MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.

1 Januari 2014

Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) Pada

Diabetes Melitus Tipe 2 (DMT2) dan Perannya dalam fungsi mitokondria

Tri Setyawati
Departemen Biokimia, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Tadulako

ABSTRAK

Diabetes mellitus Tipe 2 (DMT2) adalah kondisi hiperglikemia kronis akibat penurunan
sensitivitas jaringan terhadap aksi insulin atau resistensi insulin. Kondisi ini menyebabkan gangguan
metabolism di mitokondria yang ditandai dengan penurunan ekspresi Peroxisome Proliferator
Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α). Gangguan fungsi mitokondria
menyebabkan akumulasi lipid toksik di jaringan sehingga menghambat aksi insulin dalam metabolisme
glukosa. Koaktivator transkripsional PGC-1α merupakan regulator fungsi mitokondria, biogenesis, dan
respirasi jaringan Peningkatan ekspresi gen PGC-1α di jaringan, dapat meningkatkan oksidasi dan
biogenesis mitokondria yang mengarah pada perbaikan dan peningkatan sensitivitas insulin.
Tinjauan sistematis ini dilakukan untuk menampilkan kajian terhadap gen Peroxisome
Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) pada DMT2 dan Perannya
dalam fungsi mitokondria.
Mereview berbagai penelitian ilmiah dan artikel mengenai Peroxisome Proliferator Activated
Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) pada DMT2 dan Perannya dalam fungsi mitokondria.
Pencarian dilakukan dengan menggunakan kata kunci spesifik melalui pubmed NCBI, dan google
scholar.
Gen Pgc-1α memiliki peran penting dalam fungsi mitokondria karena dapat mengkoaktivasi
transkripsi enzim-enzim yang berperan dalam biogenesis mitokondria. Peningkatan ekspresi Pgc-1α
dengan exercise, nutrisi dapat membantu memperbaiki resistensi insulin pada DMT2.

Kata kunci: Diabetes mellitus Tipe 2, Pgc-1α, hiperglikemia, resistensi insulin.

54 Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) ...
 MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1 Januari 2014

A. PENDAHULUAN pada anak-anak dan remaja. Diabetes tipe 1 ini

dibagi menjadi 2 yaitu: diabetes tipe 1 terkait
Diabetes melitus tipe 2 (DMT2)
imun. Lebih dari 90% kasus diabetes tipe 1
merupakan sindrom metabolik yang
dikaitkan dengan imunitas ini. Insidensi
disebabkan rendahnya sensitivitas jaringan
tertinggi di Skandinavia dan Eropa Utara.
terhadap kerja insulin sehingga terjadi
Diabetes tipe 1 idiopatik (tipe 1B). Jumlah
peningkatan glukosa darah. The International
kasusnya kurang dari 10% dari seluruh kasus
Diabetes Federation memperkirakan jumlah
diabetes tipe 1. Pada penderita tidak
penderita diabetes melitus tipe 2 akan
ditemukan adanya kerusakan imunitas yang
meningkat dari 240 juta di tahun 2007 menjadi
menyebabkan insulinopenia dan ketoasidosis.
380 juta di tahun 2025. Data dari WHO
Namun dari penelitian dilaporkan bahwa
diperkirakan terjadi peningkatan dari 176 juta
ditemukan adanya mutasi homosigot pada
di tahun 2000 menjadi 366 juta di tahun 2030.
PAX-4 (Arg133Trp) yaitu gen yang berperan
60% dari jumlah ini diwakili oleh negara-
dalam perkembangan sel islet pankreas.
negara di Asia. Di tingkat Asia, jumlah
Klasifikasi kedua adalah DMT2,
penderita diabetes melitus di Indonesia
umumnya terjadi pada kelompok usia dewasa,
menempati urutan ke 3 setelah India dan
meskipun kini telah ditemukan pada anak
China. Diabetes melitus mampu membunuh
remaja. Faktor genetik dan lingkungan
3,4 juta penduduk pada tahun 2004 dan 80%
berperan dalam menyebabkan resistensi
kematian akibat diabetes melitus terjadi di
insulin dan rusaknya sel beta pankreas. Yang
negara berkembang. Indonesia menduduki
ketiga adalah diabetes melitus tipe lain.
peringkat keempat negara dengan angka
Terbagi menjadi 5 yaitu: 1)Maturity-Onset
kejadian diabetes melitus tertinggi di dunia
diabetes of the young (MODY): tipe ini jarang
yaitu Amerika Serikat. Menurut Riskesdas
terjadi, ditandai dengan adanya faktor yang
tahun 2007, angka prevalensi diabetes melitus
diturunkan secara autosom dominan. Biasanya
di Indonesia mencapai 5,7% dengan prevalensi
terjadi pada usia 25 tahun atau kurang. Pasien
toleransi glukosa darah terganggu sebesar
tidak obes, namun hiperglikemia terjadi karena
10,2%.
kurangnya sekresi insulin yang diinduksi
Menurut Mashrani, diabetes melitus
glukosa. 2) Diabetes karena insulin mutan.
diklasifikasikan menjadi tiga yaitu:2 Diabetes
Kasus ini sangat jarang terjadi. 3) Diabetes
melitus tipe 1, merupakan kondisi
karena mutasi pada reseptor insulin. Kasus ini
hiperglikemi yang disebabkan karena kurang
ditemukan pada lebih dari 40 penderita
sekresi insulin oleh sel beta pankreas akibat
diabetes. 4) Diabetes melitus dengan mutasi
autoimun yang menyebabkan kerusakan pada
pada DNA mitokondria. 5) Sindrom Wolfram,
sel beta. Pada umumnya lebih sering terjadi

