Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Usus dan Hati, Vol. 11, No. 2, Maret 2017, hlm. 173-188

Tinjauan

Patofisiologi dan Penatalaksanaan Penyakit Hati Beralkohol: Pembaruan 2016

Felix Stickel1, Christian Datz2, Jochen Hampe3, dan Ramon Bataller4

1Departemen Gastroenterologi dan Hepatologi, Rumah Sakit Universitas Zurich, Zurich, Swiss, 2Departemen Penyakit Dalam, Rumah Sakit

Oberndorf, Rumah Sakit Pendidikan Universitas Swasta Paracelsus Salzburg, Oberndorf, Austria, 3Departemen Medis 1, Rumah Sakit Universitas
Dresden, TU Dresden, Dresden, Jerman, dan 4Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi, Departemen Kedokteran dan Nutrisi, University of North
Carolina di Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA

Penyakit hati alkoholik (ALD) adalah penyebab utama sirosis, kanker PNPLA3
hati, dan gagal hati akut dan kronis dan dengan demikian
menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang signifikan. Sementara PENGANTAR
konsumsi alkohol sedikit menurun di beberapa negara Eropa,
konsumsi alkohol meningkat di negara lain dan tetap tinggi di banyak Konsumsi alkohol menyumbang sekitar 3,8% dari semua kematian global dan

negara di dunia. Patofisiologi ALD masih belum sepenuhnya dipahami 4,6% dari tahun hidup yang disesuaikan dengan kecacatan global.1

tetapi sebagian besar berkaitan dengan efek toksik langsung alkohol Di Eropa, masalah ini tampaknya sangat relevan, dengan 6,5% dari semua

dan zat antara utamanya, asetaldehida. Baru-baru ini, mekanisme kematian disebabkan oleh alkohol,2 dan perkiraan terbaru menunjukkan bahwa

diduga baru telah diidentifikasi dalam pemindaian sistematis yang minuman yang berbahaya, terutama bila dikaitkan dengan ketergantungan

mencakup seluruh genom manusia dan meningkatkan hipotesis baru alkohol, bertanggung jawab atas satu dari tujuh kematian pada pria dan satu dari

pada jalur yang sebelumnya tidak diketahui. Yang terakhir ini juga 13 kematian pada wanita berusia 15 hingga 64 tahun.3

mengidentifikasi faktor risiko genetik inang untuk cedera hati yang
signifikan, yang dapat membantu merancang skor risiko prognostik.
Diagnosis ALD relatif mudah dengan panel tes yang dievaluasi
dengan baik dan jarang memerlukan biopsi hati. Pengobatan ALD
sulit dan didasarkan pada pantangan sebagai tujuan terapeutik yang
penting; setelah sirosis terbentuk, pengobatan sebagian besar
menyerupai etiologi lain dari kerusakan hati lanjut. Transplantasi hati
adalah pilihan yang tepat untuk pasien sirosis hati dan hepatitis
alkoholik yang dipilih secara hati-hati karena tingkat kekambuhan
rendah dan prognosisnya sebanding dengan etiologi lainnya. Namun,
banyak negara membatasi dalam mengalokasikan hati donor untuk
pasien ALD. Secara keseluruhan, beberapa pilihan terapi ada untuk
ALD parah. Namun, ada bukti yang baik tentang manfaat
kortikosteroid hanya pada hepatitis alkoholik berat, sementara
sebagian besar upaya lain memiliki kemanjuran yang terbatas.
Mengingat beban besar ALD di seluruh dunia, upaya profesional
medis dan mitra industri untuk mengembangkan terapi bertarget di
ALF sangat rendah. (Usus Hati 2017;11:173-188)
Kata Kunci: Hepatitis, alkoholik; Terapi kortikosteroid;
Karsinoma, hepatoseluler; transplantasi hati; Malnutrisi;
Gangguan penggunaan alkohol (AUD) adalah penyebab paling sering
dari sirosis hati di Eropa, dan penyakit hati alkoholik (ALD) penyebab
paling penting kematian akibat alkohol pada orang dewasa.4 Kematian
akibat sirosis hati selama 30 tahun terakhir menurun di sebagian
besar negara Eropa Barat, sementara itu meningkat di beberapa
negara Eropa Timur, serta di Inggris, Irlandia, dan Finlandia.5 Sebagai
catatan, semua penyebab kematian pria dan wanita kulit putih
setengah baya non-Hispanik di Amerika Serikat antara 1999 dan 2013
meningkat secara signifikan, sebagian besar karena meningkatnya
angka kematian akibat keracunan obat dan alkohol, penyakit hati
kronis, dan sirosis.6 Penentu kuat untuk kerusakan organ terkait
alkohol di banyak - tetapi tidak semua - pasien adalah sindrom
ketergantungan alkohol, gangguan perilaku umum yang ditandai
dengan toleransi terhadap efek psikotropika dari konsumsi alkohol,
keasyikan dengan alkohol dan minum terus-menerus meskipun
konsekuensinya berbahaya. Penyalahgunaan alkohol kronis dan
episode pesta juga berkontribusi pada perkembangan berbagai
gangguan dan cedera somatik dan psikiatri, serta beberapa penyakit
yang sebagian besar atau seluruhnya disebabkan oleh alkohol, seperti
pankreatitis yang diinduksi alkohol.7 dan sindrom alkohol janin.8 Selain
itu, alkohol juga merupakan faktor penyebab lain, penyakit dan
cedera. Di antara yang paling penting-

