micturação. causam vasodilatação nos vasos dos
músculos esqueléticos – note que esta
vasodilatação é mediada pela acetil-
colina e não pela ação da adrenalina
EFEITOS nos receptores β₂ adrenérgicos; quase
todos os vasos contêm receptor
- coração – os receptores muscarínico endotelial que medeia a
muscarínicos M₂ estão presentes no vasodilatação por meio do EDRF;
coração e nas terminações neuronais - olhos – a pupila é dilatada
pré-sinápticas e, quando ativados, (midríase, paralisam a acomodação
exercem efeitos inibitórios; ocular e a lente é fixada para visão à
- sistema circulatório – mesmo os distância;
neurônios pós-ganglionares do siste- - trato respiratório – tanto o
ma simpático que, em sua maioria, músculo liso, quanto as glândulas
liberam noradrenalina, podem ser secretoras das vias aéreas recebem
também colinérgicos, como, por inervação vagal e contêm receptores
exemplo, os que inervam a maioria muscarínicos;

61
- TGI – o interesse no uso destes
fármacos vem de suas ações anti- Hioscina, Brometo de
N-Butilescopolamina
espasmódicas e no tratamento da
(Buscopan®),
úlcera péptica; Cólica intestinal, Atropina (Atroveran®,
renal, biliar Atropina Sulfato®)
Asma brônquica,
FÁRMACOS enfisema, Brometo de Ipratrópio
bronquite crônica (Atrovent®)
Brometo de Ipratrópio
Uso Clíncico dos Antagonistas Rinorréia (Atrovent nasal®)
Biperideno
Muscarínicos
(Akineton®),
Utilidade Fármaco Trixifenidil (Artane®,
Ciclopentolato, Parkinsonismo Triexidil®)
Tropicamida, Escopolamina,
Agente Midriático Atropina; Dimenidrato
Bradicardia pós- Cinetose (Dramin®)
IAM Atropina; Intoxicação por
anticolinesterásicos Atropina;
Úlcera péptica Pirenzepina;

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Piloni – CAP 16
receptores muscarínicos, sendo que,
ATROPINA suas ações em receptores não-musca-
rínicos, geralmente, são clinicamente
Prefere-se a atropina, do ponto indetectáveis.
de vista terapêutico, por ser mais Por via oral, a atropina reduz o
estável e mais previsível nos seus tônus muscular e a motilidade gastro-
efeitos. É absorvida de forma comple- intestinal, além de quadros em que
ta e, inicialmente, provoca à estimu- predomina o espasmo muscular,
lação e depois depressão do sistema entretanto, mesmo que o medicamen-
nervoso central suas ações antiespas- to tenha a capacidade de abolir a ação
módicas se observam na musculatura da acetilcolina e outros colinérgicos
lisa das vísceras, onde se opõe à ação na motilidade e secreção gastrintes-
estimuladora da acetilcolina por com- tinais, não inibe completamente os
petição pelo receptor muscarínico. Ela estímulos vagais. Esta droga também
provoca um bloqueio reversível das diminui as secreções, principalmente
ações colinomiméticas nos receptores a salivar, a brônquica, a gástrica e a
muscarínicos, ou seja, o bloqueio por sudorípara, porém não influi na
uma pequena dose de atropina pode secreção biliar ou láctea. Bloqueia os
ser superado com uma concentração receptores M₂ no coração (nó sino-
maior de acetilcolina ou agonista atrial), causando taquicardia, pois
muscarínico equivalente, além disso, inibe o bloqueio vagal sobre o
não distingue os subgrupos M₁, M₂,
M₃ dos receptores muscarínicos e
apresenta alta seletividade para os coração, contudo, em doses muito
baixas, causa bradicardia paradoxal,
62
isso ocorre, pois, inicialmente, ela
bloqueia os receptores M₂ neuronais Fármaco que compete com a
pré-sinápticos das fibras pós-gan- acetilcolina por um sítio comum de
glionares que suprimiam a liberação ligação no receptor muscarínico. É
de acetilcolina, ou seja, os receptores um dos remédios mais antigos para
que impediam a liberação de acetil- enjôo no mar, além de possuir forte
colina no coração são inibidos pelo ação anti-cinetose (distúrbio vestibu-
fármaco, havendo, com isto, um lar que causa tonturas ou enjôos do
aumento inicial e passageiro na movimento) e proporcionar alívio no
atividade vagal. tratamento da diarréia do viajante por
No tratamento da intoxicação promover o relaxamento da muscula-
pelos anticolinesterásicos irreversí- tura lisa gastrintestinal. Pode ser
veis (inseticidas organofosforados) utilizado como terapia adjuvante em
usam-se doses muito mais elevadas alguns pacientes com Parkinson
de atropina. Pode, ainda, ser utilizada Possui, ainda, efeitos centrais mais
antes da indução da anestesia geral, a pronunciados, produzindo sonolência
fim de diminuir a inibição vagal do quando administrado nas doses reco-
coração e reduzir as secreções brôn- mendadas, bem como amnésia em
quicas e salivares. indivíduos sensíveis, tendo, também,
sido usado em anestesia por estas
propriedades depressivas e amnésicas.
ESCOPOLAMINA
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 16

