Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Tinjauan
25 Tahun Inhibitor Pompa Proton: Tinjauan Komprehensif
Daniel S. Strand1, Daejin Kim2, dan David A. Peura1
1Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi, Universitas Virginia, Charlottesville, VA, AS, dan2Divisi Gastroenterologi, Rumah Sakit Daegu
Fatima, Daegu, Korea
Inhibitor pompa proton (PPI) diperkenalkan secara klinis lebih dari 25
tahun yang lalu dan sejak itu terbukti menjadi agen yang sangat berharga,
aman, dan efektif untuk pengelolaan berbagai gangguan terkait asam.
Meskipun semua anggota di kelas ini bertindak dengan cara yang sama,
menghambat sekresi asam sel parietal aktif, ada sedikit perbedaan antara
PPI yang berkaitan dengan sifat farmakokinetik, metabolisme, dan indikasi
klinis yang disetujui Food and Drug Administration (FDA). Namun demikian,
masing-masing efektif dalam mengelola penyakit refluks gastroesofageal
dan penyakit ulkus peptikum tanpa komplikasi atau komplikasi. Terlepas
dari kemanjurannya secara keseluruhan, PPI memang memiliki beberapa
keterbatasan terkait dengan waktu paruh plasma yang pendek dan
persyaratan untuk dosis terkait makanan, yang dapat menyebabkan gejala
terobosan pada beberapa individu, terutama pada malam hari. PPI yang
bekerja lebih lama dan teknologi untuk memperpanjang aktivitas PPI
konvensional telah dikembangkan untuk secara khusus mengatasi
keterbatasan ini dan dapat meningkatkan hasil klinis. (Gut Liver,
Diterbitkan online November 14, 2016)
Kata Kunci:penghambat pompa proton; Tinjauan; Farmakokinetik; Indikasi;
Mempertaruhkan
PENGANTAR
Sejak pengenalan omeprazol pada tahun 1989, inhibitor pompa proton
(PPI) telah menjadi andalan dalam pengobatan gangguan yang
berhubungan dengan asam. Jika dibandingkan dengan agen sebelumnya
seperti histamin2antagonis reseptor (H2RA), analog prostaglandin sintetik,
dan antikolinergik, PPI telah menunjukkan toleransi pasien yang konsisten,
keamanan yang sangat baik, dan kemampuan penekan asam yang
umumnya lebih unggul daripada agen sebelumnya.1,2
Pada 2015, ada enam PPI yang disetujui oleh Food and Drug
Administration (FDA) Amerika Serikat (Tabel 1).3Adopsi penggunaan PPI
telah tersebar luas di antara penyedia perawatan primer, dan kehadiran
mereka ada di mana-mana dalam armamentarium rumah sakit.
Korespondensi dengan: Daniel S. Strand
Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi, Universitas Virginia, PO Box 800708, Charlottesville, VA 22908, USA Telp:
+1-434-297-7207, Fax: +1-434-244-7590, E-mail: DSS7A@Virginia. pendidikan
Diterima pada 5 Oktober 2015. Diterima pada 7 Februari 2016. pISSN
1976-2283 eISSN 2005-1212 https://doi.org/10.5009/gnl15502
Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Non-Komersial Atribusi Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) yang mengizinkan
penggunaan, distribusi, dan reproduksi non-komersial tanpa batas dalam bentuk apa pun. media, asalkan karya asli dikutip dengan benar.
Usus dan Hati, Diterbitkan online November 14, 2016
ahli gastroenterologi modern. Bagi sebagian besar, kelas obat ini
merupakan pilihan pertama untuk pengobatan esofagitis, penyakit
refluks nonerosif (NERD), penyakit ulkus peptikum (PUD), pencegahan
ulkus terkait obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), sindrom Zollinger-
Ellison (ZES) , dan dispepsia fungsional.4-6
Dalam kombinasi dengan antibiotik, PPI juga merupakan bagian integral
dari terapi eradikasi untukHelicobacter pylori.7
Meskipun profil keamanannya sangat baik selama dua dekade
pertama penggunaannya, popularitas PPI yang hampir universal telah
memicu beberapa kekhawatiran tentang efek jangka pendek dan
jangka panjangnya.8,9Tinjauan ini akan memeriksa farmakokinetik dan
farmakodinamik obat-obatan ini dan memberikan pembaruan pada
penggunaan klinis dan tantangan yang tersisa dengan PPI.
APA ITU PPI DAN BAGAIMANA CARA KERJANYA?
Semua PPI yang saat ini disetujui adalah turunan benzimidazol:
molekul organik heterosiklik yang mencakup bagian piridin dan
benzimidazol yang dihubungkan oleh gugus metilsulfinil. Contoh
prototipikal dari struktur ini, omeprazole, adalah PPI pertama yang
berguna secara klinis. Selanjutnya obat yang diperkenalkan meliputi
lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole dan senyawa stereo-isomer
esomeprazole dan dexlansoprazole.10Meskipun masing-masing obat
ini memiliki substitusi yang berbeda pada cincin piridin dan/atau
benzimidazolnya, secara umum sifat farmakologinya sangat mirip.
Baru-baru ini, PPI imidazopiridin baru, tenatoprazole telah menjalani
evaluasi praklinis dan klinis pendahuluan. Meskipun belum disetujui untuk
penggunaan klinis, subset baru PPI dengan waktu paruh yang lama ini
pada akhirnya dapat menawarkan keuntungan dibandingkan sepupu
benzimidazolnya.10
PPI adalah basa lemah yang permeabel terhadap asam dan
labil. Untuk mencegah aktivasi dini dan degradasi oleh asam
lambung luminal, obat ini dikemas dalam berbagai sistem
pengiriman. Ini termasuk tablet salut enterik, kapsul gelatin,
2Usus dan Hati, Diterbitkan online November 14, 2016

Tabel 1.Inhibitor Pompa Proton yang Tersedia Secara Komersial di Amerika Serikat

Obat Dosis, mg IV Cairan atau suspensi Umum Perhitungan berlebihan

Omeprazol 10, 20, 40 Ya Tidak Ya Ya

Esomeprazol 20, 40 Ya Ya Ya Ya
Lansoprazol 15, 30 Ya Ya Ya Ya
Dexlansoprazole 30, 60 Tidak Tidak Tidak Tidak

Pantoprazol 20, 40 Ya Ya Ya Tidak

Rabeprazol 20 Tidak Tidak Ya Tidak

Meja 2.Sifat Farmakokinetik Inhibitor Pompa Proton

Omeprazol Esomeprazol Lansoprazol Dexlansoprazole Pantoprazol Rabeprazol

Ketersediaan hayati, % 30–40 64–90 80–85 - 77 52

Waktu untuk mencapai kadar plasma puncak 0,5–3,5 1.5 1.7 1-2, 4-5 2-3 2–5
(tmax, jam) Ikatan protein, % 95 97 97 96 98 96.3
Waktu paruh, jam 0,5-1 1-1,5 1.6 1-2 1-1,9 1-2
Ekskresi primer hati hati hati hati hati hati
Metabolisme hati CYP2C19 CYP2C19 CYP2C19 CYP2C19 CYP2C19 CYP2C19

CYP3A4 CYP3A4

atau butiran dilapisi disediakan sebagai bubuk untuk suspensi.
Mereka juga dapat dikemas dalam kombinasi dengan bikarbonat
untuk memberikan netralisasi pH luminal sementara. Setelah
dibersihkan dari lambung, PPI diserap di usus kecil proksimal.
Ada juga formulasi intravena (IV) yang tersedia untuk
lansoprazole, pantoprazole, dan esomeprazole, yang
memberikan penekanan asam segera dan sangat cocok untuk
pasien rawat inap yang rute pemberian oralnya tidak tepat.10
Waktu paruh serum PPI pelepasan tunggal sangat singkat (1 hingga 2
jam), meskipun banyak upaya telah dilakukan untuk mengembangkan
formulasi pelepasan ganda/atau pelepasan tertunda untuk mengatasi
kekurangan ini.11,12Imidazopyridine seperti tenatoprazole, yang
memiliki waktu paruh serum 7 jam, juga dapat mengatasi kelemahan
ini dan berpotensi menunjukkan manfaat klinis tambahan di masa
depan.10
aktif. Hanya sekitar dua pertiga pompa proton yang dihambat oleh
dosis PPI tunggal, yang membuat sepertiga pompa tidak dihambat.
Dengan makanan di masa depan, karena enzim yang sebelumnya
tidak aktif direkrut ke dalam kanalikuli sekretori, pertukaran proton
akan kembali meningkat (meskipun dilemahkan). Fisiologi ini adalah
alasan baik untuk dosis preprandial (penting karena waktu paruh
serum yang pendek) dan pengamatan peningkatan kemanjuran
farmakologis PPI setelah pengobatan beberapa hari.10
PPI sangat terikat dengan protein dan mengalami degradasi
oleh sitokrom P450 hati. Meskipun jalur CYP2C19 dominan secara
keseluruhan, agen individu memiliki variasi yang menyebabkan
kekhawatiran atas kemanjuran dan interaksi obat-obat.14
Omeprazole dan esomeprazole stereo-isomernya dimetabolisme hampir
seluruhnya oleh CYP2C19, sehingga menawarkan potensi terbesar untuk
interaksi dengan obat lain. Rabeprazole dan lansoprazole/dexlansoprazole