Korespondensi dengan: Felix Stickel

Departemen Gastroenterologi dan Hepatologi, Rumah Sakit Universitas Zurich, Rämistrasse 100, CH-8091 Zürich, Swiss Telp:
+41-31-338-7817, Faks: +41-31-335-3519, E-mail: Felix.stickel@uzh .ch
Diterima pada 23 September 2016. Diterima pada 14 Oktober 2016. Diterbitkan online 21 Februari 2017
pISSN 1976-2283 eISSN 2005-1212 https://doi.org/10.5009/gnl16477
Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Non-Komersial Atribusi Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) yang mengizinkan
penggunaan, distribusi, dan reproduksi non-komersial tanpa batas dalam bentuk apa pun. media, asalkan karya asli dikutip dengan benar.
174 Usus dan Hati, Vol. 11, No. 2, Maret 2017
kondisi penyakit tant akibat konsumsi alkohol adalah kanker
orofaring, kerongkongan, hati, usus besar, rektum dan
payudara wanita;9 penyakit kardiovaskular;10 gangguan
neuropsikiatri (epilepsi, gangguan depresi);11 ringkasan
(belum tentu lengkap) penyakit fisik dan mental yang terkait
dengan konsumsi alkohol diberikan pada Tabel 1.
EPIDEMIOLOGI DAN BEBAN PENYAKIT
AUD berkontribusi pada sebagian besar kematian akibat penyakit hati,
baik dengan menyebabkan ALD asli atau sebagai kofaktor pada pasien
dengan non-ALD seperti hepatitis virus kronis, hemokromatosis, dan
perlemakan hati karena penyebab nonalkohol. The Global Burden of
Disease Study melaporkan kematian yang terus meningkat akibat penyakit
hati dengan sekitar 1 juta kematian pada tahun 2010, yang kira-kira 2% dari
total kematian global.12 Dengan ini, tahun-tahun kehilangan hati (YYL) yang
berhubungan dengan hati mengungguli YYL karena kanker saluran
pernapasan, kerongkongan, lambung, kolorektum dan pankreas bersama-
sama.13 Berapa proporsi konsumsi alkohol yang berkontribusi pada beban
ini, tidak sepenuhnya jelas karena etiologi yang mendasari penyakit hati
tidak dicatat tanpa celah di sebagian besar negara, dengan variasi yang
besar di seluruh Eropa. Angka paling tepat dapat diperoleh dari Finlandia di
mana 87% kasus kematian akibat penyakit hati tampaknya terkait dengan
alkohol. Mempertimbangkan variabilitas di seluruh Eropa dan angka yang
diambil dari kematian Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)
Tabel 1. Penyakit Somatik dan Mental Terkait Alkohol
Intoksikasi akut (apnea, aspirasi isi lambung) Gangguan
penggunaan alkohol
Saluran pencernaan, pankreas dan hati
• Penyakit hati alkoholik
• Pankreatitis alkoholik
• Kanker saluran pencernaan bagian atas (rongga mulut,
faring, hipofaring, faring, esofagus)
• Gangguan motilitas (kerongkongan, refluks gastroesofageal, pengosongan lambung, diare)
• Kerusakan mukosa (termasuk gastritis hemoragik)