Em doses tóxicas, pode causar exci-


tação, agitação, alucinações e coma.

PIRENZEPINA

É um antagonista M₁-seletivo
que age nos receptores M₁ presentes
no estômago e inibe a secreção de
ácido gástrico.

LEMBRETE – Nicotina – apesar de não ser usada em terapêutica, possui


grande importância pelo seu elevado potencial tóxico intrínseco, além de sua ação
insidiosa no uso e abuso do fumo. É absorvida prontamente pelas mucosas e
também pela pele íntegra e após a absorção, acumula-se no fígado, nos rins e no
cérebro. A nicotina age combinando-se ao receptor da acetilcolina da membrana
pós-sináptica nos gânglios autonômicos, onde se observa despolarização da
membrana com estimulação passageira dos neurônios ganglionares. Quando se
aplicam maiores doses de nicotina, a estimulação é sucedida por um bloqueio
prolongado da transmissão sináptica, ou seja, a nicotina combinada ao receptor
impede a atividade da acetilcolina, deprimindo, assim, seus efeitos. As respostas à

63
ação deste composto se refletem principalmente ao nível dos sistemas nervoso
central, autonômico, respiratório, cardiovascular, gastrintestinal, muscular
estriado, urinário e da pele.

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Piloni – CAP 17

Capítulo 17
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
missão do impulso nervoso na junção
Bloqueadores neuromusculares neuromuscular esquelética. Com base
são usados via intravenosa como em um aspecto característico associa-
adjuvantes na anestesia geral, por do à produção deste efeito, são elas
provocarem relaxamento muscular. classificadas em: agentes competi-
Podem exercer seu bloqueio na pré- tivos de bloqueio não-despolarizante
sinapse (neurônio) ou na pós-sinapse por meio de um antagonista, cujo
(fibra muscular), contudo, todos os exemplo clássico é o curare e agentes
fármacos clinicamente importantes de bloqueio despolarizantes por meio
atuam na pós-sinapse (placa termi- de um agonista, como a succinilco-
nal), carecendo de atividade no SNC. lina. Os bloqueadores neuromuscu-
São várias as substâncias lares têm também outros locais
empregadas na clínica que têm como importantes de ação, incluindo os
ação principal a interrupção da trans- gânglios autônomos.

64
Antes da introdução dos mais rapidamente que os músculos de
bloqueadores neuromusculares, o menor volume. Geralmente, o dia-
relaxamento profundo do músculo fragma é o último a ser paralisado.
esquelético para operações era obtido
somente com altos níveis de
anestesia, o que deprimia o sistema TUBOCURARINA
cardiovascular e respiratório.
Droga alcalóide retirada de
uma planta amazônica genericamente
BLOQUEIO NÃO- denominada curare (indicando inume-
DESPOLARIZANTE ros venenos usados pelos índios)
considerada o protótipo destes blo-
Fármacos sintéticos desenvol- queadores neuromusculares. Sua loca-
vidos a partir da tubocurarina e lização celular e o mecanismo de ação
usados em anestesia, atuam como e também de outros bloqueadores
bloqueadores competitivos da acetil- neuromusculares competitivos indi-
colina nos receptores nicotínicos da cam que a tubocurarina combina-se
placa terminal, acarretando, desta com os sítios colinorreceptores na
forma, paralisia motora. Em geral, membrana pós-juncional e bloqueia,
músculos volumosos são mais resis- assim, a ação transmissora da acetil-
tentes ao bloqueio e se recuperam colina.