Setelah diserap, sirkulasi mentransmisikan PPI ke sel parietal lambung juga dimetabolisme oleh CYP2C19, tetapi mereka memiliki afinitas yang

yang diaktifkan di mana mereka berkonsentrasi dalam kanalikuli sekretori
asam. Di sini, PPI mengalami pemutusan ikatan sulfoksida kiral yang
dikatalisis asam (kecuali esomeprazole dan dexlansoprazole yang nonkiral)
menjadi asam sulfenat aktif dan/atau sulfonamida. Senyawa ini kemudian
mengikat secara kovalen dengan residu sistein pada H+/K+ ATPase dan
bertindak untuk menghambat sekresi asam sampai pompa pengganti
dapat disintesis (hingga 36 jam).10
signifikan terhadap CYP3A4. Interaksi tampak kurang signifikan dengan
agen ini, mungkin karena perbedaan ini. Pantoprazole, di sisi lain, terutama
terdegradasi oleh CYP2C19 O-demethylation dan konjugasi sulfat yang
menghasilkan potensi terendah untuk induksi atau penghambatan
sitokrom di antara benzimidoles.15Ini adalah praktik kami untuk
mendukung pantoprazole atau lansoprazole/dexlansoprazole pada pasien
di mana interaksi metabolisme obat ini menjadi perhatian utama (yaitu,

Meskipun sering dianggap sama efektifnya dengan pasien dengan risiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular yang
parameter klinis, sifat farmakologis spesifik antara PPI menggunakan clopidogrel). Setelah metabolisme hati, ekskresi akhir dari
individu agak berbeda (Tabel 2).13 sebagian besar benzimidoles adalah ginjal, meskipun lansoprazole/
dexlansoprazole juga diekskresikan melalui percabangan bilier.6Meskipun

PPI memerlukan ekspresi kanalikuli aktif dari H+/K+ ATPase untuk kontroversial, ada data yang menunjukkan bahwa pasien yang secara

