Síndrome Li Fraumeni

Autores:
Dr. José Pérez Trujillo
Dra. Doraiki Martínez Ramírez

DIRECCIONES DE UTILIDAD SOBRE LI-FRAUMENI EN LA RED

http://p53.curie.fr/
http://cancernet.nci.nih.gov/prevention/genetics.shtml
http://www.geneclinics.org

El cáncer es un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce un

exceso de células malignas (conocidas como cancerígenas o cancerosas), con
crecimiento y división más allá de los límites normales, (invasión del tejido
1
circundante y, a veces, metástasis).Para comprender que el cáncer es una
enfermedad genética es necesario recordar algunos aspectos básicos del ciclo
celular y su regulación.

El ciclo celular es un conjunto ordenado de eventos que conducen al crecimiento

de la célula y la división en dos células hijas. Las células que no están en división
no se consideran que estén en el ciclo celular. Las etapas, mostradas (esquema
1), son G1-S-G2 y M. El estado G1 quiere decir "GAP 1"(Intervalo 1). El estado S
representa "Síntesis". Este es el estado cuando ocurre la replicación del ADN. El
estado G2 representa "GAP 2"(Intervalo 2). El estado M representa «la fase M», y
agrupa a la mitosis (reparto de material genético nuclear) y citocinesis (división del
citoplasma). Las células que se encuentran en el ciclo celular se denominan
«proliferantes» y las que se encuentran en fase G0 se llaman células quiescentes.1
Todas las células se originan únicamente de otra existente con anterioridad. 2 El
ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva célula,
descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha célula,
por división subsiguiente, origina dos nuevas células hijas.

La célula puede encontrarse en dos estados claramente

diferenciados:3

• El estado de división, llamado fase M.

• El estado de no división o interfase. La célula
realiza sus funciones específicas y, si está
Esquema 1. Fases del ciclo
destinada a avanzar a la división celular, comienza
celular por realizar la duplicación de su ADN.

Regulación del ciclo celular

El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En
regiones concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones
para pasar a la etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen estas
condiciones, el ciclo se detiene.1

Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos: 4

1. Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la

síntesis de ADN, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc.

2
 2. Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: también
llamados protooncogenes.5 Las proteínas que codifican activan la
proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y
entren en división. Algunos de estos genes codifican las proteínas del
sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina.
3. Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo: También
llamados genes supresores tumorales.

Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir
de protooncogenes y trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente.
Fosforilan serinas y treoninas de proteínas diana para desencadenar procesos
celulares.

Los protooncogenes son genes cuya presencia o activación a oncogenes pueden

estimular el desarrollo de cáncer. Cuando se activan exageradamente en las
células normales provocan que ellas pierdan el control de la división y se
mantengan proliferando sin control.

Genes supresores de tumores: Los genes supresores de tumores regulan

negativamente el ciclo. Se encargan de que la mitosis no continúe si se ha
producido una alteración del proceso normal. Entre estos genes, también llamados
'de verificación', se encuentran los que codifican:

 productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo

 proteínas que inactivan las CDK por fosforilación/desfosforilación (ej.
quinasa WEE1, fosfatasa CDC25)
 proteínas CKI inhibidoras del ciclo (por ejemplo, p53,6 p21, p16)
 proteína Rb (proteína del retinoblastoma), cuya alteración génica
recesiva causa el cáncer de retina con ese nombre.
 proteínas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular
diferenciado o hacia apoptosis (ej. Bad, Bax, Bak, receptor de
ligando de Fas)
Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresión sin fallos de
éste, evaluando el correcto avance de procesos críticos en el ciclo, como son la
replicación del ADN o la segregación de cromosomas
La verificación se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de la
replicación y segregación del genoma. Algunos componentes, además de detectar
fallos, pueden poner en marcha la reparación. De este modo el crecimiento y
proliferación celular es un proceso regulado genéticamente, que conlleva muchos
eventos coordinados que garantizan el correcto crecimiento celular.