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Piloni – CAP 17
A ação dos bloqueadores des-
Quando a substância é aplicada polarizantes consiste em causar a
diretamente na placa motora de uma despolarização persistente na placa
única fibra muscular isolada sob terminal da fibra muscular, levando à
controle microscópico, a célula mus-
cular torna-se insensível a impulsos
do nervo motor e a acetilcolina perda da excitabilidade elétrica. Os
diretamente aplicada; entretanto, a efeitos adversos incluem: bradicardia,
região da placa motora e o restante da liberação de potássio, aumento da
membrana da fibra muscular retêm pressão intra-ocular, paralisia prolon-
sua sensibilidade normal à aplicação gada, dentre outros.
de íons potássio e a fibra muscular
ainda responde à excitação elétrica
direta. Causa, portanto, paralisia mo- SUCCINILCOLINA
tora. Seus efeitos adversos incluem:
queda de pressão arterial (devido ao O agente despolarizante
bloqueio ganglionar) e liberação de succinilcolina age por um mecanismo
histamina dos mastócitos. diferente, no qual seu efeito inicial é
despolarizar a membrana do mesmo
modo que a acetilcolina, embora com
BLOQUEIO maior persistência, pois a succinil-
colina não é metabolizada nas
DESPOLARIZANTE
sinapses. Com isto, resulta um breve

65
período de disparo manifestado por qual são necessárias repetidas des-
fasciculação muscular transitória, cargas para manter a tensão muscular,
onde as membranas permanecem logo é sucedida por paralisia neuro-
despolarizadas e não respondem a muscular flácida.
impulsos subsequentes. Esta fase, na

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Piloni – CAP 18

Capítulo 18
ANESTÉSICOS GERAIS

A abolição temporária da per- Anestesia geral refere-se a


cepção geral e das reações aos um conjunto de analgesia, amnésia,
estímulos dolorosos pode ser obtida perda da consciência, inibição dos
tanto com o emprego de agentes reflexos sensoriais e autônomos e,
inalatórios quanto com a administra- em muitos casos, relaxamento dos
ção de certas drogas por via paren- músculos esqueléticos.
teral, retal ou oral. Os anestésicos
gerais, ao contrário dos anestésicos A perda de sensação dolorosa e
locais, são administrados sistemática- o estado de inconsciência decorrem
mente, exercendo seus efeitos sobre o de uma depressão progressiva e
sistema nervoso central. irregular do sistema nervoso central e
estão sempre associados à redução do