pengikatan yang terjadi sebagai respons terhadap makanan. Selama satu genetik memetabolisme obat secara cepat, situasi yang lebih umum
kali makan, tidak semua sel parietal maupun semua pompa protonnya ditemui di Eropa.
 Strand DS, dkk: 25 Tahun Inhibitor Pompa Proton: Tinjauan Komprehensif3
dan Amerika Utara, mungkin kurang menanggapi pengobatan PPI
mereka, terutamaH. pylorieradikasi daripada obat yang
metabolismenya lebih lambat.15
KEUNTUNGAN KLINIS PPI
Sekresi asam lambung adalah proses multifaktorial dan
kompleks yang diatur oleh setidaknya tiga rangsangan berbeda
pada sel parietal. Jalur ini termasuk elaborasi parakrin dari
gastrin dan histamin, serta aksi asetilkolin muskarinik
postganglionik. Tidak seperti antikolinergik dan penghambat
reseptor histamin2, PPI menghambat jalur umum terakhir dari
sekresi asam (H/K ATPase) sebagai respons terhadap setiap dan
semua stimulasi sel parietal.1,16
PPI mewakili penghambat sekresi asam lambung yang paling kuat
yang tersedia karena, seperti disebutkan di atas, mereka secara
langsung memblokir pompa asam itu sendiri. Efek biokimia unggul
mereka dibandingkan dengan H2RA didasarkan pada kemampuannya
untuk mempertahankan pH intragastrik>4 secara andal selama antara
15 dan 21 jam setiap hari, dibandingkan dengan hanya 8 jam untuk
H2O.2RA.16Selain lebih tahan lama, efektivitas PPI juga lebih unggul
dalam hal kontrol pH intragastrik postprandial dan nokturnal, yang
penting secara klinis pada beberapa pasien.17Efek PPI ini juga
dipertahankan dalam jangka panjang tanpa perlu peningkatan dosis.
Sebaliknya, takifilaksis dapat terjadi dengan H2RA secepat dalam 3
sampai 5 hari penggunaan biasa.18Sementara implikasi jangka pendek
dari perbedaan ini mungkin tidak relevan, penggunaan H . yang
konsisten2RA selama beberapa minggu hingga bulan dapat
mengurangi efek penekan asamnya hampir setengahnya.19
PENGGUNAAN KLINIS UMUM PPI
1. Penyembuhan PUD
Sementara patofisiologi yang mendasari penyakit tukak lambung
dan duodenum berbeda, penekanan asam tetap menjadi pengobatan
andalan untuk kedua kondisi tersebut. Dalam kedua kasus, netralisasi
berkelanjutan (pH>3) asam lambung selama 18 sampai 20 jam per
hari merupakan penentu penting dalam penyembuhan.2,20
Uji klinis secara konsisten menunjukkan tingkat penyembuhan superior
untuk ulkus gastroduodenal dengan terapi PPI dibandingkan dengan H2RA.
Sebuah meta-analisis yang mencakup 30 percobaan prospektif double-
blind dari omeprazole (20 mg setiap hari) dibandingkan dengan ranitidine
atau cimetidine menunjukkan keuntungan terapeutik keseluruhan sebesar
15,2% dalam penyembuhan tukak duodenum (p<0,001) dan 9,9% untuk
tukak lambung ( p<0,005) setelah hanya 2 minggu pengobatan. Selain itu,
persentase yang lebih besar dari pasien juga bebas dari gejala pada tindak
lanjut pertama ketika diobati dengan PPI.21Data yang dikumpulkan dari 384
uji coba terkontrol secara acak (RCT) yang mencakup total 44.870 pasien
menyimpulkan bahwa omeprazole secara signifikan lebih efektif (p = 0,001)
daripada H2RA dalam mencapai penyembuhan ulkus, dengan tingkat
keseluruhan masing-masing 80,8% dan 74,7%.22Hasil serupa dengan
lansoprazole,23rabeprazol,24dan pantoprazol25
mengkonfirmasi keunggulan kelas yang mendukung PPI.
Setelah penyembuhan awal, terapi pemeliharaan merupakan
pertimbangan penting dalam kelompok pasien berisiko tinggi seperti
mereka dengan komplikasi terkait PUD, kekambuhan, atauH. pylori
ulkus negatif. Dalam RCT termasuk 195 pasien, 20 mg omeprazole
diberikan 3 hari per minggu (q AM Jumat sampai Minggu)
mengurangi kejadian ulkus duodenum berulang bila dibandingkan
dengan plasebo dari 67% menjadi 23% (p<0,001).26Ada data serupa
untuk pemeliharaan dan pencegahan dengan lansoprazole (15 mg).27
Meskipun uji klinis menggambarkan dosis PPI untuk pemeliharaan
hingga 12 bulan, durasi terapi yang ideal tidak diketahui dan
pengobatan yang berkepanjangan mungkin tidak diperlukan jikaH.
pyloridiberantas. Perlu juga dicatat bahwa penggunaan H . secara
terus menerus2RA sama efektifnya dalam mencegah kekambuhan
ulkus dibandingkan dengan plasebo (20% hingga 25% vs 60% hingga
90%).28Kami mendukung penggunaan PPI jangka panjang ketika ada
masalah klinis yang bersamaan (misalnya, gejala persisten), ketika H2
RA telah terbukti tidak efektif, dalam pengaturan NSAID terkait atau
non-H. pyloriulkus terkait, atau ketika ada komplikasi terkait ulkus
(misalnya, perforasi dan fibrosis) di awal.
2. Ulkus peptikum terkait perdarahan gastrointestinal
Perdarahan saluran cerna bagian atas (UGI) karena PUD merupakan
kondisi medis darurat yang penting yang mengakibatkan morbiditas
pasien, biaya perawatan kesehatan, dan kematian yang sangat tinggi.29,30
Sementara penilaian cepat, perawatan suportif terbaik, dan diagnosis
endoskopi dan hemostasis yang cepat adalah andalan rekomendasi
masyarakat modern,30-32metode dan dosis terapi PPI antisekresi tetap
menjadi pertimbangan penting. Tinjauan sistematis Cochrane terhadap
enam RCT berkualitas tinggi (n=2.223) menunjukkan bahwa tidak ada
perbaikan dalam mortalitas secara keseluruhan (6,1% vs 5,5%; rasio odds
[OR]=1,12, 0,72-1,73), perdarahan ulang (13,9% vs 16,6). %; OR=0,81,
0,61-1,09), atau pembedahan (9,9% vs 10,2%; OR=0,96, 0,68-1,35) pada
pasien yang menerima terapi PPI pra-endoskopi.33Meskipun kurangnya
perbaikan dalam hasil yang sulit, prapemberian PPI tercatat mengurangi
proporsi pasien yang memiliki stigmata perdarahan berisiko tinggi
menurut klasifikasi Forrest pada saat pemeriksaan endoskopi awal (37,2%
vs 46,5%; OR=0,67, 0,54 -0.84). Selanjutnya, analisis pasien dalam uji coba di
mana terapi hemostatik endoskopik tidak konsisten digunakan, terapi PPI
dini dikaitkan dengan pengurangan perdarahan ulang (OR=0,38, 0,18-0,81)
dan kebutuhan untuk pembedahan (OR=0,62, 0,44-0,88). Mengingat data
ini, bersama dengan profil risiko yang menguntungkan dari penggunaan
PPI dini, adalah praktik kami untuk memulai bolus IV dosis tinggi
(pantoprazole atau esomeprazole) dan infus terus menerus sampai
diagnosis endoskopi dapat dipastikan. Setelah endoskopi, kelanjutan
pengobatan dan dosis dapat disesuaikan dengan sumber perdarahan yang
teridentifikasi.
Meskipun kontroversi mengenai terapi antisekresi pra-endoskopi,
ada kesepakatan yang kuat mengenai pentingnya pemberian PPI
setelah endoskopi pada pasien dengan perdarahan terkait ulkus
peptikum yang dikonfirmasi.30Sebuah meta-analisis dari intravena
4Usus dan Hati, Diterbitkan online November 14, 2016
Terapi PPI (80 mg bolus diikuti oleh 8 mg/jam) versus plasebo selama 72
jam setelah hemostasis endoskopik menunjukkan penurunan signifikan
pada perdarahan ulang (jumlah yang diperlukan untuk pengobatan
[NNT]=12), pembedahan (NNT=28), dan mortalitas (NNT =45) pada pasien
yang memiliki stigmata endoskopik risiko tinggi (perdarahan aktif,
pembuluh darah yang terlihat, atau bekuan yang melekat) pada saat
pemeriksaan mereka.34Stigmata endoskopik lainnya, seperti bercak
berpigmen yang rata atau bersih, memiliki risiko perdarahan ulang yang
rendah, dan terapi antisekresi oral standar cukup untuk penyembuhan.35
3. PemberantasanH. pyloriinfeksi
H. pyloriinfeksi adalah kofaktor yang mapan dalam pengembangan
penyakit ulkus gastroduodenal dan faktor risiko independen utama
untuk perdarahan ulkus dalam studi epidemiologi.36,37
Beberapa publikasi berkualitas tinggi, termasuk laporan konsensus
Maastricht dan tinjauan sistematis Cochrane baru-baru ini,
menunjukkan bahwa dimasukkannya PPI bersama dengan dua (terapi
tiga kali) atau tiga (terapi empat kali lipat) memberikan efek sinergis
dalam pemberantasanH. pyloridan bahwa PPI lebih efektif dalam
peran ini daripada H2RA.38,39Manfaat ini telah dianggap berasal dari
peningkatan bioavailabilitas antibiotik asam-labil40dan mungkin
penghambatan langsung dariH. pyloripertumbuhan.7
Terapi PPI jangka panjang tanpa pemberantasanH. pyloripada
pasien yang terinfeksi mungkin memiliki risiko petugas potensial,
meskipun ini masih kontroversial. Telah diamati bahwa
penekanan asam saja mengubah polaH. pylorigastritis terkait
untuk mendukung korpus lambung dan dapat memfasilitasi
perkembangan gastritis atrofi jangka panjang.41-43Selain itu, ada
data hewan yang menunjukkan bahwa terapi PPI tanpa eradikasi
dapat mempercepat potensiH. pyloriuntuk menginduksi
karsinoma lambung, meskipun tidak ada korelasi manusia yang
substantif dengan model ini.44,45Data ini menyoroti pentingnya
potensi konfirmasi eradikasi pada pasien yang terinfeksi yang