• Intoleransi laktosa
• Kanker kolorektal
Gangguan metabolisme
• Hipoglikemia
• Hiperlipoproteinemia
• Hiperurisemia (termasuk asam urat)
• Porfiria
• Hiperferritinemia
Sindrom alkohol janin
Penyakit kardiovaskular
• Kardiomiopati
• Aritmia (termasuk fibrilasi atrium)
• Hipertensi arteri
basis data,14 orang dapat memperkirakan untuk Uni Eropa bahwa 60%
hingga 80% kematian terkait hati disebabkan oleh minum berlebihan.15
Menurut WHO, morbiditas akibat alkohol di negara maju menyumbang
10,3% dari tahun kehidupan yang disesuaikan dengan disabilitas dan
menempati urutan kedua setelah tembakau (11,7%). Dalam angka ini,
sirosis hati bertanggung jawab atas 70% hingga 80% dari kematian akibat
alkohol yang tercatat secara langsung. Pada tahun 2010, sirosis hati
alkoholik bertanggung jawab atas 493.300 kematian (47,9% dari semua
kematian akibat sirosis hati), mewakili 0,9% dari semua kematian tanpa
memandang penyebabnya (0,7% dari semua kematian wanita dan 1,2%
dari semua kematian pria), dan 80.600 kematian (14.800 kematian wanita
dan 65.900 kematian pria) disebabkan oleh kanker hati terkait alkohol.4
Terlepas dari angka kematian belaka, konsumsi alkohol yang
berbahaya adalah indikasi paling umum kedua untuk
transplantasi hati, terhitung sekitar 40% dari semua transplantasi
hati primer di Eropa dan sekitar 25% di Amerika Serikat.16
Selain dampak kesehatannya yang luar biasa, beban penyakit yang
sangat besar ini memiliki dampak ekonomi sekitar 125 miliar Euro per
tahun di Eropa, terhitung 1,3% dari produk domestik bruto.17
SPECTRUM DAN PATOFISIOLOGI ALD
Di atas jumlah tertentu, konsumsi alkohol dapat menimbulkan
spektrum lesi hati di antaranya steatosis hadir di hampir semua
peminum yang mengonsumsi lebih dari 40 g/hari secara teratur.
Di luar perlemakan hati, ALD terdiri dari kontinum sebagian
miopati alkoholik
Osteopati alkoholik
Gangguan neurologis dan psikiatri
• Neuropati perifer
• Demensia
• Atrofi serebelar dengan diskinesia
• Depresi (termasuk bunuh diri)
Trauma
• Patah tulang
• Hematoma subdural
Kanker payudara
Infeksi
• Endokarditis
• Hepatitis virus
• Sepsis
• Tuberkulosis
Penyakit kulit
• Psoriasis
• Teleangiektasis
• Angioma laba-laba
• Rhinophyma
• Eritema telapak tangan
 Stickel F, dkk: Perbarui Penyakit Hati Beralkohol 175

kelainan hati yang tumpang tindih dengan derajat inflamasi yang paparan alkohol. Komponen penting dalam evolusi ALD adalah toksisitas

bervariasi dan fibrosis progresif pada 10% hingga 35% pecandu langsung dari metabolit pertama degradasi alkohol, asetaldehida (AA).20

alkohol, dan sirosis hati pada sekitar 10% hingga 15% peminum berat Dua sistem enzim utama dapat memetabolisme alkohol menjadi AA melalui