66
tônus muscular e da atividade reflexa. inespecificidade química, não se deve
Verifica-se com a anestesia geral: (1) analisar como sendo receptores espe-
bloqueio sensorial, isto é, o córtex cíficos, mas sim, uma ação mais
não interpreta como dor os estímulos diversa na célula, onde os anestésicos
aplicados aos órgãos sensitivos peri- gerais parecem atuar principalmente
féricos; (2) bloqueio motor, com sobre a membrana celular, ao se
depressão do córtex motor e pré- relacionarem com os dois principais
motor, dos impulsos eferentes e extra- componentes da membrana, as
piramidais que controlam a função e o proteínas e os lipídios. Onde a ação
tônus muscular; (3) bloqueio de refle- anestésica seria consequência de um
xos indesejáveis para a anestesia, aumento na fluidez por desorgani-
como a formação de muco, espasmos zação de fosfolipídios da membrana
da laringe e dos brônquios, arritmia e ou seguindo outra teoria, os anesté-
bradicardia, salivação e vômito; (4) sicos interagiriam com proteínas
bloqueio da atividade psíquica. funcionais da membrana, inibindo
A inalação continua sendo a via receptores excitatórios como, por
mais comum de administração de exemplo, os de acetilcolina e seroto-
anestésicos, embora a indução seja nina e, ainda, potencializariam a
geralmente executada com agentes função de receptores inibitórios como
intravenosos. o GABA e a glicina.
A ação farmacológica está Estudos mais recentes demons-
relacionada a determinadas proprie- tram que existem sítios moduladores
dades físico-químicas, que devido à específicos na proteína receptora por
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 18
como nas centrais, com o uso de
meio dos quais os anestésicos exer- anestésicos. A ação das sinapses
cem seus efeitos sobre a função do inibitórias pode ser aumentada ou
canal. Portanto, é bem provável que reduzida pelos anestésicos, porém,
mais de um tipo de interação contri- quando a concentração anestésica é
bua para os efeitos dos anestésicos. aumentada, são afetadas as funções
cerebrais, incluindo controle motor,
atividades reflexas e regulação da
EFEITOS SOBRE O respiração autônoma.
SISTEMA NERVOSO

No nível celular, os anestésicos Estágios da Anestesia


inibem a transmissão sináptica e esta Caracteriza o lento inícioda
pode ocorrer devido a uma redução na ação até o desenvolvimento do
liberação de transmissores, inibição Indução anestésico;
da ação do transmissor ou redução da Período de tempo em que o
excitabilidade da célula pós-sináptica. paciente está anestesiado e
ocorre monitorização dos sinais
Há também uma diminuição na
vitais e da resposta a vários
liberação de acetilcolina em sinapses
estímulos para ajustar a
periféricas e uma sensibilidadeManutenção profundidade da anestesia;
reduzida aos transmissores excitató-Recuperação Interrupção do fornecimento do
rios, tanto nas sinapses periféricas anestésico e retorno da

67
consciência;
EFEITOS DOS
ANESTÉSICOS
Profundidade de Anestesia - SISTEMA CARDIOVASCULAR
Indivíduo consciente,
– diminuem a contratilidade cardíaca,
porém sonolento; reduzidamas os efeitos sobre o débito cardíaco
resposta a estímulos dolo-
e a PA variam devido a ações conco-
Estágio 1 - rosos, variando com o tipo
mitantes no SNC; podem ocorrer
Analgesia do anestésico;
Indivíduo perde a consci-arritmias, principalmente, extra-
ência e não responde maissístoles, podendo levar à fibrilação
ventricular em decorrência da exces-
a estímulos indolores, con-
tudo responde de maneira siva secreção de catecolaminas;
reflexa a estímulos doloro-
- SISTEMA RESPIRATÓRIO –
Estágio 2 - sos; respiração irregularcausam
e depressão acentuada da
Excitação PA aumentada; respiração e aumentam a PCO₂;
Respiração regular e leve;
alguns reflexos e o tônus
muscular continuam apre-
ciáveis; com o aprofunda-
ANESTÉSICOS
Estágio 3 - mento desaparecem os INALATÓRIOS
re-
Anestesia flexos e os músculos rela-
Cirúrgica xam; Utilizados para manter o estado
Estágio 4 - Desaparecem respiração anestésico
e após administração de um
Paralisia Bulbar controle vasomotor; agente intravenoso; possuem indução
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 18
Analgésico eficaz, porém
e recuperação rápida, permitindo um anestésico fraco; utilizado
controle flexível sobre a profundidade para reduzir a dor no tra-
da anestesia. balho de parto; rápida
A solubilidade dos anestésicos Óxido Nitroso indução e recuperação;
inalatórios é expressa como coefici- Não é analgésico, contu-
do é um potente anestési-
ente de partição, definido como a
co; muito utilizado em
relação da concentração do agente em crianças; indução e recu-
equilíbrio nas duas fases: sangue/gás. peração rápidas; a con-
Agentes com coeficiente sangue/gás centração deve ser cuida-
baixos produzem indução e recupe- dosamente calculada para
ração rápidas, por outro lado, agentes não causar falência respi-
com coeficiente sangue/gás altos pro- ratória e cardivascular;
duzem indução e recuperação lenta. causa queda de PA e
arritmias, levando a ne-
Halotano crose hepática;
Potente anestésico inala-
ANESTÉSICOS INALATÓRIOS tório; usado em obstetrí-
Fármaco Ação Metoxiflurano cia;
Enflurano Rápida indução e recupe-
ração, podendo causar