akan melanjutkan terapi antisekresi di luar antibiotik jangka
pendek untuk tujuan klinis lainnya.
4. Pencegahan tukak gastroduodenal yang diinduksi NSAID
Toksisitas gastrointestinal (GI) dari NSAID, termasuk aspirin,
diperkirakan menyebabkan setidaknya 2.600 kematian di Amerika
Serikat setiap tahun.46Selain itu, penggunaan atau penyalahgunaan
obat ini menyebabkan morbiditas yang signifikan berupa gejala UGI,
perdarahan GI, dan peningkatan pemanfaatan layanan kesehatan.47
Pedoman multimasyarakat 200848dan pedoman American College of
Gastroenterology yang dikeluarkan pada tahun 200949
mengidentifikasi pasien yang dianggap berisiko mengalami toksisitas
GI yang diinduksi NSAID yang harus dipertimbangkan untuk
profilaksis. Pilihan saat ini untuk mengurangi risiko toksisitas GI
terkait NSAID pada pasien dengan penggunaan wajib agen ini
meliputi: penambahan misoprostol atau terapi antisekresi asam,
penggunaan NSAID selektif COX-2, atau kombinasi dari strategi ini.
Sementara studi jangka pendek individu H2RA untuk pencegahan
ulkus yang diinduksi NSAID telah diterbitkan50,51hasil ini
belum konsisten atau dapat diamati selama tindak lanjut pasien
jangka panjang. Sebuah meta-analisis dari 112 RCT individu oleh Koch
dkk.52menyarankan bahwa H2RA tidak menunjukkan bukti yang
mendukung penggunaan dosis konvensional H2RA dalam peran
profilaksis meskipun H . dosis tinggi2RA mungkin bermanfaat.53PPI
sekali sehari, di sisi lain, melindungi terhadap perkembangan ulkus
gastroduodenal (OR = 0,35) pada pasien tanpa gejala yang memakai
aspirin dosis rendah yang menjalani endoskopi.54
Data terbaik yang mendukung penggunaan PPI berasal dari dua uji coba
multisenter pada pasien berisiko tinggi (n=1,429) yang menggunakan NSAID
setiap hari. Dalam studi ini, persentase kumulatif pasien yang mengembangkan
ulkus pada 6 bulan secara substansial lebih kecil pada kelompok yang menerima
esomeprazole (20 mg setiap hari) (5,2%) dibandingkan plasebo (17%). Selain itu,
penggunaan inhibitor COX selektif atau nonselektif tampaknya tidak
mempengaruhi apakah pasien cenderung mengembangkan ulkus pada
kelompok plasebo (17,1% vs 16,5%) sementara ko-terapi PPI secara signifikan
mengurangi pembentukan ulkus pada nonselektif dan selektif. Pengguna NSAID
(6,8% vs 0,9%).55
5. Sindrom Zollinger-Ellison
Sementara tujuan akhir untuk pasien di ZES adalah eksisi
bedah tumor neuroendokrin, hampir setiap individu dengan
penyakit ini memerlukan intervensi medis untuk mencegah
komplikasi acidpeptic karena pelepasan konstitutif gastrin.56
Hipersekresi asam lambung yang terkait dengan ZES dapat dikontrol
secara efektif menggunakan PPI, meskipun penelitian yang melibatkan
sejumlah besar pasien masih kurang karena sifat penyakit ini yang langka.
Dalam studi prospektif 4 tahun terhadap 40 pasien dengan ZES, pasien
menjalani keluaran asam terukur dan memiliki titik akhir klinis yang dinilai
sebagai respons terhadap dosis omeprazole yang dapat dititrasi.57
Sebagian besar pasien dalam penelitian ini dapat mengontrol keluaran
asamnya dengan dosis PPI sekali sehari, meskipun sembilan pasien
memerlukan 60 mg dua kali sehari untuk pengurangan asam. Dalam seri
13 tahun terpisah yang melibatkan 67 pasien, lebih dari 90% dari mereka
yang terdaftar mampu menunjukkan kontrol gejala jangka panjang dengan
titrasi lansoprazole (7,5 hingga 450 mg/hari).58Meskipun dosis awal yang
biasa untuk PPI di ZES tinggi (biasanya 60 hingga 120 mg setiap hari),
beberapa pasien dapat dititrasi turun serendah 20 mg omeprazole setelah
penyembuhan ulkus awal dan resolusi gejala telah terjadi.59
6. Esofagitis erosif
Sebuah tinjauan sistematis dari 15 studi epidemiologi
memperkirakan prevalensi penyakit refluks gastroesofageal
berada di antara 10 dan 20 persen di dunia Barat dan sekitar
5 persen di Asia.60,61Sebagian pasien yang bergejala akan
memiliki bukti endoskopik erosi, meskipun klasifikasi temuan
ini bervariasi di antara ahli endoskopi.62PPI pada dosis tipikal
sangat efektif dalam menginduksi remisi gejala dan
penyembuhan esofagitis erosif pada sebagian besar pasien.
63,64
 Strand DS, dkk: 25 Tahun Inhibitor Pompa Proton: Tinjauan Komprehensif5
Sebuah tinjauan Cochrane dari 134 percobaan yang mencakup
36.978 pasien dengan esofagitis erosif menunjukkan bahwa
penggunaan akut PPI secara seragam memberikan penyembuhan
esofagitis dan resolusi gejala yang lebih cepat dibandingkan dengan
H2RA dan/atau prokinetik. Ini benar terlepas dari tingkat keparahan
awal esofagitis dan juga tidak tergantung pada dosis dan durasi
pengobatan. Selain itu, tidak ada perbedaan besar yang dapat diamati
dalam efektivitas keseluruhan atau profil efek samping di antara PPI
yang tersedia saat ini untuk indikasi ini.64
PPI juga sangat efektif untuk mempertahankan penyembuhan
pada esofagitis erosif. Mungkin contoh yang paling banyak dikutip
dari temuan ini diterbitkan dalam sebuah tengara tahun 1995NEJM
kertas oleh Vigneridkk.65Dalam percobaan prospektif ini, 175 pasien
dengan esofagitis erosif yang dikonfirmasi secara endoskopi diacak
menjadi satu dari lima kelompok pengobatan setelah induksi awal
penyembuhan dengan omeprazole oral (40 mg setiap hari). Lengan ini
termasuk: cisapride (10 mg tiga kali sehari), ranitidine (150 mg tiga
kali sehari), omeprazole (20 mg setiap hari), atau salah satu agen
antisekresi dalam kombinasi dengan cisapride. Setelah 12 bulan
pemeliharaan, omeprazole saja (atau dalam kombinasi dengan
cisapride) sangat unggul dalam mempertahankan remisi endoskopik
untuk ranitidine saja (p<0,001), cisapride saja (p=0,003), atau
ranitidine dan cisapride keduanya (p=0,03). .
Meskipun penelitian ini menyarankan bahwa dosis efektif untuk
pemeliharaan umumnya serupa dengan yang diperlukan untuk
menginduksi penyembuhan awal,65ini kemudian ditentang. Dengan
beberapa pengecualian, seperti derajat esofagitis yang parah, setengah
dari dosis penyembuhan PPI seringkali cukup untuk pemeliharaan.66Oleh
karena itu kami menyarankan bahwa dosis PPI terendah yang diperlukan
untuk mengontrol gejala harus menjadi tujuan pengobatan jangka
panjang. Transisi ke terapi sesuai permintaan bahkan mungkin sesuai
untuk mereka yang memiliki tingkat cedera mukosa esofagus yang lebih
ringan, seperti yang ditunjukkan oleh pedoman terbaru.67
7. Penyakit refluks nonerosif
NERD atau penyakit refluks endoskopi-negatif (ENRD) dapat menjadi
tantangan khusus bagi ahli gastroenterologi. Untuk berbagai alasan
potensial, tingkat respons terhadap PPI dan pengobatan antisekresi secara
umum lebih rendah pada pasien yang tidak memiliki penyakit erosif yang
terbukti secara endoskopi. Meskipun demikian, pengobatan PPI untuk
ENRD terus menawarkan keuntungan dibandingkan plasebo (RR=0,71,
0,65-0,78) dan H2RA (RR=0,78, 0,62-0,97) sehubungan dengan kontrol
mulas.68Mengingat pengamatan bahwa PPI dapat efektif bahkan tanpa
adanya bukti endoskopi cedera, banyak masyarakat profesional termasuk
American College of Physicians,69American College of Gastroenterology,70
dan American Society for Gastrointestinal Endoscopy71terus mendukung
percobaan terapi empiris untuk penyakit refluks gastroesofageal yang tidak
terdiferensiasi (GERD) kecuali ada indikasi klinis yang mengkhawatirkan
untuk endoskopi atas segera. Ketika tidak adanya penyakit erosif yang
signifikan diketahui, penggunaan PPI sesuai permintaan dapat menjadi
pilihan yang masuk akal untuk kontrol pada pasien yang memiliki
gejala ENRD intermiten tetapi jangka panjang.72,73
8. Dispepsia fungsional
Dispepsia fungsional, diklasifikasikan sebagai sindrom nyeri
epigastrium atau sindrom distres postprandial menyumbang sekitar
5% dari kunjungan perawatan primer AS per tahun.74Ada perdebatan
yang sedang berlangsung mengenai diagnostik awal yang ideal dan/
atau manajemen dispepsia yang tidak diselidiki. Meskipun demikian,
pengobatan dengan omeprazole (20 mg setiap hari) memiliki potensi
untuk meredakan gejala secara lengkap pada pasien dengan gejala
dispepsia dan endoskopi negatif bila dibandingkan dengan plasebo
(38% vs 28%, p=0,002).75Dosis PPI rendah tampaknya cukup untuk
indikasi ini, karena 15 mg lansoprazole diamati memberikan manfaat
yang sama dengan 30 mg selama periode 4 dan 8 minggu.76Tinjauan
Cochrane lebih lanjut mendukung kemanjuran pengobatan PPI pada
dispepsia, dan menunjukkan pengurangan risiko relatif pada gejala
14% (95% interval kepercayaan, 5% hingga 23%) bila dibandingkan
dengan plasebo. Mengidentifikasi pasien individu yang mungkin
untuk menanggapi terapi antisekresi dalam pengaturan ini sulit,