3
Síndrome Li Fraumeni
El síndrome Li Fraumeni (SLF) es un raro síndrome de predisposición familiar a
múltiples formas de cáncer que pueden sucederse desde la edad infantil hasta la
adulta. Es una enfermedad hereditaria con transmisión autosómica dominante de
alta penetrancia que está debida, en el 70% de los casos, a mutaciones
germinales en el gen P53. Estas mutaciones pueden ponerse de manifiesto
mediante técnicas de genética molecular aunque, dada la ausencia de medidas
preventivas eficaces, una vez establecido el diagnóstico clínico, la utilidad del
estudio genético en individuos en riesgo resulta dudosa o constituye un dilema
ético.
La prevalencia de Síndrome de Li-Fraumeni es desconocida. Registros del
síndrome en los EEUU sugieren que cerca de 400 personas de 64 familias
padecen este desorden.
Al igual que ocurre en otros tipos de cánceres hereditarios, además de la
agregación familiar, tres características son fundamentales para sospechar la
existencia del síndrome:
1.- Tumores implicados: Clásicamente se reconocen un grupo de tumores “típicos”
asociados a Li-Fraumeni y otros con aumento de prevalencia en el Síndrome
(Tabla 1).
2.- Curso: Los individuos afectos tienen exceso de riesgo de desarrollar cáncer en
todas las épocas de su vida: infantil, (predominantemente sarcomas), juvenil
(tumores cerebrales) o adulta (cáncer de mama) ocurriendo que la mayoría
desarrollarán cáncer antes de los 30 años.
3.- Multiplicidad: Un 15%, 4% y 2% de los individuos desarrollan 2, 3 y 4 tumores,
respectivamente.

Tumores Li-Fraumeni “típicos”

• Sarcoma de Partes Blandas
Tabla 1 • Osteosarcoma
• Tumor cerebral
• Cáncer Adrenocortical
• Cáncer de mama pre- menopáusico
• Leucemia aguda
Otros Tumores
• Melanoma
• Estómago
• Colon
En base a estas características
• Páncreas se han establecido criterios diagnósticos clínicos
del Síndrome de Li-Fraumeni
• Esófago (LFS) (Li, 1969): Son necesarios 3 casos en la
familia: • Tumores gonadales de células germinales
1. Un probando con un sarcoma diagnosticado antes de los 45 años

4
 2. Un familiar de primer grado con cualquier cáncer antes de los 45 años
3. Un familiar de primer o segundo grado con cáncer antes de los 45 años o
sarcoma a cualquier edad.

Síndrome de Li-Fraumeni-like (LFL) (Birch, 1994): También precisa tres familiares:

1. Un probando con cualquier cáncer infantil o un sarcoma, tumor cerebral o
tumor adrenocortical diagnosticado antes de los 45 años
2. Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer “típico de Li-
Fraumeni” a cualquier edad
3. Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer antes de
los 60 años de edad.

FACTORES GENÉTICOS
Aproximadamente un 70% de familias con LFS presentan mutaciones detectables
en células germinales en el gen TP53 con herencia autosómica dominante
mientras que este porcentaje es tan sólo del 22% para agregaciones Li-Fraumeni-
like (LFL) el cual se transmite con un modo de herencia autosómico recesivo con
una penetrancia del 85% a los 50 años.
La mayoría de los SLF (aproximadamente el 70 por ciento) está causada por
mutaciones en un gen del cromosoma 17 conocido como p53. Las mutaciones en
el gen p53 confieren un mayor riesgo de cáncer de mama de comienzo temprano,
sarcoma infantil, osteosarcoma, tumores cerebrales, leucemia y carcinoma
adrenocortical. Las personas con una mutación en el gen p53 a los 50 años de
edad presentan un 50 por ciento de probabilidades de desarrollar uno de los
cánceres asociados. Para quienes padecen el síndrome de Li-Fraumeni, los
cánceres de mama aparecen por lo general entre los 15 y los 44 años. Para las
mujeres, el riesgo de cáncer de mama oscila entre el 50 y el 80 por ciento al
alcanzar los 45 años.