68
Sedativo hipnótico utilizado na
convulsão; indução ou manutenção da anes-
Pouco tóxico e sem efeito tesia; não havendo "ressaca";
convulsivo; hipertensor e utilizado em cirurgias ambulato-
vasodilatador coronaria- Propofol riais;
Isoflurano no;

ANESTÉSICOS
INTRAVENOSOS

São utilizados para a rápida


indução de anestesia, a qual é, então,
mantida com um agente inalatório;
agem rapidamente, produzindo in-
consciência tão logo o fármaco atinja
seu local de ação (em geral, cerca de
20 segundos), porém por sua esti-
mulação corpórea lenta, não são
satisfatórios para manutenção de uma
anestesia.

ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS
Fármaco Ação
O mais utilizado, pois sua alta
lipossolubilidade explica seu efeito
rápido e transitório, além de sua
redistribuição, gerando "ressaca"
de longa duração; hipertensor leve
e causa broncoespasmo, não sendo
Tiopental analgésico;
De efeito mais lento, causa
anestesia dissociativa, na qual o
paciente parece estar acordado, não
perdendo inteiramente a consciên-
cia, mas ocorrendo analgesia,
perda sensorial, amnésia e paralisia
dos movimentos; causa aumento da
PA a do DC, não afetando o
sistema respiratório; desvantagem:
alucinações e comportamentos
Quetamina irracionais;
Maior margem entre a dose
anestésica e a dose necessária para
produzir depressão respiratória ou
cardíaca; metabolizado mais rapi-
damente, produzindo uma "ressa-
Etomidato ca" menor;

69
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 19

Capítulo 19
ANESTÉSICOS LOCAIS
comportamento farmacodinâmico
Anestésicos locais são subs- global, ou seja, todos os órgãos e
tâncias capazes de impedir, de modo tecidos sofrem impacto desses agen-
reversível, a condução de impulsos
nas fibras nervosas; as sensações que tes e alterações funcionais diversas
vêm da periferia para o SNC (afe- são inseparáveis da sua ação. Essa
rentes) e as mensagens que o SNC diferença confere vantagens aos
manda para a periferia (eferentes), ou anestésicos locais, justificando seu
seja, quando o anestésico entra em grande uso em medicina e odonto-
contato com o tronco nervoso pode logia.
causar a paralisia, tanto sensitiva,
quanto motora, da área inervada, com O primeiro anestésico local
isto, deixam de ser conduzidas pelo descoberto foi a cocaína, um alca-
nervo, sob ação do anestésico local, lóide, contido em porcentagens
desaparecendo as diversas formas de consideráveis nas folhas de um
sensibilidade (táctil, térmica, doloro- arbusto das montanhas dos Andes.
sa) e a atividade motora da área em
que se distribui o nervo ou grupo de
PROPRIEDADES GERAIS
nervos bloqueados. Atuam sobre todo
o sistema nervoso e sobre todos os
Um anestésico local consiste de
tipos de fibras nervosas. Dos efeitos
uma porção hidrofóbica separada de
resultantes da ação dessas drogas, o
uma porção hidrofílica por uma
que mais interessa é a abolição da
ligação amida ou éster. São instáveis
dor.
e pouco solúveis em água, por isto,
A ação farmacodinâmica mais
apresentam-se na forma de sais de
importante (bloqueio da condução
ácidos fortes para que tenham maior
nervosa) resulta da deposição do
estabilidade e sejam solúveis em
agente nos compartimentos tissulares
água.
em que se encontram os nervos que se
A lipossolubilidade aumenta
quer bloquear. Ao contrário disso, os
tanto a potência quanto a duração de
anestésicos gerais atuam depois de
ação dos anestésicos locais. Isto
entrar na corrente sanguínea e têm um
acontece porque a lipossolubilidade

