Corpus Médical – Faculté de Médecine de Grenoble

Risque cardio-vasculaire et diabète (233d)

Professeur Pierre-Yves BENHAMOU
Novembre 2002 (Mise à jour Février 2005)

Mots-clés :

Diabète, facteurs de risque cardio-vasculaire, HTA, dyslipidémie.

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Exercices :

1. Epidémiologie

Le Risque Cardiovasculaire du Diabétique

Le risque cardiovasculaire absolu varie considérablement selon la population étudiée, et selon

le degré d’association des facteurs de risque. Cependant, le risque relatif lié au facteur diabète
est relativement constant d’une population à l’autre (1). On montre ainsi que la présence d’un
diabète majore le risque cardiovasculaire d’un facteur 2 à 3 pour l’homme et 3 à 5 pour la
femme, l’effet diabète étant toutefois majoré pour l’artérite des membres inférieurs (facteur 4
à 6) et pour les amputations (facteur 10 à 20), comme cela a été clairement été établi par le
Multiple Risk Factor Intervention Trial (Figure 1) et plusieurs autres études (2, 3). La
surmortalité cardiovasculaire et globale concerne tant le diabétique que le patient présentant

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une hyperglycémie non diabétique, comme on peut le conclure des trois grandes études
prospectives Whitehall Study, Helsinki Policemen et Paris Prospective (4).

L’existence d’un diabète amène à considérablement renforcer les objectifs de traitement des
autres facteurs de risque. La récente étude finlandaise de Haffner a ainsi montré, chez 1000
diabétiques et 1000 non diabétiques, que l’incidence à 7 ans des évènements coronariens chez
le diabétique sans antécédents d’infarctus égalait celle du non-diabétique avec antédédent
d’infarctus: en d’autres termes, le diabétique devrait se voir appliquer en prévention primaire
les objectifs de prévention secondaire du non-diabétique (5).

Ce lien épidémiologique étant bien établi, la question posée est celle du déterminisme de la
macroangiopathie chez le diabétique, pour laquelle plusieurs pistes permettent d’en éclairer la
physiopathologie: le diabète est-il responsable par le rôle pathogène direct de
l’hyperglycémie, par le rôle de l’insulinorésistance et de ses composantes dont
l’hyperglycémie est un témoin, par les effets délétères éventuels des thérapeutiques
hypoglycémiantes, ou par des facteurs génétiques ?

2. Physiopathologie

2.1. Le Facteur Glucose

2.1.1. L’hyperglycémie, facteur causal d’athérome

La responsabilité de l’hyperglycémie dans l’athérogenèse s’établit sur des données

biochimiques et épidémiologiques.

L’hyperglycémie chronique agit sur plusieurs cibles du métabolisme cellulaire comme la voie
des polyols et l’activité Na+K+ATPase d’une part, et la voie du diacylglycerol et l’activité
protéine kinase C d’autre part. Cependant, c’est surtout par la génération de produits de
glycation avancée (AGE) que l’hyperglycémie participe à la genèse des lésions vasculaires.
La liaison des AGE à leur récepteur endothélial (RAGE) induit une dysfonction endothéliale
réduisant la production de NO, augmentant les facteurs thrombogènes (PAI-1, facteur von
Willebrandt), les molécules d’adhésion leucocytaire (VCAM, sélectines), les molécules
chimiotactiques (GM-CSF, IL-6), augmente la perméabilité vasculaire, induit un stress
oxydatif (6). L’hyperglycémie contribue enfin à une hyperagrégabilité plaquettaire.

Les données épidémiologiques argumentent également la responsabilité de l’hyperglycémie.