55 Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) ...
 MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1 Januari 2014

merupakan gangguan neurodegeneratif sehingga terjadi penurunan aktivitas fosfolirasi

autosom resesif yang terjadi pada anak-anak. oksidatif mitokondria hingga 30%.
Gennya disebut WFS1 berlokasi retikulum Peroxisome proliferator-activated
endoplasma. recepstor-coactivator 1α (PGC-1α)
Diabetes melitus tipe 2 lebih banyak menunjukkan peran dominan sebagai regulator
disebabkan oleh resistensi insulin. Resistensi fungsi mitokondria, biogenesis, dan respirasi
insulin adalah kondisi dimana insulin yang ada jaringan. Hasil penelitian menunjukkan
dalam darah tidak mampu untuk bahwa butirat dapat meningkatkan ekspresi
memfosforilasi reseptor substrat di sel target mRNA peroksisome proliferator–activated
sehingga terjadi penurunan input glukosa ke receptor (PPAR)-γ, dan coactivator (PGC)-1α.
dalam sel. Resistensi insulin pada diabetes tipe PGC-1α mengontrol metabolisme energi
2 yang diinduksi oleh diet tinggi lemak dengan berinteraksi dengan gen lain seperti
berpotensi dalam penurunan jumlah Esterogen-related receptor α (ERRα), nuclear
mitokondria jaringan adiposa. respiratory factor-1 dan -2 (NRF-1 dan 2),
Menurut Moota, VK dkk (2004) dan PPAR-α dan δ, dan dengan thyroid hormone
Patti, ME (2003), gen-gen OXPHOS receptor yang semuanya merupakan faktor
mengalami penurunan ekspresi yaitu PGC-1α transkripsi gen yang berperan langsung dalam
dan PGC-1β. Penurunan ekspresi PGC-1α di biogenesis mitokondria dan respirasi.
mitokondria ini dapat mempengaruhi fungsi Koaktivator transkripsi PGC-1α
mitokondria pada penderita diabetes tipe 2. mengandung 797 asam amino pada tikus atau
Gen PGC-1α dapat mengaktifasi biogenesis 798 asam amino pada manusia (Li et al.,
mitokondria dan meningkatkan ekspresi gen 2011). Terdapat tiga isoform mRNA PGC-1α.
OXPHOS dengan cara meningkatkan Pertama, PGC-1α-a ditanskripsikan dari ekson
transkripsi dari enzim-enzim yang penting 1a, sedangkan PGC-1α-b dan PGC-1αc
bagi substrat oksidasi, transpor elektron dan ditranskripsikan dari ekson alternatif 1b. PGC-
sintesis ATP. 1αa mengkode 795 asam amino yang berperan
Mitokondria berperan penting dalam biogenesis mitokondria dan
dalam oksidasi asam lemak. Gangguan angiogenesis di otot skeletal (Puigserver dan
mitokondria dapat menyebabkan akumulasi Spiegelman, 2003; Tadaishi et al., 2011).
spesies lipid toksik di otot dan di tempat lain, Enam belas asam amino pada terminus PGC-
mengganggu kerja insulin dalam metabolisme 1α-a menyebar dari PGC-1α-b dan PGC-1α-c,
glukosa. Peningkatan senyawa metabolit lipid dan berperan pada faktor transkripsi yang
seperti acyl CoA dan diasilgliserol akan memicu respon metabolik yang berbeda-beda.
mengganggu metabolisme asam lemak

