FARMAKOKINETIK KLINIK PADA PASIEN DENGAN GANGGUAN RENAL

PERTIMBANGAN DOSIS DAN PERHITUNGAN

a. Maintenance dose  CrCl

 Perhitungan CrCl berdasarkan rumus Cockroft-Gault  mengetahui estimasi LFG,
berfungsi normal atau tidak normal
 Berdasarkan data serum kreatinin (SCr)
>SCr = < estimasi LFG  penurunan fungsi ginjal (CKD, urinalisis, uremia)
<SCr = > estimasi LFG  peningkatan fungsi ginjal
 Rumus Cockroft-Gault

Cl cr =
[ 140−usia ( tahun ) ] x berat badan( kg)
72 x Cr s

Cl cr =
[ 140−usia ( tahun ) ] x berat badan(kg) x 0.85 (wanita)
72 x Cr s

 > 80mL/menit menggunakan initial single dose dosing

 < 60mL/menit menggunakan conventional dosing

b. Perhitungan dosis pada pasien uremik

 LD (Loading dose) obat berdasarkan Vd pasien, cth Vd obat A adalah 0.2 – 0.3
L/kg, berapa Vd Tn.DJ jika BB Tn.Dj adalah 75kg? Vd Tn. Dj =
 LD obat pada pasien uremik = LD obat pada pasien dengan fungsi normal ginjal
 MD (Maintenance dose) berdasarkan klirens obat pasien Clcr
 Pada pasien uremik  jumlah obat yang akan diekskresikan mengalami penurunan
 menyebabkan penurunan klirens total tubuh
 Fraksi fungsi ginjal normal pada pasien uremik dinyatakan dengan Clcr
 Setelah klirens total tubuh yang tersisa pada pasien uremik ditentukan, maka
regimen dosis ditentukan oleh :
1) Menurunkan MD,
2) Meningkatkan interval dosis (τ )
3) Merubah baik MD maupun interval dosis (τ )
 Rumus dosis uremik D U

ku
D u= x DN
kN

Du=dosisuremik

k u=laju eliminasi konstan pasienuremik

k N =laju eliminasi konstan pasiennormal

D N =dosis normal

 Rumus interval dosis pada pasien uremik (τ u )

kN
τu= xτ
ku N

τ u =dosis interval uremik

k u=laju eliminasi ko nstan pasienuremik

k N =laju eliminasi konstan pasiennormal

D N =dosisinterval normal

 Lihat Tabel 1. Laju eliminasi konstan beberapa obat

 Tabel 1. Laju eliminasi konstan beberapa obat
 Lanjutan Tabel 1. Laju eliminasi konstan beberapa obat

 Contoh soal :
 Lincomycin diberikan 500 mg setiap 6 jam pada pasien sehat dengan BB 75 kg.
berapakah dosis yang harus diberikan, jika (a) (Clcr = 0) dan (b) Clcr = 10
mL/min?
 Ketika, Cl Cr =0
 k u=k nr + k R , maka k u=k nr =0.06 h Lihat Tabel 1. Pada grup F
−1

ku
 Jika =0.425 dan k N =0.15 h−1 Lihat Tabel 1. Pada grup F
kN
ku
 Maka, =0.425  k u=0.425 x 0.15 h−1=0.0638 h−1
kN
 Sehingga dosis uremik adalah
ku
D u= x DN
kN

0.0638
D u= x 500 mg
0.15

Du=212 mg setiap 6 jam

 Ketika, Cl Cr =10 mL/menit

ku
 Jika =0.48 dan k N =0.15 h−1 Lihat Tabel 1. Pada grup F
kN
 ku
 Maka, =0.425  k u=0.48 x 0.15 h−1=0.072 h−1
kN

 Sehingga dosis uremik pd Cl Cr =10 mL/ menit adalah

ku
D u= x DN
kN

0.072
D u= x 500 mg
0.15

D u=240 mg setiap 6 jam

 Fraksi obat yang diekskresikan dalam bentuk yang tidak berubah ( f e ¿

 Metode ( f e ¿ digunakan untuk menetukan regimen dosis pada pasien uremik
 Regimen dosis ( f e ¿, dengan rumus sbb
Q=1−f e (1−k f )
Q=Faktor penyesuaian dosis

ClCr uremik
k f =Perbandi ngan
Cl Cr Normal

f e =Fraksi obat yang diekskresikan dalam bentuk yang tidak berubah

 Maka

D u=Q x D N

 Lihat Tabel 2. ( f e ¿ dan t ½ beberapa obat

 Tabel 2. ( f e ¿ dan t ½ beberapa obat
 Lanjutan Tabel 2. ( f e ¿ dan t ½ beberapa obat
 Contoh soal :
 Tn. Tj (52 tahun, BB 75 kg) dengan SCr is 2.4 mg/dL mendapatkan terapi
Gentamicin. Dosis gentamisin untuk dewasa dengan fungsi ginjal normal 1
mg/kgBB setiap 8 jam dengan pemberian multiple IV bolus. Gentamicin
sulfate (Garamycin) yang tersedia dalam 2-mL vial mengandung 40 mg/mL
gentamicin sulfate.
 Hitunglah :
(a) Clcr Tn.Tj dengan menggunakan Cockcroft–Gault method and
(b) dosis yang sesuai untuk Tn.Tj (mg/mL)
(a) menggunakan rumus CG