Ainsi, des études de cohortes de diabétiques insulinodépendants, dont la macroangiopathie est
principalement influencée par l’atteinte glomérulaire et son cortège de facteurs de risque
cardiovasculaire associés (HTA, dyslipidémie, hypofibrinolyse), ont montré que 7% des
patients néanmoins développent une athéromatose en dehors de toute néphropathie ou autres
facteurs de risque (7). Au cours du diabète non insulinodépendant, les données de l’UKPDS
ont établi qu’une augmentation de 1% de l’HbA1c s’accompagne d’une élévation sur 10 ans
de 10% de la mortalité cardiovasculaire (8) (figure 2). L’étude finlandaise de Kuopio a montré
que l’HbA1c et la durée du diabète étaient les seuls facteurs prédicteurs indépendants de
coronaropathie (9).

L’hyperglycémie paraît en fait directement impliquée dans le développement de la

médiacalcose. En tant que facteur direct d’athérome, le facteur glucose agit principalement au

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niveau des artères des membres inférieurs, et à un degré moindre au niveau des coronaires et
des troncs supraaortiques. En revanche, c’est en potentialisateur des autres facteurs de risque
qu’il influence la coronaropathie.

2.1.2. L’hyperglycémie, facteur potentialisateur des autres

facteurs de risque

Le diabétique de type 2 peut être exposé aux mêmes autres facteurs de risque que la
population générale, mais ceux-ci sont tous à un niveau plus élevé chez le diabétique:
cholestérolémie totale, LDL-cholestérol, triglycérides, 1/HDL, pression artérielle systolique,
index de masse corporelle (10, figure 3), et ce sans différence significative entre les hommes
et les femmes diabétiques.

2.1.2.1. Diabète et Hypertension artérielle

La contribution du facteur HTA au surcroit de risque cardiovasculaire du diabétique est

estimée à 30%. L’étude MRFIT a bien documenté le rôle aggravant du diabète dans le risque
lié à l’HTA par rapport à la population non diabétique, ainsi que la majoration continue du
risque du diabétique avec l’augmentation de la PA (2, figure 4).
Les liens entre HTA et risque cardiovasculaire du diabétique ne sont pas univoques selon la
nature du diabète :
• Dans le diabète de type 1, c’est l’existence d’une néphropathie diabétique, principal
facteur d’HTA, qui est le déterminant majeur du risque cardiovasculaire. Cela a été
clairement montré dans l’étude du Registre finlandais du diabète de type 1, dans
laquelle à l’âge de 40 ans, 43% des patients DID atteints de néphropathie diabétique
présentaient une maladie cardiovasculaire contre 7% de patients DID identiques par
ailleurs mais indemnes de protéinurie (7). Cette étude a montré un risque relatif de
cardiopathie ischémique de 10.3 chez les patients DID néphropathes par rapport aux
patients non néphropathes.
• Dans le diabète de type 2, la nature des liens entre HTA, albuminurie et risque reste à
préciser, dans la mesure où HTA et albuminurie précède souvent le diagnostic de
diabète (11). En présence d’une microalbuminurie, le risque de mortalité coronarienne
est accru d’un facteur 2 à 4 selon les études (12). La microalbuminurie, plus qu’un
marqueur d’atteinte rénale, peut être interprétée comme un indice de
dysfonctionnement endothélial diffus faisant le lit de l’athéromatose.

Toujours est-il que toutes les études d’intervention thérapeutique ont démontré l’efficacité du
traitement antihypertenseur pour réduire le risque cardiovasculaire du diabétique comme du
non-diabétique (13). La récente étude HOT, qui visait 18790 patients dont 1500 diabétiques
avec une PAD de 100-115 mmHg, a montré que le traitement antihypertenseur (Felodipine)
exerçait un effet continu de réduction du nombre d’évènement cardiovasculaire chez le
diabétique: en d’autres termes, plus le niveau de PAD recherché était bas, plus le nombre
d’évènements était faible (14). Cette continuité dans l’effet bénéfique du traitement
antihypertenseur ne permet pas de fixer d’objectifs tensionnels, mais suggère que l’effet
favorable sera d’autant plus important que la baisse tensionnelle aura été forte. La limite du
bénéfice reste donc à déterminer.