56 Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) ...
 MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1 Januari 2014

B. BAHAN DAN METODE transkripsi seperti forkhead box O1 (FOXO1),

glucocorticoid receptor, dan hepatic nuclear
Berbagai literatur tentang gen PGC-
factor-4α (HNF-4α). Faktor transkripsi ini
1α baik berupa jurnal penelitian maupun
akan berikatan dengan regio promoter dari
artikel. Tinjauan dilakukan secara sistematis
gen-gen yang mengkode enzim
dengan mereview berbagai penelitian ilmiah
glukoneogenesis seperti phosphoenolpyruvate
dan artikel tentang PGC-1α menyangkut
carboxikinase (PEPCK) dan glucose-6-
strukturnya, fungsinya, regulasinya, dan faktor
phosphatase (G-6-Pase).
yang dapat menginduksi serta mengaktivasi
PGC-1α. Pencarian dilakukan dengan Respon biologik yang melibatkan
menggunakan kata kunci spesifik PGC-1α, koaktifator PGC-1α meliputi termogenesis
PGC-1α dan DMT2, melalui pencarian adaptif, biogenesis mitokondria, metabolisme
elektronik PubMed, NCBI, dan googler glukosa, metabolisme asam lemak, switching
scholar. tipe serat dari otot skelet, dan perkembangan
jantung. Proses metabolisme ini melibatkan

C. HASIL faktor-faktor transkripsi seperti estrogen-

related receptor-α (ERRα), nuclear
Koaktivator transkripsional PGC-1α respiratory factor (NRF)-1 dan 2, Peroxisome
memiliki peran penting dalam berbagai fungsi proliferator activated receptor (PPAR)-α dan -
biologik. Peningkatan ekspresi PGC-1α akan δ, mitochondrial transcription factor A
meningkatkan volume dan densitas krista (mtTFA) dan reseptor hormon tiroid.
mitokondria. PGC-1α juga mengaktifasi
program fiber-type switching pada otot skelet, Induksi ekspresi PGC-1α dan

termasuk meningkatkan kandungan peningkatan biogenesis mitokondria di otot

mitokondriadan ekspresi myofibrilar serabut melibatkan aktivasi dari calmodulin protein

otot tipe 1 dan tipe 2. PGC-1β seperti PGC-1α kinase (CaMK), p38 mitogen-activated protein

juga menunjukkan kemampuannya meregulasi kinase (p38MAPK), atau AMP-dependent

biogenesis dan respirasi mitokondria sel dan kinase (AMPK). Enzim AMPK bekerja

hewan transgenik. dengan memfosforilasi PGC-1α pada posisi

Thr177 dan Ser538 yang dibutuhkan selama
Pada kondisi lapar, terjadi induksi PGC-1α pada promoter dan biogenesis
peningkatan aktivitas dari hormon mitokondria.
glukoneogenesis yaitu glukagon dan
glukokotikoid. Pada kondisi ini ekspresi PGC- Termogenesis adaptif di jaringan

1α meningkat dan mengkoaktifasi faktor lemak coklat dan otot skelet akan
meningkatkan oksidasi asam lemak,