70
aumenta o transporte do fármaco a
seus locais de ação e diminui seu
metabolismo por esterases plasmá-
ticas e enzimas hepáticas.
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 19
em estado de repouso, quanto aos íons
MECANISMO DE AÇÃO E potássio e sódio. Isto explica por que
o bloqueio da condução não é acom-
METABOLISMO
panhado de nenhuma mudança consi-
derável ou consistente no potencial de
Os anestésicos locais impedem
repouso. Contudo, os anestésicos li-
ao mesmo tempo a origem e a
possolúveis, por comparação, podem
condução dos impulsos nervosos,
causar bloqueio mesmo quando o
reversivelmente. Seu principal local
canal não está aberto.
de ação acha-se na membrana celular,
A atividade anestésica local é
ao impedir o aumento na condutância
dependente do pH, sendo aumentada
do sódio dependente de voltagem.
em pH alcalino (quando as moléculas
Os anestésicos locais e outras
estão pouco ionizadas). Isto se deve à
classes de agentes bloqueiam a
necessidade de a substância penetrar a
condução por meio da interferência
bainha do nervo e a membrana do
no processo fundamental de origem
axônio para alcançar a extremidade
do potencial de ação do nervo, prin-
interna do canal. No entanto, uma vez
cipalmente o grande aumento transi-
no interior do axônio, é a forma
tório da permeabilidade da membrana
ionizada da molécula anestésica que
aos íons sódio, produzidas por leve
se liga ao canal. É clinicamente
despolarização da membrana.
importante, pois os tecidos inflama-
À medida em que a polarização
dos são frequentemente ácidos e,
progride num nervo, o limiar de exci-
portanto, não permitem a entrada do
tabilidade elétrica aumenta gradual-
anestésico, sendo levemente resisten-
mente e o fator de segurança para a
tes a anestésicos locais. Ligam-se
condução diminui; quando esta ação é
mais ao estado inativado dos canais.
suficientemente intensa, dá-se o
A velocidade de absorção de
bloqueio da condução.
anestésico local pode ser muito
reduzida pela incorporação de um
Principal ação: bloqueio dos vasoconstrictor. Alguns anestésicos
canais de sódio. livres comuns, como por exemplo,
tetracaína, procaína, benzocaína e
Muitos anestésicos locais exi- cocaína, são ésteres e são metabo-
bem a propriedade de bloqueio dos lizados por hidrolise, além de inati-
canais de sódio dependentes de uso. vados pela butirilcolinesterase plas-
A dependência de uso significa que, mática, enquanto a ligação amidica é
quanto mais os canais estão abertos, resistente à hidrolise. Já os anesté-
maior o bloqueio. Este fenômeno sicos que possuem uma ligação
ocorre porque a molécula penetra amida, como por exemplo, lidocaína,
mais facilmente no canal quando ele bupivacaína e prilocaína, são, em
está aberto. geral, degradados pelo retículo
Os anestésicos locais também endoplasmático do fígado e ligam-se
reduzem a permeabilidade do nervo,

71
extensivamente a proteína plasmática SENSIBILIDADE DE
– α-1-glicoproteína ácida. A coca- FIBRAS NERVOSAS
ína, apesar de se um éster, também é
metabolizada no fígado; As funções dos nervos não são
igualmente afetadas pelos anestésicos
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 19

locais. Este bloqueio diferencial


relaciona-se às dimensões do nervo e
à presença ou não de mielina, sendo
as fibras classificadas em três classes
principais com base na velocidade de
condução: A, B e C;
- Fibras A – são os grandes nervos
somáticos mielinizados e de rápida
transmissão, cujo grupo mais fino, o
delta, também transmite dor aguda e
bem localizada;
- Fibras B – nervos simpáticos pré-
ganglionares finamente mielinizados;
- Fibras C – correspondem aos
nervos de transmissão lenta que
transmitem a dor difusa e profunda; indesejáveis e também podem causar
atraso na cicatrização de feridas,
edema tecidual e necrose.
Os anestésicos locais bloquei-
am a condução na seguinte ordem:
B → C→ A; FIGURA 18.01 – adrenalina na
duração do bloqueio nervoso
isolado;