(Gbr. 1).18 Kekhawatiran besar adalah meningkatnya insiden degradasi oksidatif, di mana alkohol-dehidrogenase adalah sistem yang

karsinoma hepatoseluler (HCC) yang berkembang di sekitar 1% terutama bertanggung jawab untuk pemrosesan alkohol dalam jumlah

sampai 2% dari sirosis alkoholik per tahun.19 Sementara steatosis dan yang lebih rendah. Itu terletak di sitosol dan tidak dapat diregulasi sesuai

inflamasi bersifat reversibel pada penghentian, dan mungkin juga permintaan. Sebaliknya, sitokrom P450 2E1 (CYP2E1) yang terletak di

fibrosis di bawah tingkat transformasi sirosis, steatohepatitis mikrosom dapat diinduksi dan dapat diregulasi 10 hingga 20 kali lipat pada

alkoholik berat (ASH), sirosis dekompensasi dan HCC memiliki peminum berat.21

prognosis yang buruk.
Mekanisme seluler dan molekuler patogenesis ALD masih
belum sepenuhnya dipahami tetapi tampaknya terkait dengan
interaksi kompleks antara faktor perilaku, lingkungan, dan
genetik. Ciri-ciri histologis ALD, steatosis, peradangan dan
fibrosis adalah hasil dari peristiwa patofisiologis yang saling
terkait dan berurutan dalam konteks kontinuitas.
Kedua sistem enzim menghasilkan AA, metabolit toksik dan mutagenik
yang sangat reaktif, yang tidak hanya mendegradasi etanol (dan zat
organik lainnya), tetapi juga berkontribusi terhadap toksisitas terkait
alkohol (Gbr. 2). Selain menghasilkan AA, CYP2E1 juga berkontribusi
terhadap kerusakan oksidatif dengan pembentukan spesies oksigen reaktif
(ROS) seperti anion superoksida dan hidrogen peroksida. Aktivitas CYP2E1
hati pada manusia mungkin sudah

Alkohol Alkohol Alkohol

Steatosis/fibrosis
hati yang sehat steatohepatitis alkoholik Sirosis hati Kanker hati

90% -100% pecandu alkohol memiliki steatosis 10%

-35% menunjukkan hepatitis alkoholik 8% -20%
mengembangkan sirosis
1% -2% dari sirosis/tahun mengembangkan HCC

Gambar 1. Perkembangan cedera hati alkoholik menjadi steatosis dengan jaringan parut, peradangan dan distorsi arsitektur yang mengarah ke sirosis. Sebagai komplikasi
sirosis, karsinoma hepatoseluler dapat terjadi. Namun, hanya sebagian kecil pasien dengan steatosis alkoholik yang berkembang menjadi cedera hati yang parah.

Metabolisme alkohol
etanol

Asetat
Kompartemen Membagikan

+
NAD etanol
sitosol
Alkohol dehidrogenase (ADH)-
NADH
tergantung degradasi
ADH 75% -80%
Asetat asetaldehida

Hepatosit
Aze

etanol Peroksisom Gambar 2. Metabolisme hati etanol oleh

t
ald

Asetat Degradasi yang bergantung pada katalase enzim ADH, CYP2E1 dan katalase. Setiap
ehi