57 Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) ...
 MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1 Januari 2014

biogenesis mitokondria dan fosforilasi kebutuhan biologis. Kontraksi otot kronis

oksidatif. Peningkatan PGC-1α akan (CCA) dapat meningkatkan kapasitas oksidasi
menginduksi nuclear respiratory factor-1 otot. Peningkatan ini diinduksi oleh biogenesis
(NRF-1) dan -2 (NRF2) yang memicu mitokondria melalui aktivasi dari PGC-1α.
peningkatan ekpresi mtTFA. Translokasi Oleh karena itu, ekspresi dari PGC-1α biasa
mtTFA ke mitokondria akan menstimulasi dihubungkan dengan peningkatan metabolisme
biogenesis mitokondria. oksidatif. Overekspresi PGC-1α
mempengaruhi fenotip otot skelet.
Pada jaringan lemak coklat,
peningkatan PGC-1α akan menstimulasi Ekspresi PGC-1α di otot skelet
termogenesis adaptif melalui upregulasi dari meningkat pada tikus yang diinduksi latihan.
ekspresi uncoupling protein-1 (UCP-1). Faktor Overekspresi PGC-1α dapat mempengaruhi
ini akan berinteraksi dengan nuclear hormone fenotip otot skelet. Ekspresi PGC-1α akan
receptors lain seperti PPAR-α, retinoic acid mengontrol promoter muscle creatine kinase
receptor, dan thyroid receptor yang akan (MCK), yang akan menyebabkan konversi dari
meningkatkan ekspresi dari uncoupling tipe IIb menjadi IIa dan tipe I. Selama latihan,
protein-1 (UCP-1). Protein uncoupling ini peningkatan input neuromuskular dan aktivitas
akan memicu hilangnya gradien proton dan kontraksi menginduksi ekspresi beberapa
melepaskan dari fosforilasi oksidatif sehingga faktor transkripsi seperti myocitic-specific
meningkatkan produksi panas. Selain itu, di enhancer factor (MEF)2 dan cAMP respon
jaringan lemak coklat, PGC-1α berikatan binding element (CREB). Proses ini
dengan PPAR-γ dan akan mengkoaktifasi diperantarai oleh kalsineurin dan CaMK.
PPAR-γ untuk menstimulasi transkripsi gen- Peningkatan ekspresi MEF2 memicu
gen yang terlibat dalam proses diferensiasi pengikatan MEF2 pada regio promoter dari
jaringan lemak coklat. gen PGC-1α dan meningkatkan ekspresinya.
Gen ini akan berikatan secara langsung dengan
Serat otot skelet terdiri atas tipe I, tipe
MEF2 untuk mengkoaktivasi transkripsi dari
IIa dan IIb. Tipe I atau tipe lambat dan tipe IIa
gen-gen yang terlibat dalam penentuan serat
(tipe cepat) mengandung lebih banyak
otot tipe lambat dan metabolisme oksidatif
mitokondria dan metabolisme oksidatif yang
mitokondria. Di otot skelet, selain
lebih tinggi dibanding tipe IIb. Selain
meningkatkan diferensiasi serat otot tipe juga
mengandung sedikit mitokondria, serat otot
berperan memediasi adaptasi mitokondria
tipe IIb juga memiliki aktivitas glikolitik yang
sebagai respon terhadap aktivitas kontraksi
tinggi. Otot skelet tercatat memiliki
otot.
kemampuan dalam beradaptasi sesuai

58 Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) ...
 MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1 Januari 2014