VASOCONSTRICTORES:
EFEITOS INDESEJÁVEIS
PROLONGAM AÇÃO
- SNC – podem causar estimulação
Em condições clínicas, prepa-
produzindo inquietude e tremores que
rações de anestésicos locais, frequen-
podem evoluir para convulsões, pode
temente, contêm um vaso-constrictor
ou não haver uma estimulação central
– geralmente adrenalina; o vasocons-
inicial, que é seguida por depressão e
trictor, ao diminuir a velocidade de
morte por insuficiência respiratória,
reabsorção, restringe o anestésico ao
sonolência (queixa mais comum),
local desejado e reduz sua toxicidade
alteração de humor e contrações mus-
sistêmica.
culares; a cocaína tem efeito especial
Além disso, impedem a
no comportamento e humor, pro-
elevação de seus níveis sistêmicos e
duzindo euforia em doses bem
reduzem os perigos de reações
inferiores às que causam convulsões,
tóxicas. Alguns dos agentes vaso-
devido ação inibitória da captação de
constrictores podem ser reabsorvidos
monoaminas;
ocasionando reações secundárias

72
- Sistema cardiovascular – inibição do sistema simpático), queda
depressores cardíacos: diminuem a da PA (podendo ser súbita e
excitabilidade, a velocidade de potencialmente fatal); lidocaína e pro-
condução e a força de contração do cainamida são utilizados como anti-
miocárdio, além de dilatação arterial arrítmicos e a cocaína provoca taqui-
(em parte por efeito direto no cardia, aumento do débito cardíaco,
músculo liso vascular e em parte por vasoconstricção e aumento da PA;
Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo
Piloni – CAP 19
- Músculo liso - relaxamento, em
geral, além de deprimirem a Exemplos:
contratilidade do intestino delgado, nervos somáticos, causando relaxa-
músculo liso vascular e brônquico; mento muscular; utiliza-se: lidocaína
- Hipersensibilidade a anestésico e bupivacaína;
locais – manifesta-se como dermatite - Anestesia regional intravenosa –
alérgica ou ataque típico de asma; usa a vasculatura para levar a solução
de anestésico local para os troncos e
APLICAÇÕES CLÍNICAS terminações nervosas; utiliza-se pre-
ferencialmente lidocaína;
- Anestesia tópica – injeção de - Anestesia raquidiana ou espinhal
anestésico diretamente no tecido, sem – injeção de anestésico local (região
tomar em consideração a rota de lombar – dentro do espaço aracnóide,
nervos sistêmicos; utiliza-se: lidoca- que contém fluido cérebro-espinhal);
ína, bupivacaína e procaína; a vanta- os efeitos fisiológicos são conse-
gem é que não interrompem as quência da inibição simpática pro-
funções corporais normais e a duzida pelo bloqueio anestésico local
desvantagem é que grande quantidade das fibras nas raízes de nervos
do fármaco precisa ser usada para espinhais; é um método seguro e
anestesiar áreas pequenas; eficiente em cirurgias envolvendo a
- Anestesia de bloqueio nervoso – porção baixa do abdome; utiliza-se li-
produz efeitos maiores e consiste em docaína, tetracaína e bupivacaína;
injetar uma solução de anestésico lo- - Anestesia epidural – injeção de
cal ao redor de nervos ou plexos peri- anestésico no espaço epidural, com
féricos. Também produz bloqueio de menor resposta cardiovascular; uti-
liza-se lidocaína e bupivacaína;
Anestésico Ações
Ações clínicas desejadas: bloqueio do impulso nervoso como consequência de
suas ações locais anestésicas, vasoconstricção local secundária à inibição local
da reentrada de noradrenalina; sua toxicidade está associada ao bloqueio da en-
trada de catecolaminas tanto no SNP, quanto no SNC e suas propriedades eufo-
rizantes (pequenas doses) são devidas à inibição da entrada de catecolaminas,
principalmente dopamina na sinapse do SNC; utilizada para anestesia tópica
das vias aéreas superiores, proporcionando contração e anestesia das mucosas;
Cocaína aumenta a FC, o débito cardíaco a PA e causa vasoconstricção;
Nome comercial: novocaína; protótipo dos anestésicos locais; pó branco cristali-
Procaína no muito solúvel em água; elevada incidência de reações alérgicas;