Katalase 1% -5%
d

NADH H2HAI2 enzim menghasilkan asetaldehida,

ALDH H2HAI metabolit etanol yang beracun dan
mutagenik. Sementara ADH stabil secara
Mitokondria NAD+ i da
h metabolik terlepas dari tantangan alkohol
de
al Retikulum endoplasma (MEOS)
et dan katalase tidak relevan sehubungan
as
Sitokrom P450 2E1 (CYP2E1)- dengan perannya dalam degradasi
tergantung degradasi
NADPH alkohol hati, CYP2E1 dapat diinduksi dan
10%-20%
etanol berkontribusi paling besar terhadap
CYP2E1 produksi asetaldehida selama konsumsi
NADP+
etanol alkohol berat.
176 Usus dan Hati, Vol. 11, No. 2, Maret 2017
lipatan setelah konsumsi hanya 40 g etanol/hari selama 1
minggu.22 Pada hewan pengerat, induksi CYP2E1 berkorelasi
dengan aktivitas NAD fosfat oksidase, generasi radikal
hidroksietil, peroksidasi lipid dan tingkat keparahan kerusakan
hati, yang semuanya dapat dicegah dengan penghambat CYP2E1
clomethiazole.23,24 Yang penting, AA juga merupakan karsinogen
kuat pada hewan percobaan dan manusia, dan dianggap sebagai
alasan penting untuk hubungan kanker tertentu dengan
konsumsi alkohol.25
Lesi hati awal pada pecandu alkohol adalah steatosis yang terjadi
pada semua peminum berat sebagai akibat dari pergantian lipid yang
terganggu.26 Di atas segalanya, penurunan oksidasi asam lemak,
peningkatan sintesis asam lemak dan trigliserida, peningkatan
masuknya lemak ke dalam hati dengan mobilisasi asam lemak dari
simpanan lemak perifer dan melalui kilomikron dari usus sangat
berperan. Selanjutnya, peningkatan lipogenesis dengan disregulasi
enzim steatogenik dan faktor transkripsi termasuk protein pengikat
regulasi sterol 1c, reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom
sebuah, dan protein transpor trigliserida mikrosomal terlibat.
Pengungkapan yang lebih baru adalah peran potensial enzim protein
yang terlibat dalam pemrosesan lipid seperti PNPLA3 dan TM6SF2 di
mana varian genetik dari gen pengkode ditemukan terkait dengan
ALD (lihat di bawah). Apakah dan bagaimana konsumsi alkohol
mempengaruhi fungsi enzim ini, bagaimanapun, masih belum jelas.
Mirip dengan non-ASH, peradangan dapat terjadi sebagai fitur
penting dalam steatosis alkohol yang mengakibatkan ASH, dan
berkembang sebagai kekuatan pendorong utama untuk fibrogenesis
yang mengarah ke fibrosis, sirosis dan kemungkinan besar,
hepatokarsinogenesis. Secara histologis, ASH ditandai dengan derajat
steatosis yang bervariasi, infiltrat inflamasi tipikal yang terdiri dari sel-
sel polimorfonuklear (PMN) yang dominan, balon hepatosit
sentrilobular, badan inklusi Mallory-Denk, dan jaringan fibrosis seperti
“kawat ayam”.27 Jalur patogen utama dalam tahap ini adalah sumbu
usus. Dengan demikian, konsumsi alkohol meningkatkan
permeabilitas usus dan mempromosikan translokasi endotoksin dari
bakteri Gram negatif seperti lipopolisakarida (LPS) ke dalam aliran
darah portal untuk mencapai sel Kupffer yang, setelah pengikatan LPS
ke reseptor endotoksin CD14 mengaktifkan jalur pensinyalan
independen MyD88 melalui TLR4, dengan produksi sitokin
proinflamasi berturut-turut seperti faktor nekrosis tumorsebuahyang
berkontribusi terhadap kerusakan hepatoseluler.28-30 Sitokin dan
kemokin tambahan yang terlibat dalam aktivasi/rekrutmen sel
inflamasi dan mesenkim yang berkontribusi terhadap proses
inflamasi dan perbaikan fibrotik pada ALD adalah interleukin (IL)-1,
IL-8, dan IL-17, osteopontin, chemokine (CXCL)1, CXCL4 , CXCL5, dan