Une autre histoire est celle de la stratégie médicamenteuse à privilégier chez le diabétique de
type 2. L’étude UKPDS n’a pas permis d’individualiser bêta-bloqueurs et inhibiteurs de

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l’enzyme de conversion, qui paraissaient également bénéfiques dans la réduction du risque

cardiovasculaire du diabétique, si ce n’est une légère tendance à une majoration pondérale
avec l’aténolol (15). A la décharge des bêta-bloquants, rappelons aussi que l’on a observé un
risque relatif d’hypoglycémie sévère plus fort avec les IEC qu’avec les bêta-bloquants (16).
En ce qui concerne les diurétiques, malgré leurs effets métaboliques délétères, il existe des
niveaux de preuve convaincants quant à leur effet de réduction du risque cardiovasculaire
(17). Enfin, la classe des calcium-bloqueurs et notamment des dihydropyridines fait l’objet
d’une controverse récente quant à leur utilisation chez le diabétique. Si l’étude HOT a illustré
l’intérêt de cette classe thérapeutique, trois autres études (MIDAS, FACET et ABCD), dont le
design comparait un IEC et une dihydropyridine, ont individualisé un risque relatif d’accident
cardiovasculaire plus élevé dans le groupe calcium-bloqueur (18-20). L’absence de groupe
placebo ne permet cependant pas encore de conclure sur ce débat (21).

2.1.2.2. Diabète et Dyslipidémie

Le diabète de type 2 se caractérise par des anomalies quantitatives et qualitatives des

lipoprotéines qui concourent au développement de la macroangiopathie. Ces anomalies sont
en fait préexistantes au diabète et sont détectables dès la phase prédiabétique
d’insulinorésistance. Leur déterminisme est complexe mais fait intervenir de façon majeure
tant l’hyperglycémie que l’insulinorésistance. On décrit principalement une
hypertriglycéridémie, tenant à l’augmentation du taux de VLDL et d’IDL, et une diminution
du HDL-cholestérol (HDL2). Les particules de LDL deviennent majoritairement petites et
denses, tandis que HDL et LDL s’enrichissent en triglycérides, les apoprotéines se gliquent et
les LDL s’oxydent. Le diabète de type 1 équilibré comporte essentiellement des anomalies
qualitatives des lipoprotéines non détectables sur un bilan lipidique standard.
Si les arguments physiopathologiques et épidémiologiques militent fortement pour une
intervention thérapeutique ciblant la dyslipidémie du diabétique, force est de reconnaître que
cette intervention ne peut à l’heure actuelle s’appuyer que sur l’analyse de sous-groupes
d’études de prévention secondaire en nombre restreint (3 études), d’effectifs diabétiques
réduits, et ne s’adressant qu’à une seule classe médicamenteuse (les statines) (22-24).
L’analyse globale des trois études de prévention secondaire par les statines, l’étude 4S
(simvastatine), l’étude CARE (pravastatine) et l’étude LIPID, révèle que les statines peuvent
prétendre réduire le risque relatif de morbimortalité cardiovasculaire de 25% chez les
diabétiques comme chez les non-diabétiques (figure 5).
Le type de dyslipidémie du diabétique rend cependant peu cohérent le choix des statines
réputés sans effet majeur sur les VLDL, la taille des LDL ni les HDL, contrairement aux
fibrates. De fait, le bénéfice essentiel des statines est observé dans les sous-groupes de
patients présentant les taux de LDL les plus élevés, ce qui ne représente pas la majorité des
diabétiques.
On manque d’études de prévention utilisant les fibrates. Des trois principales études
disponibles, la Helsinki Heart Study (gemfibrozil), la SENDCAP study (bezafibrate) et
l’étude BIP (bezafibrate), on retire un intérêt potentiel pour cette classe thérapeutique chez les
patients hypertriglycéridémiques (25-28). La récente étude VAHIT (gemfibrozil) rapporte
chez les patients présentant une hypertriglycéridémie franche (<3 g/l) sans hyper-LDLémie
(<1.4 g/l) une réduction de la mortalité cardiovasculaire associée à une franche réduction des
triglycérides et l’élévation des taux de HDL.
Outre la stratégie médicamenteuse, des interrogations subsistent enfin quant à l’attitude à
avoir face au diabète de type 1, en présence d’un diabète déséquilibré, et en prévention
primaire.