El TP53 es un gen supresor de tumores y pasa por ser el gen más habitualmente
mutado en células tumorales de todas las extirpes. Su producto, la proteína p53,
impide a la célula completar su ciclo celular si su ADN no está correctamente
replicado en fase S. La proteína p53 se une con el factor de transcripción E2F
compitiendo con otros ligandos promotores tales como los proto-oncogenes c-myc
y c-fos. La transcripción de c-myc y c-fos es necesaria para la mitosis de modo
que, al bloquear el factor de transcripción E2F que activa estos genes, se inhibe la
división celular. De hecho, se le llama el guardián del genoma.
El gen p53 controla el crecimiento y la muerte celular. Para que una persona
desarrolle cáncer, ambas copias de un gen supresor tumoral deben estar
alteradas o mutadas. En el SLF, la primera mutación se hereda de la madre o del
padre y, por lo tanto, está presente en todas las células del cuerpo. Esto se
5
denomina mutación de línea germinal. El hecho de que una persona que presenta
una mutación germinal desarrolle cáncer y dónde el o los cánceres se desarrollen
depende de dónde (en qué tipo de célula) se produce la segunda mutación. Por
ejemplo, si la segunda mutación es en la mama, entonces es posible que se
desarrolle cáncer de mama. Si es en el hueso, posiblemente se desarrolle
osteosarcoma. En realidad, el proceso de desarrollo del tumor requiere
mutaciones en múltiples genes de control del crecimiento. La pérdida de ambas
copias del gen p53 es sólo el primer paso del proceso. Se desconoce cuál es la
causa de la adquisición de estas mutaciones adicionales. Las posibles causas
incluyen exposiciones ambientales biológicas, físicas o químicas, o probables
errores durante la replicación celular.

Algunos individuos que han heredado una mutación germinal p53 jamás
desarrollan cáncer porque nunca se produce la segunda mutación necesaria para
destruir la función del gen e iniciar el proceso de formación del tumor. Esto puede
simular que el cáncer salta generaciones en una familia, cuando, en realidad, la
mutación está presente. Sin embargo, las personas con una mutación, sin tener en
cuenta si desarrollan cáncer o no, tienen un 50 por ciento de probabilidades de
transmitir la mutación a la generación siguiente.

Las mutaciones germinales, al igual que las somáticas, ocurren

predominantemente en los codones 5 a 8 del gen y son mayoritariamente
mutaciones sin sentido. Recientemente, también se han descrito mutaciones en
células germinales de familias SLF en otros genes como el CHEK2 que actúan en
la ruta de la regulación del ciclo celular del TP53 en respuesta al daño del DNA, si
bien su implicación clínica no ha podido ser todavía claramente establecida.

Evans et al. (1998) usando varios métodos para determinar el estado de p53
descartó la mutación de este gen en el 30 % de las familias con SLF, las familias
las encontró a través de los estudios sistemáticos de cáncer en los parientes de
382 pacientes con osteosarcoma en la niñez. El SLF clásico estaba definido por el
diagnóstico de un individuo de menos de 45 años de edad, que tenía dos
parientes de primer grado con cáncer antes de los 45 años. El probando estudiado
presentó un ostesarcoma antes de los 45 años, una hermana con osteosarcoma y
su madre había presentado cáncer de mama antes de los 45 años. Había cáncer
de pulmón, ovario, lengua, tiroides y riñón en la familia. Trece miembros estaban
afectados en tres generaciones.

Burt et al. (1999) excluyó CDKN2A (600160) en el cromosoma 9 y PTEN (601728)

en el cromosoma 10 como causa de cause of LFS o LFL.

6
Bachinski et al. (2005) estudió una series de parientes con SLF sin afectación de
p53 e identificó ligamiento para una región de 4-cM en el cromosoma 1q23
(LFS3; 609266).

En un extenso pedigree de miembros afectados de tumores sugestivos de

síndrome Li-Fraumeni-like, en los cuales la mutación p53 había sido excluida,
Evans et al. (2008) identificó una deleción de los exones 14 al 16 en el gen
BRCA2 por ensayo de MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification),
notando que otras familias con mutación de BRCA2 habían sido reportadas por
LFL con espectros de sarcomas. El autor concluyó que BRCA2 apunta claramente
para una proporción de familias con SLF/LFL y sin mutación del gen p53, pero que
es probable que p53 sea el único gen específico para SLF y que las familias
negativas para esta mutación son producto de mutaciones en una variedad de
otros genes mayormente conocidos (CHEK2).7