Clcr (mL/min) = [(140-age) × (BB kg)]/[72 × serum creatinine] × 0.85 (jika wanita)
= [(140 – 52) x 75 kg] / (72 x 2.4 mg/dL)
= 38.19 mL/menit

(b) dosis yang sesuai untuk Tn.Tj (mg/mL)

 Dosis gentamisin sulfat 1mg/kgBB setiap 8 jam, maka dosis Tn. Tj adalah
75mg setiap 8 jam  pada keadaan normal
 fe gentamisin = 0.98 (Lihat Tabel 2. ( f e ¿ dan t ½ beberapa obat)
 ClCrN = 100 mL/menit
 Maka


kU
kN
=Q=1−fe 1− (
ClCr U
ClCr N)
=Q=1−0.98 (1−
100 )
kU 38.19
 = 0.39
kN
ku
 Dosis uremik Tn.Tj = x dosis normal=0.39 x 75 mg=29.25 mg , jadi dosis
kn
yang diberikan adalah 30mg setiap 8 jam (=30mg/0.75mL)
 Interval dosis sbb:
kN 100
 τ u= xτ N= x 8=20.95 jam
kU 38.19
 Dosis gentamisin yang diberikan pada Tn.Tj yaitu 30mg/0.75mL setiap
20.95 jam
 FARMAKOKINETIK KLINIK PADA PASIEN DENGAN GANGGUAN HEPATIK
PERTIMBANGAN DOSIS DAN PERHITUNGAN

 Pertimbangan dosis pada gangguan hepatic

 eliminasi obat terbagi menjadi
1. fraksi ekskresi obat yang tidak berubah ( f e)
2. fraksi obat yang termetabolisme

Cl h=Cl (1−fe)

Cl = klirens total tubuh

Cl h = klirens hepatik
fe = fraksi ekskresi obat yang tidak berubah

 Penentuan dosis hepatik berdasarkan persamaan sbb

D hepatitis Cl hepatitis RL ( 1−f e ) + f e

= =
D normal Cl normal 1

Keterangan :
RL=residu hati

Dhepatitis =dosis hepatitis

Dnormal=dosis pada fungsi hati norm al

Cl hepatitis=total klirens obat pada pasien hepatitis

Cl normal =total klirens obat pada pasien dengan fungsi hati normal

f e =Fraksi obat yang diekskresikan dalam bentuk yang tidak berubah

1−f e =fraksiobat yang mengalami metabolisme

• Contoh soal :
• Tn. A mengalami hepatitis dan mengalami penurunan hepatik klirens obat
sebanyak 50%
• Berapakah klirens total tubuh dari obat?
• Berapakah dosis yang akan diberikan pada Tn. A jika fe = 0.4 dan plasma drug
protein binding tidak berubah
Dhepatitis RL ( 1−f e ) +f e
• = =0.5 ( 1−0.4 ) +0.4=0.7 (70 %)
Dnormal 1
• Maka dosis yang akan diberikan pada Tn.A adalah 70% dari dosis normal
 FARMAKOKINETIK KLINIK PADA PASIEN OBESE
PERTIMBANGAN DOSIS DAN PERHITUNGAN

 Pertimbangan dosis
 Obese  WHO  BMI > 30 has a greater accumulation of fat tissue
 Absorbsi  lipofilik > hidrofilik
 Distribusi  Vd berdasarkan BB, distribusi obat lipofilik > hidrofilik
 Metabolisme  ↑ protein serum  t ½ obat menjadi lebih lama
 Ekskresi  klirens obese > klirens non-obese
 LD (Loading dose)
 Berdasarkan Vd
 IBW  obat-obat yang sifatnya hidrofilik dan ITS
 TBW  obat-obat yang sifatnya lipofilik
 ABW (Adjusted body weight)  somewhere in between

Weight Descriptor Equation

BMI BB(kg)
BMI =
(Body Mass Index), kg /m2 [TB ( m ) ]
2

IBW IBW untuk pria = [50+2.3 x TB (inch )−60]

(Ideal body weight), kg
TBW
(Total body weight), kg
ABW
(Adjusted body weight), kg
LBW
(Lean body weight), kg
IBW untuk wanita = [45.5+2.3 x TB ( inch )−60]
Ditentukan berdasarkan BB (kg)
ABW = [ IBW +0.4 x (TBW −IBW )¿
LBW pria = ¿
LBW wanita = ¿

 MD (maintenance dose)