CXCL6.30-32 Gejala sisa proinflamasi ini sangat menonjol pada pasien
dengan ASH.
Lesi kunci pada penyakit hati kronis adalah fibrosis yang pada
dasarnya menyerupai proses penyembuhan luka yang berlebihan
sebagai akibat dari peningkatan fibrogenesis dan penurunan
fibrolisis. Pada fibrosis progresif, parenkim hati digantikan oleh ekstra
matriks seluler yang dihasilkan oleh sel stelata hepatik teraktivasi
(HSC) dan miofibroblas (MFB), menghasilkan arsitektur hati yang
terdistorsi dan gangguan fungsional progresif.33 Berbagai pemicu
dapat mengaktifkan makrofag hati (sel Kupffer) dan sel inflamasi
lainnya yang mengarah pada produksi sitokin profibrogenik faktor
pertumbuhan yang diturunkan platelet dan transforming growth
factor-β1 yang dapat merangsang HSC/MFB untuk memproduksi
kolagen, glikoprotein nonkolagen, proteoglikan, dan
glikosaminoglikan hingga 10 kali lipat dibandingkan dengan jaringan
hati normal. Di sini, kolagen pembentuk fibril tipe I dan III
membentuk >80% dari total kolagen hati. Pada gilirannya, enzim
pendegradasi matriks yang disebut matriks-metalloproteinase
diregulasi oleh inhibitor jaringan yang sesuai.33 Pada ALD, HSCs/MFBs
dapat dirangsang oleh AA,34 ros,35 leptin,36 endocannabinoids37 dan
peroksida lipid.38
Komplikasi ALD yang paling mengkhawatirkan adalah HCC, dan
sebagian besar HCC berkembang dengan latar belakang sirosis alkoholik.39
Selain transformasi sirosis sebagai kondisi prakanker, sejumlah aspek
patofisiologi spesifik untuk HCC terkait alkohol. Pemicu penting dari
perkembangan tumor adalah AA, yang tidak hanya toksin, tetapi juga
mutagen yang sangat reaktif yang membentuk aduk DNA yang stabil,
menyebabkan mutasi titik, pertukaran kromatid saudara perempuan,
menghambat perbaikan DNA, dan melalui CYP2E1 yang diinduksi,
mengaktifkan pro-karsinogen untuk karsinogen.9
Mekanisme molekuler lainnya termasuk modifikasi epigenetik dari
alkohol dengan mengubah metilasi DNA. Memang, pembungkaman
epigenetik gen penekan tumor hipermetilasi dan aktivasi onkogen
melalui hipometilasi berkorelasi dengan kelangsungan hidup pada
HCC manusia termasuk pasien dengan sirosis alkoholik.40
Studi terbaru telah menjelaskan patogenesis ASH. Di sini,
kegagalan hati untuk meregenerasi massa hepatoseluler tampaknya
memainkan peran utama. Eksplan dari pasien ASH yang menjalani
transplantasi hati mengungkapkan bahwa nonresponders terhadap
terapi medis telah mengurangi ekspresi hati dari sitokin terkait
regenerasi hati dan kurangnya hepatosit proliferatif.41 Pengamatan ini
lebih lanjut dikonfirmasi oleh orang lain, yang menunjukkan bahwa
adanya hepatosit yang berproliferasi pada hepatitis alkoholik (AH)
dikaitkan dengan prognosis yang lebih baik.42
Selain itu, ekspansi besar sel progenitor hati (LPC) yang disebut
"reaksi duktular" sering diamati pada pasien AH, tetapi LPC ini gagal
untuk berdiferensiasi menjadi hepatosit matang dan berkorelasi
positif dengan tingkat keparahan penyakit hati dan mortalitas jangka
pendek pada pasien ini. .43
ALD eksperimental
Mempelajari ALD secara eksperimental sangat sulit karena tidak ada
model hewan yang secara dekat mencerminkan semua fitur yang relevan
dari ALD parah pada manusia atau hanya elemen penting darinya.44 Hewan
pengerat terkenal resisten terhadap efek hepatotoksik alkohol karena
perbedaan spesies terkait dalam metabolisme alkohol, dan tikus atau
mencit hanya mengalami cedera hati kronis yang signifikan ketika terpapar
alkohol dalam kombinasi dengan yang kedua.