DIAGNÓSTICO
Los métodos clínicos de diagnóstico a aplicar en los distintos tumores SLF son
idénticos a los de sus variantes esporádicas. No obstante, ningún esquema de
manejo ha demostrado ser efectivo en la reducción de la morbilidad o mortalidad
en individuos con SLF.
1.- La mamografía periódica, de demostrada utilidad en otros síndromes de
predisposición al cáncer de mama, tiene un uso mucho más controvertido en LFS
debido a la posible acción nociva de la radiación gamma sobre el “punto de control
segundo” del ciclo celular que se ve estabilizado por una proteína p53 intacta.
2.- Estudios genéticos los exones 5, 6, 7 y 8 pueden ser estudiados en los sujetos
índice mediante cualquiera de las técnicas de screening de mutaciones
(sensibilidad 70-90%) e incluso, al tratarse de 4 fragmentos no muy grandes, a
través de secuenciación directa (sensibilidad del 98%).
En esta región se localizan el 80% de las mutaciones responsables de SLF y dado
el amplio uso del estudio de mutaciones del gen TP53 en investigación de la
carcinogénesis (Fig. 4) existen múltiples laboratorios en disposición de realizar tal
análisis. Dada la rareza del síndrome, cuando se cumplan criterios clínicos
estrictos, puede ser recomendable contactar con laboratorios especializados
capaces de analizar el gen completo.
Una vez detectada la mutación en el probando se puede estudiar a los individuos
en riesgo. No obstante, esta información no aporta datos sobre la predicción de la
edad de comienzo, severidad o progresión de la enfermedad.
En contraste con la relativa sencillez técnica de la determinación molecular, resulta
controvertido su empleo en el diagnóstico presintomático de sujetos en riesgo. El
bajo valor pronóstico de la prueba y la carencia medidas preventivas de garantía
supone la falta de dos de los pilares que tradicionalmente justifican el diagnóstico

7
genético predictivo. No obstante, al igual que ocurre en otras enfermedades
genéticas similares, (Ej. Enfermedad de Huntington), debe ser el interesado quién,
tras un concienzudo asesoramiento genético y valoración psicológica, decida si
quiere someterse a las pruebas.

Fig.4. PCR-SSCP del exón 5 y

secuenciación manual de la mutación
somática 538A>G del gen TP53 en ADN
tumoral.

MANEJO
Ante un individuo en riesgo se han propuesto las siguientes estrategias de
seguimiento:
Niños
• Exploración física
• Analítica completa de sangre y orina
• Ecografía abdominal
Adultos
• Exploración física
• Exploración de mamas (anual)
• Ecografía o mamografía.
Se impone el Asesoramiento Genético a estas familias, teniendo en cuenta los
principios éticos, los dilemas que surgen y el manejo psicológico de las personas
implicadas, poniendo en práctica el valor de nuestra labor de ayuda y opciones
que puedan ser más útiles a estas personas.

Bibliografía

1. Lodish et al. (2005). Biología celular y molecular. Buenos Aires: Médica

Panamericana. ISBN 950-06-1974-3.

2. Tavassoli (1980). The cell theory: a foundation to the edifice of biology.

American Journal of Patholology January; 98(1): 44..[1]

8
3. Paniagua, R.; Nistal, M.; Sesma, P.; Álvarez-Uría, M.; Fraile, B.; Anadón, R.
y José Sáez, F. (2002). Citología e histología vegetal y animal. McGraw-Hill
Interamericana de España, S.A.U.. ISBN 84-486-0436-9.
4. Graña X, Reddy EP. Cell cycle control in mammalian cells: role of cyclins,
cyclin dependent kinases (CDKs), growth suppressor genes and cyclin-
dependent kinase inhibitors (CKIs). Oncogene. 1995 Jul 20;11(2):211-9.

5. Bartek, J.; Lukas, J.; Bartkova, J. (1999), "Perspective: Defects in cell cycle
control and cancer", Journal of pathology 187 (1): 95–99, doi:10.1002/
(SICI)1096-9896(199901)187:1<95::AID-PATH249>3.0.CO;2-#,
http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN

6. Soussi, T.; Legros, Y.; Lubin, R.; Ory, K.; Schlichtholz, B. (1994),
"Multifactorial analysis of p53 alteration in human cancer: a review", Int J
Cancer 57 (1): 1–9, doi:10.1002/ijc.2910570102,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8150526

7. LI-FRAUMENI SYNDROME 1; LFS1 No 51623 OMIN