Aktivitas mitokondria ini tidak lepas D. DISKUSI

dari peran p38 MAPK. AMPK mampu
Peroxisome proliferator-activated
menstimulasi aktivitas PGC-1α dalam
receptor-coactivator 1α (PGC-1α)
memperbaiki biogenesis mitokondria.
menunjukkan peran dominan sebagai regulator
berperan penting dalam pengaturan
fungsi mitokondria, biogenesis, dan respirasi
glukoneogenesis di hati ketika lapar dan
jaringan. Ekspresi PGC-1α pada sel lemak
kenyang. Perannya ini penting dalam
putih meningkatkan respirasi seluler dan gen
pengendalian glukosa darah dan ketersediaan
penting untuk fungsi mitokondria lain seperti
energi dalam tubuh.
uncoupling protein 1, sitokrom c, dan
Dalam penelitian oleh Sparks et al. sitokrom oxidase subunit II (COX II).
(2005) pada mencit yang diberi diet tinggi Peningkatan ekspresi PGC-1α akan
lemak (HFD) ditunjukkan bahwa terjadi meningkatkan volume dan densitas krista
penurunan ekspresi gen PGC-1α dan PGC-1β mitokondria. Koaktivator ini mengaktivasi
pada otot skelet hewan coba. Pemeriksaan program fiber-type switching pada otot skelet,
mtDNA otot skelet juga mengalami penurunan meningkatkan jumlah mitokondria dan
dibanding control, meskipun tidak signifikan. ekspresi miofibrilar serabut otot tipe 1 dan tipe
Dalam penelitian ini, penurunan PGC-1α 20% 2. Seperti PGC-1α, PGC-1β juga menunjukkan
menyebabkan penurunan ekspresi gen kemampuannya meregulasi biogenesis dan
OXPHOS sebesar 20%. Dalam penelitian juga respirasi mitokondria sel dan hewan
ditunjukkan bahwa peningkatan asam lemak transgenic.
melalui mitokondria menurunkan ekspresi
Berdasarkan penelitian yang
PGC-1α dan mendown regulasi ekspresi gen
dilakukan oleh Gao et al., (2009) sodium
OXPHOS.
butirat dalam keju dan mentega dapat
Pada kondisi kenyang, PGC-1α akan difermentasi menjadi asam butirat.
meningkatkan ekspresi dari glucose Peningkatan asam butirat ini akan
transporter 4 (GLUT4) di otot skelet. Otot meningkatkan oksidasi asam lemak dan
skelet akan akan mengambil glukosa melalui biogenesis mitokondria melalui peningkatan
GLUT4 di membran sel yang diaktifkan oleh ekspresi PGC-1α dan PPARs. Sodium butirat
insulin. ini memiliki bioaktivitas untuk menginhibisi
histone deacetylation (HDAC) klas I dan II.
Deasetilasi histon ini meregulasi transkripsi
gen melalui modifikasi struktur kromatin

59 Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) ...
 MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1 Januari 2014

termasuk protein histon dan faktor-faktor produk antiinflamasi sehingga menambah

transkripsi. parah resistensi insulin.

Inhibisi HDAC dapat meningkatkan Peran PGC-1α dalam biogenesis

ekspresi mRNA dari PGC-1α, PPAR-δ dan mitokondria juga dibuktikan dalam penelitian
carnitine palmytoil transferase (CPT)1b. yang dilakukan oleh Nisoli et al. (2003).
Inhibisi HDAC menaikkan ekspresi melalui Dalam penelitiannya dibuktikan bahwa terapi
aktivitas transkripsi region promoter. Aktivasi NO dengan SNAP (S-nitroacetyl
promoter membutuhkan asetilasi histon, yang penicillamine) sebagai donor NO dapat
akan membuka kromatin DNA selama proses meningkatakn biogenesis mitokondria melalui
inisiasi transkripsi dan elongasi mRNA. peningkatan ekspresi PGC-1α. SNAP sebagai
Deasetilasi histon akan menghambat aktivitas sumber NO ini diberikan pada kultur sel-sel
gen promoter melalui deasetilasi protein histon lemak coklat.
sehingga transkripsi gen target terhambat.
Dalam penelitian Finck et al., (2002),
Butirat mampu menginhibisi HDAC sehingga
dikatakan bahwa pada tikus diabetes injeksi
inhibisi pada regio promoter dapat dicegah.
single streptpzotocin 180 mg/kgBB
Penekanan HDAC akan meningkatkan
mengalami peningkatan ekspresi PGC-1α
asetilasi histon. Modifikasi kromatin dapat
secara signifikan dan tidak mengalami
terjadi pada regio promoter PGC-1α, PPAR –
peningkatan PPARα secara signifikan.
δ, dan CPT1b untuk upregulation transkripsi
Overekspresi PPARα dalam penelitian tersebut
gen.
dikatakan memicu terjadinya hipertropi
Penurunan ekspresi PGC-1α bisa jantung akibat peningkatan impor asam lemak
terjadi bila terdapat polimorfisme pada gen akibat peningkatn aktivasi PDK4 (pyruvat
PGC-1α (Gly482Ser). Hal ini akan menambah dehidrogenase kinase 4), karena dalam jangka
resiko DM tipe 2. Penurunan ekspresi PGC- lama peningkatan ini akan memicu terjadinya
1α akan menyebabkan aktifasi reseptor NRF transgenic lipoprotein lipase di jantung.
dan PPARγ terhambat sehingga menurunkan
Dalam penelitian lain pada sel line
transkripsi gen metabolik dan mitokondrial.
mencit yang defisiensi PGC-1α menunjukkan
Akibatnya, terjadi penurunan fosforilasi
adanya penurunan biogenesis mitokondria.
oksidatif, penurunan oksidasi asam lemak. Hal
Selain itu, juga terjadi penurunan respirasi
ini menyebabkan terjadinya akumulasi lemak
hingga 20% dibanding sel wild typenya.
di otot skelet. Keadaan ini akan menyebabkan
Terjadi penurunan konsumsi oksigen di sel
resistensi insulin. Penumpukan lemak di
yang ekspresi PGC-1α dan β, dan sel wild type
jaringan akan menyebabkan peningkatan
mengalami peningkatan respirasi kira-kira