karena sering ada tumpang tindih berbasis gejala yang cukup besar
antara GERD, dismotilitas UGI, dan gangguan asam-peptik
gastroduodenal.77
BATASAN KLINIS PPI
Keunggulan terapeutik yang konsisten dari PPI atas H2RA,
dikombinasikan dengan distribusi obat-obatan ini dalam bentuk over-
the-counter dan resep, memberikan kesimpulan bahwa obat-obatan
ini tidak dapat ditingkatkan. Sebaliknya, hingga 50% pasien yang
memakai PPI untuk GERD nonerosif tidak puas dengan pengobatan
mereka karena gejala yang belum terselesaikan.78
Meskipun banyak faktor terkait non-PPI dapat berkontribusi pada respons
yang tidak memadai ini (gangguan motilitas UGI, refluks duodenogastrik-
esofagus, hipersensitivitas visceral, dan kewaspadaan pasien yang
berlebihan), waktu paruh plasma yang pendek dan kebutuhan untuk dosis
praprandial merupakan masalah yang signifikan. .
Di antara pasien yang memakai PPI dua kali sehari, hampir 40%
meningkatkan dosisnya karena gejala nokturnal yang persisten.79
Pemulihan sekresi asam lambung dalam semalam, disebut
"penerobosan asam nokturnal," sering ditemui dengan dosis AM
sekali sehari dari PPI pelepasan tunggal.80Peningkatan dosis menjadi
dua kali sehari sering dilakukan sesuai dengan American
Gastroenterology Association67dan American College of
Gastroenterology81pedoman praktik. Terlepas dari frekuensi
intervensi ini, banyak pasien terus menderita gejala terobosan pada
rejimen dua kali sehari.82Secara farmakologis, esomeprazole 40 mg,
diberikan dua kali sehari pada sukarelawan sehat, masih
menghasilkan pH intragastrik di bawah 4 15% hari itu.83
Pentingnya waktu pemberian dosis obat juga sangat kurang
dihargai. Seperti dibahas sebelumnya, PPI memerlukan ekspresi
pompa proton di sepanjang membran kanalikuli sel parietal untuk
membentuk ikatan. Pompa sitosolik, atau yang berada di dalam bibir
6Usus dan Hati, Diterbitkan online November 14, 2016
id rakit, tidak akan dapat diakses dan karena itu tidak akan terpengaruh. Sekitar
setengah dari pasien tidak menggunakan PPI dalam 1 jam setelah sarapan79,82dan
mereka mungkin tidak diperintahkan untuk melakukannya oleh dokter atau
apoteker mereka.84Kepatuhan yang buruk, dikombinasikan dengan jendela
sempit untuk memberikan kemanjuran karena waktu paruh plasma, dapat
menjadi penyebab penting kegagalan PPI.78
1. Penggunaan PPI jangka panjang
Penggunaan kronis PPI dosis tinggi diperkirakan mempengaruhi
penyerapan kalsium, magnesium, dan vitamin B12karena asam
memfasilitasi asimilasi dan ionisasi bentuk kalsium makanan yang kurang
larut dan pelepasan vitamin B yang terikat makanan12.85Pada tahun 2006,
serangkaian kasus terkontrol yang melibatkan lebih dari 13.000 pasien dari
Inggris menunjukkan bahwa risiko patah tulang pinggul meningkat dengan
penggunaan PPI yang melebihi 1 tahun (OR, 1,44) dan terutama meningkat
pada pasien yang memiliki menerima PPI dosis tinggi (OR, 2,65).86Meskipun
penting, penelitian ini telah menerima banyak kritik karena ada
heterogenitas di antara pasien dalam kelompok penelitian dan prevalensi
penggunaan PPI yang berbeda (misalnya, PUD di antara pasien fraktur)
yang dapat menjelaskan perbedaan fraktur yang diamati tanpa
menganggap kausalitas. Sebuah studi kemudian yang tidak termasuk
pasien yang memiliki faktor risiko utama untuk patah tulang pinggul tidak
menunjukkan hubungan dengan penggunaan PPI dan mendalilkan bahwa
temuan sebelumnya mungkin karena perancu.87Pola tinjauan dan analisis
retrospektif ini telah konsisten dalam literatur dan pada akhirnya risiko
yang ditimbulkan oleh penggunaan PPI tampaknya tidak pasti.88Namun,
pada tahun 2010 FDA AS mewajibkan semua produsen PPI untuk merevisi
label produk mereka untuk menyertakan peringatan tentang kemungkinan
risiko patah tulang pinggul, pergelangan tangan, dan tulang belakang bila
digunakan dalam dosis tinggi (lebih dari sekali sehari) atau untuk jangka
waktu lama. (lebih dari 1 tahun).
Studi observasional retrospektif dan meta-analisisnya juga telah
menunjukkan hubungan potensial antara penggunaan PPI dan
perkembangan pneumonia yang didapat masyarakat.89,90Sebuah
meta-analisis yang mencakup delapan studi observasional
menunjukkan bahwa penggunaan PPI dikaitkan dengan peningkatan
risiko 27% untuk pneumonia yang didapat di rumah sakit atau
komunitas (OR, 1,27) tetapi risiko terbesar adalah dalam waktu 7 hari
setelah memulai pengobatan PPI (OR, 3,95 ).89Risiko awal ini telah
ditunjukkan di tempat lain91dan menarik karena hasilnya terjadi
sebelum PPI mencapai efektivitas penuhnya. Tinjauan sistematis yang
lebih baru dari uji coba termasuk hanya pasien yang diresepkan
terapi PPI untuk penggunaan NSAID onset baru mengungkapkan
tidak ada peningkatan risiko pneumonia. Dalam penelitian ini, penulis
berpendapat bahwa hubungan yang diamati sebelumnya mungkin
sebagian karena bias protopatik baik dari dimasukkannya pasien
GERD (faktor risiko pneumonia) atau dari kesalahan diagnosis gejala
awal pneumonia yang menyamar sebagai GERD.90Dengan tidak
adanya data prospektif berkualitas tinggi, hubungan ini tetap bersifat
dugaan dan tidak mempengaruhi peresepan terapi antisekresi kami
untuk pasien dengan indikasi kuat.
Selanjutnya, ada bukti bahwa penggunaan PPI dapat meningkatkan
kerentanan terhadap banyak infeksi enterik termasuk pertumbuhan
berlebih bakteri usus kecil,92Salmonella,Campylobacter jejuni, dan
Clostridium difficile.93Infeksi denganC. sulit (CDI) sangat penting
mengingat morbiditas terkait dan meningkatnya beban kesehatan
yang ditimbulkan oleh masalah ini. Pada tahun 2012, sebuah meta-
analisis dari 42 studi observasional yang melibatkan lebih dari
313.000 pasien menemukan bahwa penggunaan PPI dikaitkan
dengan CDI insiden (OR, 1,7) dan berulang (OR, 2.5).94Pengamatan ini
menyebabkan FDA AS mengeluarkan komunikasi keamanan obat
mengenai pentingnya paparan PPI, meskipun dampak dari dosis dan
durasi pengobatan PPI pada hubungan ini masih belum jelas.
Semua PPI, sampai batas tertentu, dimetabolisme oleh sitokrom
P450 isozim 2C19 seperti yang dibahas sebelumnya. Sementara sifat
farmakologis PPI ini telah dikenal selama beberapa waktu,14
itu baru-baru ini menjadi subjek yang cukup memprihatinkan.15
Secara khusus, potensi penghambatan enzim yang diinduksi PPI untuk
mencegah aktivasi clopidogrel (Plavix®) telah menyebabkan banyak
peringatan, revisi, dan publikasi. Interaksi ini pertama kali diamati selamain
vitropenelitian yang menunjukkan bahwa pemberian omeprazol yang
sinkron mengurangi efek clopidogrel pada penghambatan trombosit. Pada
tahun 2009, FDA merekomendasikan untuk menghindari penggunaan
kedua obat secara bersamaan.56
Terlepas dari kekhawatiran awal ini, belum adain vivodata yang
secara meyakinkan menghubungkan penggunaan omeprazole
dan clopidogrel dengan hasil klinis yang merugikan. Selain itu, ini
in vivoasosiasi belum secara andal ditunjukkan dengan PPI lain
yang kurang bergantung pada 2C19 untuk metabolismenya.95
Tidak pernah kurang mengingat pengetahuan kita tentang farmakodinamik, itu
adalah praktik kita untuk menghindari omeprazole (dan stereoisomernya,
esomeprazole) pada pasien yang memakai clopidogrel, demi alternatif seperti
lansoprazole, dexlansoprazole, atau pantoprazole.
Pada tahun 2011 FDA mengeluarkan peringatan kelas berdasarkan 61 laporan
kasus individu yang menunjukkan bahwa penggunaan PPI yang berkepanjangan
dapat mengakibatkan kadar magnesium yang rendah. Sementara mekanisme
yang bertanggung jawab dan kejadian sebenarnya dari hipomagnesemia terkait
PPI tidak diketahui, FDA merekomendasikan pemeriksaan kadar magnesium
secara berkala pada pasien yang diperkirakan menjalani pengobatan PPI
berkepanjangan atau yang menggunakan PPI dengan obat-obatan seperti
digoksin atau obat-obatan yang dapat menyebabkan hipomagnesemia (misalnya,
diuretik) .96Peringatan kelas PPI yang diamanatkan FDA baru-baru ini termasuk
PPI terkait nefritis interstisial akut dan kemungkinan vitamin B12defisiensi dengan
penggunaan PPI harian kronis (lebih dari 3 tahun).
2. Kemajuan teknologi PPI
Sejumlah upaya telah dilakukan untuk mengatasi keterbatasan
farmakologis yang melekat pada PPI yang tersedia saat ini, khususnya
waktu paruh plasma yang pendek (dan oleh karena itu durasi efeknya
pendek) dan kebutuhan akan dosis sebelum makan.
Tenatoprazole, PPI imidazopyridine pertama, telah menunjukkan tidak
hanya aktivitas penghambatan yang unggul pada H+/K+ ATPase, tetapi
waktu paruh yang jauh lebih lama (8 jam setelah dosis tunggal dan
 Strand DS, dkk: 25 Tahun Inhibitor Pompa Proton: Tinjauan Komprehensif7