Cl cr =
[ 140−usia ( tahun ) ] x berat badan( kg)
72 x Cr s

 Pada wanita Clcr x 0.85

 Tabel 3. obat pada pasien obese
Obat Perhitungan yang digunakan
Anastesi
Propofol Induction: IBW
Maintenance: TBW or IBW + 0.4 excess weight
Thiopental 7.5 mg/kg IBW
TBW
Lidocaine IBW
Ketamine IBW
Antidepresan
Midazolam TBW for initial dose
IBW for continuous dose
Lorazepam Loading doses should be adjusted on actual
weight and maintenance doses should be
adjusted on ideal body weight.
Benzodiazepine IBW
Relaksan otot
Vecuronium IBW
Cisatracurium TBW
IBW
Rocuronium IBW
Succinylcholine TBW
Atracurium IBW or ABW
Stimulant otot
Neostigmine TBW
Suggamadex IBW + 40% excess weight
Analgesic
Alfentanil IBW
or corrected weight
TBW
Fentanyl TBW
Corrected weight = IBW + (0.4x excess weight)
pharmacokinetic mass = 52/[1 + (196.4 9 e-
0.025kg – 53.66)/100]
Sufentanil TBW
Morphine IBW
Paracetamol, hepatotoksik IBW
Opiates IBW
Obat Perhitungan yang digunakan
Antiviral
Acyclovir, nefrotoksik IBW
Gancyclovir ABW
Antifungi
Amphotericin B TBW
Fluconazole TBW
Flucytosine IBW
Anidulafungin LD 200mg
MD 100mg
Antibiotik
Eritromisin IBW
Daptomisin TBW
Penisilin TBW
Carbapenem TBW
Sefalosporin TBW
Ciprofloxacin [0.45 x (TBW-IBW) + IBW]
Gentamisin [0.4 x (TBW-IBW) + IBW]
Amikasin [0.4 x (TBW-IBW) + IBW]
Vancomisin TBW
Tobramisin [0.4 x (TBW-IBW) + IBW]
Clindamisin Maksimum dosis 4.8g/hari dalam dosis terbagi
Metronidazole 500mg TDS
Anti tubercular
Ethambutol, hepato toksik an IBW
nefrotoksik
Isoniazid IBW
Pyrazinamide IBW
Rifampin IBW
Antikoagulan
Heparin, pendarahan ABW
Warfarin ABW
Enoxaparin TBW
Argatroban TBW
Lepirudin TBW (digunakan jika BB > 110kg)
Obat Perhitungan yang digunakan
Anti epileptik
Phenytoin, toksisitas dr Dosing weight = IBW + [1.33x (ABW-IBW)]
Asam valproate IBW
Carbamazepine IBW
Obat-obat kardiovaskular
Procainamide IBW
Digoxin ITS IBW
Anti neoplastic (kanker)
Busulphan BSA
Cyclophosphamide ABW = IBW + 40% (TBW-IBW)
Melhalan BSA
Thiotepa ABW = IBW + 40% (TBW-IBW)
Carboplatin ABW = IBW + 40% (TBW-IBW)
Doxorubicin BSA
Topotecan BSA
Irinotecan BSA
Cisplatin BSA
Paclitaxel BSA
Docetaxel BSA
Methotrexate BSA
Miscellaneous
Cyclosporine IBW
Theophylline IBW
Immunoglobulin Dose determining weight = IBW + 0.4 (ABW-
IBW)
G-CSF (Filgrastim) ABW
 FARMAKOKINETIK KLINIK PADA PASIEN PEDIATRIK
PERTIMBANGAN DOSIS DAN PERHITUNGAN
 Pertimbangan dosis pada pediatric
 Perbedaan Vd dan t ½ pada tingkatan usia pediatric
 Perbedaan Vd pada usia pediatric
Vd (L/kg)
Usia
Gentamicin Diazepam
< 34 minggu (postnatal) 0.67
34 – 48 minggu (postnatal) 0.52 1.3 – 2.6
1 – 4.9 tahun 0.38
5 – 9.9 tahun 0.33
10 -16 tahun 0.31
Adults (18 – 20 tahun) 0.30 1.6 – 3.2

 Perbedaan t ½ gentamisin pada pediatric

Usia t ½ Gentamicin

Bayi Premature
< 48 jam 18 jam
5 – 22 hari 6 jam
Bayi normal
1 – 4 minggu 3 jam
Adults (18 – 20 tahun) 2 jam

 Contoh perhitungan
Eliminasi t ½ penicillin G adalah 0.5 jam pada dewasa dan 3.2 jam pada neonatus
(0-7 hari). Jika dosis normal penicillin G pada dewasa adalah 4mg/kgBB setiap 8
jam, berapakah dosis penicillin G yang diberikan pada By.Khansa dengan BB 11lb?
BB By.Khansa = 11lb/2.2lb = 5 kg
Dosis penicillin G untuk By.Khansa dengan BB 5 kg adalah 20mg

τ1
=
( t )1
1
2
=τ 2=
4 x 3.2
=25.6 jam
τ2
(t 2 ) 2
1 0.5

Maka dosis penicillin G yang diberikan pada By.Khansa adalah 20mg/25.6jam atau
20mg/24jam