60 Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) ...
 MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1 Januari 2014

57%. Penurunan ekspresi PGC-1α memicu
terjadinya penurunan rata-rat respirasi total,
sementara itu sel yang kehilangan PGC-1α dan
β menunjukkan penurunan masiv rata-rata
respirasi uncoupled dan respirasi total.
serat otot tipe I (tipe lambat). Serat otot tipe
lambat merupakan serat otot yang ditandai
dengan tingginya sensitivitas terhadap insulin,
massa mitokondria yang lebih banyak, dan
kapasitas oksidatif yang lebih tinggi (Wende et
al., 2005; Liang dan Ward, 2006).

E. KESIMPULAN

Penurunan ekspresi PGC-1α akan F. DAFTAR PUSTAKA

menyebabkan aktifasi reseptor NRF dan
PPARγ terhambat sehingga menurunkan 1. Bagattin, A., Hugendubler, L., Mueller E.
2010. Transcriptional coativator PGC-1α
transkripsi gen metabolik dan mitokondrial. promotes peroxisomal remodelling and
Akibatnya, terjadi penurunan fosforilasi biogenesis. PNAS. 107 (47): 20376-
20381.
oksidatif, penurunan oksidasi asam lemak. Hal
2. Finck, B.N., Lehman, J.J., Leone, T.C.,
ini menyebabkan terjadinya akumulasi lemak Welch, M.J., Bennet, M.J., Kovacs, A.,
di otot skelet. Keadaan ini akan menyebabkan Han, X., Gross, R.W., Kozak, R.,
Lopaschuk, G.D., Kelly, D.P. 2002. The
resistensi insulin. cardiac phenotype induced by PPARα
overexpression mimics that caused by
Gen ini memiliki peran dalam diabetes melitus. J. Clin. Invest. 109:
121-130.
termogenesis, biogenesis mitokondria,
3. Gao, Z., Yin, J., Zhang, J., Ward, R.E.,
oksidasi asam lemak dan glukoneogenesis Martin, R.J., Lefevre, M., Cefalu, W.T.,
hepatik. Koaktivator PGC-1α dan isomernya Ye, J. 2009. Butyrate Improves Insulin
Sensitivity and Increases Energy
PGC-1β berperan dalam meningkatkan Expenditure in Mice. Diabetes. 58: 1509-
biogenesis mitokondria melalui peningkatan 1517.
ekspresi gen fosforilasi oksidatif (OXPHOS), 4. Wild, S., Roglic, G., Green, A., Sicree,
R., King, H. 2004. Global prevalence of
mengkoaktivasi transkripsi dan translasi DNA diabetes, estimates for the year 2000 and
mitokondria (mtDNA) (Mootha et al., 2005). projections for 2030. Diabetes care. 27
(5): 1047-1053.
Berbagai faktor transkripsi yang dikoaktivasi
5. Masharani, U. 2011. Diabetes melitus
oleh PGC-1α meliputi peroxisome proliferator and hypoglycemia. In: S.J., McPhee,
activated receptor  (PPAR), (PPARα), M.A., Papadakis (Ed.) Current Medical
Diagnosis and Treatment. 5th ed. pp:
forkhead box 1 (FOXO1) dan estrogen-related 1140-72. McGrawHill, New York.
receptor α (ERRα) (Gao et al., 2009) 6. Guyton, A.C., Hall, J.E. 2006. Inulin,
Over ekspresi PGC-1α di jaringan glucagon and diabetes melitus. In:
Guyton Textbook of Medical Physiology.
otot skelet menunjukkan adanya perubahan 11th ed. pp: 961-977. Elsevier Saunders,
pada serat otot tipe II (tipe cepat) menjadi Philadelphia.