14 setelah beberapa dosis) daripada PPI yang tersedia saat ini. Peningkatan puncak serum pada 5 sampai 6 jam setelah pemberian. Seperti tenatoprazole, ini

waktu paruh ini secara bersamaan meningkatkan area di bawah kurva memberikan peningkatan keseluruhan dalam AUC dan dengan demikian pH

konsentrasi plasma (AUC) lebih dari 20 kali lipat, menunjukkan peningkatan intragastrik rata-rata 24 jam secara keseluruhan lebih tinggi daripada

paparan jaringan dan dengan demikian durasi efek pada kanalikulus sel lansoprazole stereoisomernya.12Ini menawarkan keuntungan potensial untuk

parietal.97-99Sementara uji definitif kemanjuran klinis masih belum tersedia, pasien dengan dosis wajib dua kali sehari untuk kontrol gejala,63

revisi struktur PPI ini memiliki potensi masa depan yang menarik. gejala malam yang persisten,101atau kepatuhan yang buruk terhadap waktu

Perubahan dalam formulasi PPI yang tersedia juga telah digunakan makan.

sebagai sarana untuk mengatasi tantangan yang ditimbulkan oleh waktu
paruh serum yang pendek. Rabeprazole-ER adalah kapsul 50 mg yang
mengandung 5-disting 10 mg tablet yang dirancang untuk didegradasi dan
diserap pada interval di seluruh usus kecil dan usus besar. Dalam sebuah
penelitian terhadap subyek sehat, rabeprazole-ER menunjukkan kontrol
yang lebih baik terhadap sekresi asam lambung malam hari bila
dibandingkan dengan esomeprazole dan rabeprazole pelepasan tertunda
konvensional.11Namun dalam dua studi doubleblind paralel, rabeprazole-ER
bukanlah esomeprazole yang unggul untuk penyembuhan esofagitis erosif
yang parah (Klasifikasi Los Angeles grade C atau D) dan meredakan nyeri
ulu hati terkait.100jadi pengembangan klinis lebih lanjut dari senyawa ini
dihentikan.
Dexlansoprazole pelepasan ganda diformulasikan untuk
melepaskan obat dalam dua fase terkontrol pH yang terpisah. Dua
puluh lima persen dari dosis obat dibebaskan di usus kecil proksimal
pada pH 5,5, dengan farmakokinetik (konsentrasi plasma puncak 1
sampai 2 jam) mirip dengan PPI salut enterik tradisional. Hal ini diikuti
oleh pelepasan kedua dari 75% dosis obat di usus kecil yang lebih
distal pada pH 6,75 yang memberikan efek kedua.
Strategi alternatif untuk menghindari kebutuhan dosis sebelum
makan adalah dimasukkannya stimulator sekresi asam lambung
bersama dengan PPI. Asam suksinat menunjukkan aktivitas seperti
pentagastrin dan telah disetujui FDA sebagai eksipien farmasi. Di
masa lalu, zat ini telah digunakan dalam industri makanan dan
minuman sebagai pengatur keasaman dan "umumnya diakui sebagai
aman." Dalam uji coba praklinis dari 36 subyek sehat, asam suksinat
dikombinasikan dengan omeprazole (Vecam®) menunjukkan kontrol
pH intragastrik nokturnal yang secara signifikan lebih baik daripada
omeprazol saja.102Sebuah uji klinis Fase IIb (NCT01059383)
mengevaluasi pasien dengan mulas saat ini sedang berlangsung.
KESIMPULAN
PPI mewakili bagian penting dari persenjataan ahli gastroenterologi
modern untuk memerangi masalah klinis sehari-hari. Secara umum,
mereka sangat berkhasiat dalam pengobatan gangguan terkait asam
(Tabel 3). Meskipun demikian, kehadiran di mana-mana dan penggunaan
PPI yang tidak pandang bulu telah menyebabkan peningkatan pengawasan