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2.1.2.3. Diabète et Ménopause

Le diabète gomme l’effet protecteur cardiovasculaire du sexe féminin: l’incidence des

maladies cardiovasculaires ne diffère pas entre l’homme et la femme diabétiques. Ceci étant,
peut-on et doit-on envisager un traitement hormonal substitutif chez la femme diabétique ?
Il est maintenant établi que le THS peut être prescrit chez la femme diabétique en dehors des
habituelles contre-indications, dans la mesure où sa tolérance est bonne vis-à-vis des
marqueurs lipidiques et des marqueurs de la thrombose, quelle que soit la forme, orale ou
percutanée, du traitement.
En revanche, il n’existe pas encore de preuve de la pertinence d’un tel traitement pour réduire
le risque cardiovasculaire de la femme diabétique. La Nurse Health Study, qui enrolait plus de
120000 femmes dont 5% de diabétiques, avait rapporté un risque relatif de coronaropathie de
0.40 tant chez les femmes non-diabétiques que diabétiques sous THS, mais péchait par
l’absence de randomisation. La récente étude HERS est la première étude contrôlée,
randomisée contre placebo, testant l’intérêt du THS par oestrogènes conjugués et acétate de
médroxyprogestérone en prévention secondaire chez 2763 femmes dont 10% présentant un
DID et 13% un DNID. Après un suivi moyen de 4 ans, cette étude a montré l’absence de
différence entre les deux groupes en termes de mortalité globale, mortalité cardiovasculaire et
évènements coronariens non mortels (29).
Il est licite d’envisager un effet bénéfique du THS dans la mesure où la ménopause
s’accompagne d’une élévation des taux de triglycérides, de remnants des chylomicrons, de
l’augmentation des LDL de petite taille, d’une diminution des HDL2 et de la production
endothéliale de NO. Cependant, il nous faudra attendre les résultats de deux autres études
prospectives en cours, la Women’s Health Initiative, recourant aux oestroprogestatifs en
prévention primosecondaire, et la RUTH Study évaluant l’intérêt du raloxifène.

2.2. Le Facteur insulino résistance

L’élévation de la glycémie peut traduire également la présence d’un syndrome

d’insulinorésistance. L’hyperglycémie non diabétique semble ainsi constituer un marqueur de
risque cardiovasculaire, comme l’ont montré les trois grandes études épidémiologiques
parisienne, finlandaise et anglaise, voire même un marqueur de mortalité globale, toutes
causes confondues (30). En fait, la longue période latente d’intolérance au glucose précédant
le diabète contribue à exposer durablement le patient aux effets nocifs des divers facteurs de
risque du syndrome plurimétabolique ou syndrome X (11). Ce syndrome d’insulinorésistance
précédant de plusieurs années l’apparition du diabète explique la présence de complications
coronariennes athéromateuses dès le diagnostic de diabète de type 2 dans 10 à 20% des cas.
L’étude BIGPRO a apporté un élément explicatif, en montrant les corrélations entre, d’une
part, la glycémie et l’insulinémie à jeûn, les triglycérides, le HDL, la PAS et le rapport
TT/TH, et d’autre part les marqueurs de l’activité fibrinolytique et de la fonction endothéliale
que sont l’activité PAI-1, l’antigène PAI-1 et l’antigène t-PA.