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Anestésico local mais utilizado por ser mais rápido, mais extenso, de duração
maior e mais intenso que a procaína, além de menor toxicidade em presença de
adrenalina; efeitos colaterais: sonolência, tremores, contração muscular e altera-
Lidocaína ções de humor; doses maiores: convulsões, paradas respiratória e cardíaca;
Semelhante à lidocaína, porém com início e duração maiores; produz efeito se-
Prilocaína cundário tóxico: metemoglobinemia;
Cerca de 10 vezes mais tóxico e mais ativo que a procaína quando injetado veno-
Tetracaína samente, com efeitos muito duradouros;
Muito potente, produz anestesia de longa duração, ocasiona bloqueio mais sem-
Bupivacaína sório que motor; utilizada em trabalho de parto e pós-operatório, cardiotóxica;

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Piloni – FORMULÁRIO

Anexo:
Formulário
DOSE DE ATAQUE
DEPURAÇÃO (CLEARANCE)
Vd = Css x Vd
CL = Taxa de eliminação F
Obs.: F = biodisponibilidade
C endovenosa (100%) = 1

CL = 0,693 x Vd
t⅟₂

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

Vd = Dose
Css DOSE DE MANUTENÇÃO

MEIA-VIDA Vd = Css x CL
F
(t⅟₂) = 0,7 x Vd
CL CONCENTRAÇÃO PLAMÁTICA
MÁXIMA

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Css máx. = F x D x 1
Vd 1– UNIDADES
Onde: K = 0,693 1 mg 10 ⁻³ g 0,001 g
t⅟₂ 1 ml 10 ⁻³ l 0,001 l
1 ng 10⁻⁹g 0,000000001 g
CSS min = CSS máx . e (-kT) 1 μg 10 ⁻⁶g 0, 000001 g
1 mg . ml-1 1 mg/ml 1 g . 1⁻ = 1 g/l
1 dl 10⁻ l 0,1 l
TABELA DE AUXÍLIO À 1 μg 10⁻³mg 0,001 mg
CONVERSÃO DE 1 ng 10⁻³μg 10⁻⁶ mg

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo


Piloni – REFERÊNCIAS

Referências
Kuschinsky & Lüllmann - Manual de Farmacologia – Editorial Marían, S.A. –
Barcelona 1969 – Espanha;

Goth, Andres - Farmacologia Medica – Principios y Conceptos – Nueva Editorial


Interamericana, S. A. de C. V. – D.F. México 1973 – México;

Bowman Rand & West - Textbook of Pharmacology – 1975 – USA;

Corbett, Charles Edward - Farmacodinâmica – Guanabara Koogan, S. A. – Rio de


Janeiro 1980 – Brasil;

Junqueira L. C. e Carneiro J. – Biologia Celular e Molecular – Guanabara


Koogan, S.A. - Rio de Janeiro 2000 – Brasil;

Machado, Ângelo – Neuroanatomia Funcional – Editora Atheneu – São Paulo 2000


- Brasil

Guyton, Arthur C. & Hall, John E. – As bases da Fisiologia - Guanabara Koogan,


S. A. – Rio de Janeiro 2002 – Brasil;

Rang, H. P. - Farmacologia – Elsevier Editora Ltda – São Paulo 2004 – Brasil;

Silva, Penildo - Farmacologia – Guanabara Koogan, S. A. – Rio de Janeiro 2006 –


Brasil;

75
Goodman & Gilman - As Bases Farmacológicas da Terapêutica – McGraw-Hill
Companies 2006;

Katzung, Bertram G. - Farmacologia Básica e Clínica – Guanabara Koogan S. A. –


Rio de Janeiro 2007 – Brasil;

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