61 Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) ...
 MEDIKA TADULAKO, Jurnal Ilmiah Kedokteran, Vol.1 No.1 Januari 2014

7. Kewalramani, G., Bilan, P.J., Klip, A. humans with insulin resistance and
2010. Muscle insulin resistance: assault diabetes: potential role PGC-1 dan NRF-
by lipids, cytokines and local 1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100: 8466-
macrophages. Curr. Opin. Clin. Nutr. 8471.
Metab. Care. 13: 382-390.
16. Petersen, K.F., Dufou,r S., Befroy, D.,
8. Kleiner, S., Mepani, R.J., Laznik, D., Garcia, R., Shulman, G.I. 2004. Impaired
Jurczak, M.J., Jornayvaz, F.R., et al. mitochondrial activity in the insulin-
2012. Development of insulin resistance resistance offspring of patient with type 2
in mice lacking PGC-1α in adipose diabetes. N. Eng. J. Med. 350: 664-671.
tissue. PNAS. 1: 1-6.
17. Puigserver, P., Wu, Z., Park, C.W.,
9. Li, L., Pan, R., Niemann, B., Aurich, Graves, R., Wright, M., Spiegelman,
A.C., Chen, Y., Rohtbachs. 2011. B.M. 1998. A cold-inducible coactivator
Mitochondrial biogenesis and of nuclear receptors linked to adaptive
peroxisome proliferator-activated thermogenesis. Cell. 92: 829-839.
receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α)
18. Puigserver, P., dan Spiegelman, B.M.
deacetlytion by physical activity.
2003. Peroxisome proliferator-activated
Diabetes. 60: 157-167.
receptor-γ coactivator 1α (PGC-1α):
10. Li, X., Monks, B., Ge, Q., Birnbaum, transcriptional coactivator and metabolic
M.J. 2007. Akt/PKB regulates hepatic regulator. Endocrin. rev. 24 (1): 79-90.
metabolism by directly inhibiting PGC-
19. Schmidt, S.F.,dan Mandrup, S. 2011.
1alpha transcription coactivator. Nature.
Gene program-specific regulation of
447: 1012-1016.
PGC-1α activity. Genes Dev. 25: 1453-
11. Liang, H., dan Ward, W.F. 2006. PGC- 1458.
1α: a key regulator of energy
20. Sparks, L.M., Xie, H., Koza, R.A.,
metabolism. Advan. in Physiol. Edu.
Mynatt, R., Hulver, M.W., Bray, G.A.,
35:141-151.
Smith, S.R. 2005. A high-fat diet
12. Moota, et al. 2004. PGC-1alpha- coordinately downregulates genes
responsive genes involved in oxidative required for mitochondrial oxidative
phosphorylation and coordinately down phosphorylation in skeletal muscle.
regulates in human diabetes. Nat. Genet. Diabetes. 54: 1926-1933.
34: 267-273.
21. Uggucioni, G., Hood, D.A. 2010. The
13. Murray, R.K., Bender, D.A., Botham, importance of PGC-1α in contractile
K.M., Kennelly, P.J., Rodwell, V.W., activity-induced mitochondrial
Weil, P.A. Mayes, P.A. 2009. adaptation. Am. J. Physiol. Endocrinol.
Gluconeogenesis and the control of blood Metab. 300: 361-371.
glucose. In: Harper’s illustrated
22. Uldry, M., Yang, W., St-Pierre, J., Lin,
biochemistry. 28thed. pp: 165-191.
J., Seale, P., Spiegelman, B.M. 2006.
McGrawHill, New York.
Complementary action of the PGC-1
14. Nisoli E., Clementi E., Paolucci C., coactivators in mitochondrial biogenesis
Cozzi V., Tonello C., Scioratti C., and brown fat differentiation. Cell
Bracale R., Valerio Alessandro., Metabolism. 3: 333-341.
Francolini M., Moncada S., Carruba
M.O. 2003. Mitochondrial biogenesis in
mammals: the role of endogenous nitric
oxide. Science. 299: 896-899.
15. Patti, et al. 2003. Coordinated reduction
of genes of oxidative metabolism in

62 Tri Setyawati, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ (Ppar- γ ) coactivator 1-α (PGC-1 α) ...