Tabel 3.Indikasi yang Disetujui Administrasi Makanan dan Obat-obatan untuk Inhibitor Pompa Proton

Indikasi Omeprazol Esomeprazol Lansoprazol Dexlansoprazole Pantoprazol Rabeprazol

Penyakit refluks gastroesofagus

Esofagitis erosif – penyembuhan - - - - - -
Esofagitis erosif – pemeliharaan - - - - - -
Penyakit refluks nonerosif - - - - -
Penyakit ulkus peptikum

Ulkus duodenum–penyembuhan - - -
Ulkus duodenum – perawatan tukak -
lambung – penyembuhan - -
Ulkus yang diinduksi NSAID-penyembuhan -
Ulkus yang diinduksi NSAID-profilaksis - -
Sindrom Zollinger-Ellison - - - - -
PengobatanHelicobacter pylori
Terapi ganda - -
Terapi rangkap tiga - - - -
Populasi pediatrik
Semua usia (berdasarkan dosis) - - - -
Usia lebih dari 5 tahun Penggunaan -
khusus & di luar label

Perdarahan GI akut nonvarises (IV) - - -

Administrasi melalui tabung NG - - x
NASID, obat antiinflamasi nonsteroid; GI, pencernaan; IV, intravena; NG, nasogastrik.
8Usus dan Hati, Diterbitkan online November 14, 2016
antara perusahaan asuransi dan perhatian yang tepat tentang risiko
hipoklorhidria tak terbatas dan interaksi obat. Pertimbangan cermat oleh
pemberi resep atas indikasi yang tepat, kofaktor pasien, dan dosis yang
diharapkan serta durasi pengobatan merupakan bagian penting dari
penggunaan obat yang bertanggung jawab, termasuk PPI.
Meskipun sangat efektif, PPI adalah obat yang tidak sempurna
karena, setidaknya sebagian, karena keterbatasan farmakologisnya.
Beberapa pendekatan baru untuk mengatasi keterbatasan ini sedang
dieksplorasi termasuk pengembangan PPI non-benzimidole dan
sistem pengiriman yang canggih untuk mengurangi masalah yang
terkait dengan waktu paruh yang pendek dan dosis praprandial wajib.
Apakah pendekatan ini menawarkan keuntungan klinis yang jelas
atau membawa masalah yang tidak terduga, masih harus ditentukan.
KONFLIK KEPENTINGAN
Dr. Peura saat ini bertindak sebagai konsultan dan anggota biro
pembicara untuk Takeda Pharmaceuticals dan Pfizer Pharmaceuticals.
Dr. Strand dan Dr. Kim tidak memiliki konflik kepentingan finansial.
REFERENSI
1. Farley A, Wruble LD, Humphries TJ. Rabeprazole versus ranitidine
untuk pengobatan penyakit refluks gastroesofageal erosif: uji
klinis acak tersamar ganda: Kelompok Studi Raberprazole. Am J
Gastroenterol 2000;95:1894-1899.
2. Huang JQ, Hunt RH. pH, tingkat penyembuhan dan pengurangan gejala pada penyakit yang
berhubungan dengan asam. Yale J Biol Med 1996;69:159-174.
3. Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS. Penghambat pompa proton:
Indikasi dan dosis yang disetujui Badan Pengawas Obat dan Makanan AS
untuk digunakan pada orang dewasa [Internet]. Silver Spring: Badan
Pengawas Obat dan Makanan AS; 2014 [dikutip 31 Agustus 2016]. Tersedia
dari: http://www.fda.gov/drugs.
4. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Kecepatan penyembuhan dan
pengurangan gejala pada penyakit refluks gastroesofageal derajat II
hingga IV: sebuah meta-analisis. Gastroenterologi 1997;112:1798-1810.
5. Lassen AT. Gangguan terkait asam dan penggunaan obat
antisekresi. Dan Med Bull 2007;54:18-30.
6. Shi S, Klotz U. Penghambat pompa proton: pembaruan penggunaan
klinis dan farmakokinetiknya. Eur J Clin Pharmacol 2008;64:935-951.
7. Klotz U. Pertimbangan farmakokinetik dalam pemberantasan
Helicobacter pylori. Clin Pharmacokinet 2000;38:243-270.
8. Esplugues JV, Martí-Cabrera M, Ponce J. Keamanan penghambat
pompa proton. Med Clin (Barc) 2006;127:790-795.
9. Maffei M, Desmeules J, Cereda JM, Hadengue A. Efek samping dari
penghambat pompa proton (PPI). Rev Med Suisse 2007; 3:1934- 1936,
1938.
10. Sachs G, Shin JM, Howden CW. Ulasan artikel: farmakologi
klinis inhibitor pompa proton. Aliment Pharmacol Ada
2006;23 Suppl 2:2-8.
11. Morelli G, Chen H, Rossiter G, Rege B, Lu Y. Sebuah label terbuka,
paralel, studi dosis ganda yang membandingkan farmakokinetik dan
penekanan asam lambung dari rabeprazole extended-release dengan
esomeprazole 40 mg dan rabeprazole delay-release 20 mg pada
sukarelawan sehat. Aliment Pharmacol There 2011;33:845-854.
12. Vakily M, Zhang W, Wu J, Atkinson SN, Mulford D. Farmakokinetik
dan farmakodinamik dari PPI aktif yang diketahui dengan
teknologi Dual Delayed Release yang baru, dexlansoprazole MR:
analisis gabungan dari uji klinis terkontrol secara acak. Curr Med
Res Opin 2009;25:627-638.
13. Williams MP, Pounder RE. Ulasan artikel: farmakologi
rabeprazole. Aliment Pharmacol There 1999;13 Suppl 3:3-10.
14. Furuta T, Ohashi K, Kamata T, dkk. Pengaruh perbedaan genetik dalam
metabolisme omeprazole pada tingkat kesembuhan untuk infeksi Helicobacter
pylori dan tukak lambung. Ann Intern Med 1998;129:1027-1030.
15. Hagymási K, Müllner K, Herszényi L, Tulassay Z. Update pada
farmakogenomik inhibitor pompa proton. Farmakogenomik
2011;12:873-888.
16. Wolfe MM, Sachs G. Penekanan asam: mengoptimalkan terapi untuk
penyembuhan ulkus gastroduodenal, penyakit refluks
gastroesofageal, dan sindrom erosif terkait stres. Gastroenterologi
2000;118(2 Suppl 1):S9-S31.
17. Howden CW. Mengoptimalkan farmakologi kontrol asam pada
gangguan terkait asam. Am J Gastroenterol 1997;92(4 Suppl):17S-19S.
18. Wilder-Smith CH, Ernst T, Gennoni M, Zeyen B, Halter F, Merki HS.
Toleransi terhadap antagonis reseptor H2 oral. Dig Dis Sci
1990;35:976-983.
19. Prichard PJ, Jones DB, Yeomans ND, Mihaly GW, Smallwood RA,
Louis WJ. Efektivitas ranitidin dalam mengurangi sekresi asam
lambung menurun dengan terapi lanjutan. Br J Clin Pharmacol
1986;22:663-668.
20. Berburu RH, Cederberg C, Dent J, dkk. Mengoptimalkan penekanan
asam untuk pengobatan penyakit terkait asam. Dig Dis Sci 1995;40(2
Suppl):24S-49S.
21. Eriksson S, Långström G, Rikner L, Carlsson R, Naesdal J.
Omeprazole dan antagonis reseptor H2 dalam pengobatan akut
tukak duodenum, tukak lambung dan refluks esofagitis:
metaanalisis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;7:467-475.
22. Morgan DG, Burget DW, Howden CW, dkk. Tingkat penyembuhan
ulkus duodenum (DU) oleh kelas obat: meta-analisis. Gastroenterologi
1993;104:A150.
23. Poynard T, Lemaire M, Agostini H. Meta-analisis uji klinis acak
membandingkan lansoprazole dengan ranitidine atau
famotidine dalam pengobatan ulkus duodenum akut. Eur J
Gastroenterol Hepatol 1995;7:661-665.
24. Prakash A, Kesalahan D. Rabeprazole. Narkoba 1998;55:261-267.
25. Fitton A, Wiseman L. Pantoprazole: tinjauan sifat farmakologis dan
penggunaan terapeutiknya pada gangguan terkait asam. Narkoba
1996;51:460-482.
26. Lauritsen K, Andersen BN, Laursen LS, dkk. Omeprazol 20 mg
 Strand DS, dkk: 25 Tahun Inhibitor Pompa Proton: Tinjauan Komprehensif9
tiga hari seminggu dan 10 mg setiap hari dalam pencegahan kekambuhan
ulkus duodenum: percobaan komparatif double-blind. Gastroenterologi
1991;100:663-669.
27. Lanza F, Goff J, Silvers D, dkk. Pencegahan kekambuhan ulkus
duodenum dengan 15 mg lansoprazole: studi plasebo-terkontrol
double-blind. Kelompok Studi Lansoprazole. Dig Dis Sci
1997;42:2529-2536.
28. Dammann HG, Walter TA. Kemanjuran terapi terus menerus untuk
tukak lambung dalam uji klinis terkontrol. Aliment Pharmacol There
1993;7 Suppl 2:17-25.
29. Katschinski B, Logan R, Davies J, Faulkner G, Pearson J, Langman M.
Faktor prognostik pada perdarahan saluran cerna bagian atas. Dig
Dis Sci 1994;39:706-712.
30. Laine L, Jensen DM. Penatalaksanaan pasien dengan perdarahan
ulkus. Am J Gastroenterol 2012;107:345-60.
31. Barkun AN, Bardou M, Kuipers EJ, dkk. Rekomendasi konsensus
internasional pada pengelolaan pasien dengan perdarahan
saluran cerna bagian atas nonvarises. Ann Intern Med
2010;152:101-113.
32. Barkun A, Bardou M, Marshall JK; Kelompok Konferensi Konsensus
Pendarahan GI Atas Nonvarises. Rekomendasi konsensus untuk
mengelola pasien dengan perdarahan saluran cerna bagian atas
nonvarises. Ann Intern Med 2003;139:843-857.
33. Sreedharan A, Martin J, Leontiadis GI, dkk. Pengobatan penghambat
pompa proton dimulai sebelum diagnosis endoskopi pada
perdarahan saluran cerna bagian atas. Sistem Basis Data Cochrane
Rev 2010;(7):CD005415.
34. Laine L, McQuaid KR. Terapi endoskopi untuk perdarahan ulkus:
pendekatan berbasis bukti berdasarkan meta-analisis dari uji coba
terkontrol secara acak. Klinik Gastroenterol Hepatol 2009;7:33-47.
35. Laine L, Peterson WL. Ulkus peptikum berdarah. N Engl J Med
1994;331:717-727.
36. Marshall BJ. Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1994;89(8
Suppl):S116-S128.
37. Shimada T, Yamagata M, Hiraishi H. Peran pemberantasan
Helicobacter pylori dalam pencegahan tukak lambung pada
pengguna NSAID. Nihon Rinsho 2007;65:1824-1829.
38. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, dkk. Manajemen
infeksi Helicobacter pylori: laporan Konsensus Maastricht IV/
Florence. Gut 2012;61:646-664.
39. Yuan Y, Ford AC, Khan KJ, dkk. Durasi optimal rejimen untuk
pemberantasan Helicobacter pylori. Cochrane Database Syst Rev
2013; (12): CD008337.
40. Welage LS, Berardi RR. Evaluasi omeprazole, lansoprazole,
pantoprazole, dan rabeprazole dalam pengobatan penyakit
terkait asam. J Am Pharm Assoc (Cuci) 2000;40:52-62.
41. Lundell L, Havu N, Miettinen P, dkk. Perubahan arsitektur
mukosa lambung selama terapi omeprazole jangka panjang:
hasil uji klinis acak. Aliment Pharmacol There
2006;23:639-647.
42. Moayyedi P, Wason C, Peacock R, dkk. Mengubah pola
gastritis Helicobacter pylori dalam penekanan asam lama.
Helicobacter 2000;5:206-214.
43. Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, dkk. Gastritis atrofi dan
infeksi Helicobacter pylori pada pasien dengan refluks esofagitis yang
diobati dengan omeprazole atau fundoplikasi. N Engl J Med
1996;334:1018-1022.
44. Hagiwara T, Mukaisho K, Nakayama T, Sugihara H, Hattori T.
Pemberian penghambat pompa proton jangka panjang
memperburuk gastritis corpus atrofi dan mendorong perkembangan
adenokarsinoma pada gerbil Mongolia yang terinfeksi Helicobacter
pylori. Gut 2011;60:624-630.
45. Fox JG, Kuipers EJ. Pemberian penghambat pompa proton jangka
panjang, H pylori dan kanker lambung: pelajaran dari gerbil. Gut
2011;60:567-568.
46. Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risiko komplikasi
gastrointestinal yang serius terkait dengan penggunaan obat
antiinflamasi nonsteroid: meta-analisis. Ann Intern Med
1991;115:787-796.
47. Wallace JL. Obat antiinflamasi nonsteroid dan gastroenteropati:
seratus tahun kedua. Gastroenterologi 1997;112:1000-1016.
48. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, dkk. Dokumen Konsensus Ahli
ACCF/ACG/AHA 2008 tentang pengurangan risiko gastrointestinal dari
terapi antiplatelet dan penggunaan NSAID: laporan Gugus Tugas
Yayasan American College of Cardiology tentang dokumen Konsensus
Ahli Klinis. J Am Coll Cardiol 2008;52:1502-1517.
49. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM; Komite Parameter Praktik
dari American College of Gastroenterology. Pedoman untuk
pencegahan komplikasi ulkus terkait NSAID. Am J