En fait, tant dans l’étude Paris Prospective qui s’adressait à des hommes intolérants au
glucose, que dans les études Diabetes Intervention Study ou UKPDS qui concernaient des
diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués, l’analyse multivariée des facteurs de
coronaropathie a individualisé à des degrés divers le tabagisme, les triglycérides, la pression
artérielle systolique, le rapport taille/hanche, le cholestérol-LDL ou HDL, et l’HbA1c comme
facteurs indépendants prédictifs (8, 31). En aucun cas, l’insulinémie n’apparaissait comme
facteur de risque indépendant.

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2.3. Le facteur traitement

La controverse soulevée dans les années 70 sur un possible effet délétère des sulfamides
hypoglycémiants voire de l’insuline, semble avoir été écartée par l’étude UKPDS. Il demeure
cependant des arguments physiopathologiques et cliniques militant contre l’usage des
sulfamides chez le diabétique ischémique (32). L’étude DIGAMI a réactualisé l’intérêt des
perfusions glucose-insuline-potassium à la phase aigue des accidents coronariens, en
suggérant que les drogues comme les sulfonyluréees, favorisant la fermeture des canaux
potassiques, bloqueraient les phénomènes adaptatifs de préconditionnement ischémique. La
mortalité des diabétiques de type 2 insulinés est ainsi passé de 44% (groupe contrôle) à 33%
(groupe insuline) sur un suivi de 3.4 ans (33).

3. Thérapeutique

Traitement du Diabétique à Risque Cardiovasculaire

3.1. Moyens thérapeutiques

3.1.1. UKPDS

L’étude UKPDS a apporté les arguments thérapeutiques dont les diabétologues avaient besoin
pour justifier leur pratique. Par le suivi prospectif de plus de 5000 diabétiques de type 2
nouvellement diagnostiqués, mené entre 1977 et 1997, est démontré l’intérêt capital d’un bon
contrôle glycémique (34, 35) et tensionnel (13, 15) :
• un traitement hypoglycémiant intensif permet de réduire de 12% (p=0.029) le risque
de développer une complication majeure en rapport avec le diabète: décès lié au
diabète - infarctus myocardique non fatal ou angor ou insuffisance cardiaque -
accident vasculaire cérébral non fatal - amputation - insuffisance rénale - atteinte
rétinienne;
• ce traitement hypoglycémiant intensif agit avant tout sur la microangiopathie, le risque
en étant diminué de 25% ( p=0.0099), avec un risque de progression de la rétinopathie
réduit de 21% (p=0.015) et un risque d’apparition d’une microalbuminurie réduit de
33% (p=0.0054);
• l’effet du traitement hypoglycémiant intensif est moins marqué sur la
macroangiopathie: on observe une réduction non significative de 10% (p=0.34) du
risque de décès en rapport avec le diabète (infarctus myocardique fatal, mort subite,
AVC, artériopathie périphérique, insuffisance rénale, hypo/hyperglycémie), de 6% (
p=0.44) du risque de décès toutes causes confondues, et de 16% (p=0.052) du risque
d’infarctus du myocarde
• ces effets étaient observés avec une réduction modeste de 0.9% de l’HbA1c moyenne;
• les effets protecteurs étaient superposables selon que les patients étaient traités par
sulfonylurées ou par insuline. Ces deux agents n’ont pas révéle d’effets délétères
autres qu’une prise de poids. La metformine a apporté un bénéfice propre sur les
complications macrovasculaires;
• l’effet bénéfique du bon contrôle tensionnel s’est avéré plus fort que l’effet du
contrôle glycémique. Les patients traités intensivement avaient une PA moyenne de
144/82 vs 154/87 mmHg et une réduction de 24% (p=0.0046) du risque de

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complications majeures du diabète, 32% (p=0.019) du risque de décès en rapport avec

le diabète, 44% (p=0.013) du risque d’AVC, 37% (p=0.0092) du risque de
microangiopathie, 56% (p=0.0043) du risque d’insuffisance cardiaque, 34%
(p=0.0038) du risque de progression de la rétinopathie, et 47% (p=0.0036) du risque
de détérioration de la vision (figure 6);
• les effets protecteurs étaient superposables selon que les patients étaient traités par
captopril ou aténolol, bien que le taux d’arrêt du traitement était supérieur avec ce
dernier.