Gastroenterol 2009;104:728-738.
50. Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ, dkk. Famotidine untuk pencegahan
tukak lambung dan duodenum yang disebabkan oleh obat
antiinflamasi nonsteroid. N Engl J Med 1996;334:1435-1439.
51. Taha AS, McCloskey C, Prasad R, Bezlyak V. Famotidine untuk
pencegahan tukak lambung dan esofagitis pada pasien yang
menggunakan aspirin dosis rendah (TERKENAL): uji coba fase III, acak,
buta ganda, terkontrol plasebo. Lancet 2009;374:119-125.
52. Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso I. Pencegahan cedera
mukosa gastrointestinal yang diinduksi obat antiinflamasi
nonsteroid: meta-analisis uji klinis terkontrol secara acak. Arch
Intern Med 1996;156:2321-2332.
53. Tuskey A, Peura D. Penggunaan antagonis H2 dalam mengobati dan
mencegah kerusakan mukosa akibat NSAID. Arthritis Res There
2013;15 Suppl 3:S6.
54. Tamura A, Murakami K, Kadota J; Peneliti Studi OITA-GF.
Prevalensi dan faktor independen untuk ulkus/erosi
gastroduodenal pada pasien tanpa gejala yang menggunakan
aspirin dosis rendah dan agen gastroprotektif: studi OITA-GF.
QJM 2011;104:133- 139.
55. Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, dkk. Pencegahan borok dengan
esomeprazole pada pasien berisiko yang menggunakan NSAID non-selektif
dan inhibitor COX-2. Am J Gastroenterol 2006;101:701-710.
56. Jensen RT, Fraker DL. Sindrom Zollinger-Ellison: kemajuan dalam
10Usus dan Hati, Diterbitkan online November 14, 2016
pengobatan hipersekresi lambung dan gastrinoma. JAMA
1994;271:1429-1435.
57. Maton PN, Vinayek R, Frucht H, dkk. Kemanjuran dan keamanan
omeprazole jangka panjang pada pasien dengan sindrom Zollinger-
Ellison: studi prospektif. Gastroenterologi 1989;97:827-836.
58. Hirschowitz BI, Simmons J, Mohnen J. Hasil klinis menggunakan
lansoprazole pada hipersekresi asam dengan dan tanpa sindrom
Zollinger-Ellison: studi prospektif 13 tahun. Klinik Gastroenterol
Hepatol 2005;3:39-48.
59. Metz DC, Pisegna JR, Fishbeyn VA, dkk. Dosis omeprazole yang
digunakan saat ini pada sindrom Zollinger-Ellison terlalu tinggi.
Gastroenterologi 1992;103:1498-1508.
60. El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC, Dent J. Update
epidemiologi penyakit refluks gastro-esofagus: tinjauan
sistematis. Gut 2014;63:871-880.
61. Dent J, El-Serag HB, Wallander MA, Johansson S. Epidemiologi
penyakit refluks gastro-esofagus: tinjauan sistematis. Gut
2005;54:710-717.
62. Lee SH, Jang BI, Kim KO, dkk. Pengalaman endoskopi meningkatkan
kesepakatan antar pengamat dalam penilaian esofagitis menurut
klasifikasi Los Angeles: endoskopi konvensional dan sistem citra pita
yang optimal. Usus Hati 2014;8:154-159.
63. Fass R, Inadomi J, Han C, Mody R, O'Neil J, Perez MC. Pemeliharaan pereda
nyeri ulu hati setelah penurunan dari penghambat pompa proton dua kali
sehari menjadi pelepasan modifikasi dexlansoprazole sekali sehari. Klinik
Gastroenterol Hepatol 2012;10:247-253.
64. Khan M, Santana J, Donnellan C, Preston C, Moayyedi P.
Perawatan medis dalam manajemen jangka pendek refluks
esofagitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD003244.
65. Vigneri S, Termini R, Leandro G, dkk. Perbandingan lima terapi
pemeliharaan untuk refluks esofagitis. N Engl J Med 1995;
333:1106-1110.
66. Kushner PR, Peura DA. Tinjauan penghambat pompa proton untuk
pengobatan awal mulas: apakah ada efek langit-langit dosis? Adv Ada
2011;28:367-388.
67. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF; Institut Asosiasi
Gastroenterologi Amerika; Komite Praktik Klinis dan Manajemen
Mutu. Tinjauan teknis American Gastroenterological Association
Institute tentang pengelolaan penyakit refluks gastroesofageal.
Gastroenterologi 2008;135:1392-1413.e5.
68. Sigterman KE, van Pinxteren B, Bonis PA, Lau J, Numans ME.
Pengobatan jangka pendek dengan penghambat pompa proton,
antagonis reseptor H2 dan prokinetik untuk gejala seperti penyakit
refluks gastro-esofagus dan penyakit refluks negatif endoskopi.
Sistem Basis Data Cochrane Rev 2013;(5):CD002095.
69. Shaheen NJ, Weinberg DS, Denberg TD, dkk. Endoskopi atas
untuk penyakit refluks gastroesofagus: saran praktik terbaik
dari komite pedoman klinis American College of Physicians.
Ann Intern Med 2012;157:808-816.
70. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Pedoman untuk diagnosis dan
pengelolaan penyakit refluks gastroesofageal. Am J
Gastroenterol 2013;108:308-328.
71. Komite Standar Praktik, Lichtenstein DR, Cash BD, dkk. Peran
endoskopi dalam pengelolaan GERD. Gastrointest Endosc
2007;66:219-224.
72. Metz DC, Inadomi JM, Howden CW, van Zanten SJ, Bytzer P.
Terapi on-demand untuk penyakit refluks gastroesofagus. Am J
Gastroenterol 2007;102:642-653.
73. Kecepatan F, Tonini M, Pallotta S, Molteni P, Porro GB. Tinjauan
sistematis: pengobatan pemeliharaan penyakit refluks gastro-
esofagus dengan inhibitor pompa proton diambil 'sesuai permintaan'.
Aliment Pharmacol There 2007;26:195-204.
74. Nyrén O, Lindberg G, Lindström E, Marké LA, Seensalu R.
Biaya ekonomi dispepsia fungsional. Farmakoekonomi 1992;
1:312-324.
75. Talley NJ, Meineche-Schmidt V, Paré P, dkk. Kemanjuran
omeprazole dalam dispepsia fungsional: uji coba double-blind,
acak, terkontrol plasebo (studi Bond dan Opera). Aliment
Pharmacol There 1998;12:1055-1065.
76. Peura DA, Kovacs TO, Metz DC, Siepman N, Pilmer BL, Talley NJ.
Lansoprazole dalam pengobatan dispepsia fungsional: dua uji
coba double-blind, acak, terkontrol plasebo. Am J Med
2004;116:740-748.
77. Stanghellini V, Frisoni C. Editorial: refluks, dispepsia, dan Roma III
(atau Roma IV?). Am J Gastroenterol 2010;105:2632-2634.
78. Fass R, Shapiro M, Dekel R, Sewell J. Tinjauan sistematis: kegagalan
inhibitor protonpump pada penyakit refluks gastro-esofagus-
- di mana selanjutnya? Aliment Pharmacol There 2005;22:79-94.
79. Chey WD, Mody RR, Izat E. Kepuasan pasien dan dokter dengan
inhibitor pompa proton (PPI): apakah ada peluang untuk
perbaikan? Dig Dis Sci 2010;55:3415-3422.
80. Tutuian R, Castell DO. Terobosan asam nokturnal: pendekatan
manajemen. MedGenMed 2004;6:11.
81. DeVault KR, Castell DO; Kolese Gastroenterologi Amerika.
Pedoman terbaru untuk diagnosis dan pengobatan penyakit
refluks gastroesofageal. Am J Gastroenterol 2005;100:190-200.
82. Chey WD, Mody RR, Wu EQ, dkk. Pola pengobatan dan kontrol
gejala pada pasien dengan GERD: Survei berbasis komunitas AS.
Curr Med Res Opin 2009;25:1869-1878.
83. Yuan Y, Hunt R. Asam intragastrik menekan efek penghambat pompa proton
dua kali sehari pada kondisi mapan pada sukarelawan sehat: bukti
kebutuhan yang tidak terpenuhi? Am J Gastroenterol 2008;103(Suppl 1):S50.
84. Chey WD, Inadomi JM, Booher AM, Sharma VK, Fendrick AM,
Howden CW. Persepsi dan praktik dokter perawatan primer
tentang pengelolaan GERD: hasil survei nasional. Am J
Gastroenterol 2005;100:1237-1242.
85. Ito T, Jensen RT. Asosiasi terapi penghambat pompa proton jangka
panjang dengan patah tulang dan efek pada penyerapan kalsium,
vitamin B12, zat besi, dan magnesium. Saat ini Gastroenterol Rep
2010;12:448-457.
86. Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Terapi penghambat pompa proton
jangka panjang dan risiko patah tulang pinggul. JAMA 2006;296:2947- 2953.
 Strand DS, dkk: 25 Tahun Inhibitor Pompa Proton: Tinjauan Komprehensif11
87. Kaye JA, Jick H. Penggunaan penghambat pompa proton dan risiko patah
tulang pinggul pada pasien tanpa faktor risiko utama. Farmakoterapi
2008;28:951-959.
88. Ngamruengphong S, Leontiadis GI, Radhi S, Dentino A, Nugent K.
Proton pump inhibitors dan risiko fraktur: tinjauan sistematis
dan meta-analisis studi observasional. Am J Gastroenterol
2011;106:1209-1218.
89. Eom CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS. Penggunaan
obat penekan asam dan risiko pneumonia: tinjauan sistematis
dan meta-analisis. CMAJ 2011;183:310-319.
90. Filion KB, Chateau D, Targownik LE, dkk. Penghambat pompa
proton dan risiko rawat inap untuk pneumonia yang didapat
masyarakat: studi kohort yang direplikasi dengan meta-analisis.
Gut 2014;63:552-558.
91. Sarkar M, Hennessy S, Yang YX. Penggunaan penghambat pompa proton
dan risiko pneumonia yang didapat dari komunitas. Ann Intern Med
2008;149:391-398.
92. Lo WK, Chan WW. Penggunaan penghambat pompa proton dan risiko
pertumbuhan berlebih bakteri usus kecil: meta-analisis. Klinik
Gastroenterol Hepatol 2013;11:483-490.
93. Bavishi C, Dupont HL. Tinjauan sistematis: penggunaan inhibitor
pompa proton dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi enterik.
Aliment Pharmacol Ada 2011;34:1269-1281.
94. Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI, Singh S, Cavallazzi R, Loke
YK. Risiko infeksi Clostridium difficile dengan obat penekan
asam dan antibiotik: meta-analisis. Am J Gastroenterol
2012;107:1011-1019.
95. Abraham NS, Hlatky MA, Antman EM, dkk. Dokumen konsensus pakar
ACCF/ACG/AHA 2010 tentang penggunaan bersama penghambat
pompa proton dan thienopyridines: pembaruan terfokus dokumen
konsensus pakar ACCF/ACG/AHA 2008 tentang pengurangan risiko
gastrointestinal dari terapi antiplatelet dan penggunaan NSAID. Am J
Gastroenterol 2010;105:2533-2549.
96. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Komunikasi keamanan obat FDA:
kadar magnesium yang rendah dapat dikaitkan dengan penggunaan obat
penghambat pompa proton (PPI) jangka panjang [Internet]. Silver Spring:
Badan Pengawas Obat dan Makanan AS; 2011 [dikutip 23 Februari 2012].
Tersedia dari: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ ucm245011.htm.
97. Galmiche JP, Sacher-Huvelin S, Bruley des Varannes S, dkk.
Sebuah studi perbandingan efek awal tenatoprazole 40 mg dan
esomeprazole 40 mg pada pH intragastrik pada sukarelawan
sehat. Aliment Pharmacol There 2005;21:575-582.
98. Berburu RH, Armstrong D, James C, dkk. Efek pada pH intragastrik PPI
dengan waktu paruh plasma yang berkepanjangan: perbandingan
antara tenatoprazole dan esomeprazole pada durasi penekanan asam
pada sukarelawan pria sehat. Am J Gastroenterol 2005;100:1949-1956.
99. Thomson AB, Cohen P, Ficheux H, dkk. Perbandingan efek
puasa pagi, puasa malam dan pemberian tenatoprazole
sebelum tidur pada pH intragastrik pada sukarelawan sehat:
studi crossover tiga arah secara acak. Aliment Pharmacol
Ada 2006;23:1179-1187.
100. Laine L, Katz PO, Johnson DA, dkk. Uji klinis acak: rabeprazole
baru, formulasi diperpanjang 50 mg vs. esomeprazole 40 mg
dalam penyembuhan esofagitis erosif sedang hingga berat. Hasil
dari dua studi double-blind. Aliment Pharmacol There
2011;33:203-212.
101. Fass R, Johnson DA, Orr WC, dkk. Efek MR dexlansoprazole
pada mulas nokturnal dan gangguan tidur terkait GERD
pada pasien dengan GERD simtomatik. Am J Gastroenterol
2011;106:421-431.
102. Chowers Y, Atarot T, Pratha VS, Fass R. Pengaruh omeprazole dan
asam suksinat (VECAM) sekali sehari vs omeprazole sekali sehari pada
pH intragastrik 24-jam. Neurogastroenterol Motil 2012;24:426-
431.e209.