L’étude UKPDS a en fait conforté ce qui a été rapporté par d’autres essais portant tant sur le
contrôle glycémique (36) que sur l’équilibration tensionnelle (études SHEP, HOT, SYST-
EUR) (14, 17, 37)

3.1.2. DCCT

Au delà des effets bénéfiques démontrés sur la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie

du diabétique de type 1 grâce au contrôle optimal de la glycémie, une étude ancillaire du
DCCT s’est attachée à préciser le devenir de la macroangiopathie de ces patients (38). Cette
publication rapporte une réduction importante quoique non significative (p=0.08) du nombre
d’évènements cardiovasculaires dans le groupe traité intensivement (23 évènements) par
rapport au groupe sous traitement conventionnel (40 évènements), ainsi qu’une diminution
significative des paramètres lipidiques et une augmentation tout aussi significative du poids.

3.1.3. ETDRS

L’usage de l’aspirine en prévention primaire ou secondaire chez le diabétique repose sur un

nombre restreint d’études. La Early Treatment Diabetic Retinopathy Study a montré chez les
patients traités par aspirine (650 mg/j) un risque relatif de 0.91 (CI 0.75-1.11) pour la
mortalité totale et de 0.83 (CI 0.66-1.04) pour l’infarctus myocardique (39).

3.1.4. Nouvelles Approches

Certaines données ont établi que l’atteinte coronarienne du diabétique se doublait d’une perte
de la réserve microcirculatoire. C’est là l’intérêt de nouvelles approches stimulant la
néoangiogenèse, comme cela a récemment été rapporté chez l’homme non diabétique à l’aide
du transfert génique intramyocardique de VEGF. Un avenir brillant est également promis aux
molécules interférant dans le métabolisme des produits avancés de glycation (AGE). Des
résultats impressionnants ont ainsi été rapportés avec un récepteur soluble recombinant des
AGE dans un modèle murin diabétique d’athérosclérose (souris APO-3 nul) (40).

3.2. Prise en Charge Diagnostique et Thérapeutique

L’analyse des différentes études d’intervention sur les facteurs de risque fait ressortir
l’absence d’effet seuil, à savoir que la réduction du risque est indépendante du niveau du
facteur. La nécessité d’une prise en charge des facteurs de risque pris globalement et non pas
individuellement a été remarquablement illustrée par l’étude UKPDS où la prise en charge
tensionnelle et glycémique se sont révélées complémentaires. La mise à la disposition du
praticien de tables de prédiction du risque, malgré leurs imprécisions, participe à cette

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globalisation de prise en charge (41, 42). Les stratégies optimales d’exploration

cardiovasculaires en fonction du niveau de risque restent à définir. Dans l’approche
médicamenteuse, outre les pharmacopées antidiabétique, antihypertensive et hypolipémiante
déjà débattues se pose la question des thérapeutiques antiagrégantes et antioxydantes pour
lesquelles les niveaux de preuve chez le diabétique sont très insuffisants. Les stratégies
thérapeutiques non médicamenteuses de la coronaropathie diabétique ont été précisées par
plusieurs récentes études soulignant la supériorité sur l’angioplastie de la pose de stent
associée à un traitement antiagrégant par abciximab (43). L’avenir permettra probablement
d’adapter la prévention primaire et secondaire aux données génétiques (44). Quant aux
approches comportementales visant l’éducation nutritionnelle de la population, le tabagisme
ou l’activité physique, cela est une autre histoire, où les enjeux d’économie de santé ne
rencontrent plus les intérêts industriels.

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