toksin (misalnya, karbon tetraklorida dan thioacetamide) atau manipulasi
diet utama (misalnya, defisiensi kolin/metionin) yang masih belum
menghasilkan gambaran histologis yang sepenuhnya memodelkan ALD
manusia.45 Pengaturan eksperimental yang menghasilkan lesi hati yang
paling mirip dengan yang terjadi pada manusia adalah model pemberian
makan intragastrik, atau model Tsukamoto-Perancis di mana infus terus
menerus dari makanan yang mengandung alkohol melalui tabung
lambung yang ditanam melalui pembedahan menghasilkan cedera hati
yang diinduksi alkohol yang khas termasuk steatohepatitis , fibrosis dan
lesi mikroskopis seperti balon, badan Mallory-Denk dan infiltrasi inflamasi
neutrofilik.46 Kurangnya model hewan yang cocok telah menjadi hambatan
signifikan untuk mempelajari ALD secara lebih mendalam secara
eksperimental, dan merupakan salah satu alasan penelitian suboptimal
pada biomarker baru yang diambil dari studi omics manusia (vide infra).
Kemajuan terbaru, seperti model ALD Institut Nasional Penyalahgunaan
Alkohol dan Alkoholisme, yang menggabungkan pola pesta minuman keras
dengan paparan alkohol kronis dapat membuka jalan bagi model yang
lebih sesuai.47 Ini bisa menjanjikan ketika dikombinasikan dengan teknologi
baru untuk merancang hewan pengerat yang dimodifikasi secara genetik
seperti dengan teknik CRISPR/Cas9 untuk mengatasi perbedaan terkait
spesies dalam kerentanan alkohol.48
FAKTOR-FAKTOR MODULASI PROGRESI ALD
ALD yang signifikan dengan fibrosis progresif dan sirosis berkembang
hanya pada sebagian kecil peminum berat yang menunjukkan bahwa
selain alkohol itu sendiri, ada variabel pengubah yang memodulasi
kerentanan individu terhadap efek toksik alkohol. ALD dianggap sebagai
penyakit kompleks di mana banyak faktor berinteraksi untuk
memungkinkan terjadinya penyakit hati. Faktor-faktor ini disebut sebagai
pengubah penyakit lingkungan (eksogen) atau pejamu (inheren) yang
sebagian menjelaskan variabilitas antar-individu yang besar dalam
kemungkinan mengembangkan ALD. Banyak kemajuan telah dibuat dalam
pemahaman kita tentang bagaimana faktor-faktor ini terjerat seperti yang
diuraikan di bawah ini.
1. Faktor lingkungan
Perkembangan ALD membutuhkan minum alkohol berat, dan ada
konsensus bahwa ada hubungan dosis yang jelas antara jumlah
alkohol dan kemungkinan perkembangannya.49,50 Menurut Studi
Dionysos dari Italia, risiko terkena sirosis alkoholik paling tinggi pada
mereka yang mengonsumsi alkohol murni di atas 120 g per hari.51
Pola minum disarankan sebagai pengubah ALD, seperti minum
dengan makanan tampaknya memberi risiko lebih kecil daripada
mengonsumsi alkohol di luar secara terpisah. Mengenai jenis
minuman beralkohol disarankan bahwa minum anggur dikaitkan
dengan risiko ALD yang lebih rendah;52 namun, persuasi ilmiah
berlaku bahwa itu lebih merupakan jumlah alkohol yang terkandung
dalam minuman beralkohol tertentu daripada konten nonalkohol, dan
bahwa efek dari minuman yang berbeda pada risiko ALD agak terkait
dengan gaya hidup dan faktor makanan.53 Minum kopi tampaknya
melindungi hati yang berhubungan dengan alkohol
Stickel F, dkk: Perbarui Penyakit Hati Beralkohol 177
cedera dengan orang yang minum empat cangkir atau lebih sehari
memiliki seperlima dari risiko mengembangkan sirosis sebagai non-
peminum kopi.54 Pada gilirannya, merokok meningkatkan risiko sirosis
alkoholik pada perokok ≥1 bungkus setiap hari menunjukkan risiko 3 kali
lipat lebih tinggi daripada bukan perokok.55
Koinfeksi dengan virus hepatitis B dan C juga diakui sebagai promotor
penting ALD, meskipun perbedaan yang jelas antara hepatitis virus yang
diperburuk oleh alkohol, atau sebaliknya, seringkali sulit untuk dibuat dan
terutama bergantung pada lesi histologi dominan yang lazim pada pasien
dengan kedua kondisi. Data yang paling melimpah ada untuk interaksi
antara alkohol dan hepatitis C kronis di mana banyak penelitian berbasis
populasi, cross-sectional dan kohort telah menunjukkan prevalensi
penyalahgunaan alkohol yang lebih tinggi di antara subjek yang terinfeksi
virus hepatitis C (HCV), dan prevalensi yang lebih tinggi. antibodi HCV di
antara peminum.56 Dalam sebuah penelitian besar termasuk 800 pasien
dengan infeksi HCV kronis, Monto dkk.57 menunjukkan bahwa mereka yang
minum alkohol lebih dari 50 g/hari memiliki risiko fibrosis lanjut yang jauh
lebih tinggi daripada mereka yang minum lebih sedikit atau tidak sama
sekali. Secara mekanis, data yang diterbitkan menunjukkan bahwa alkohol
mempercepat perkembangan penyakit hati terkait hepatitis C melalui
peningkatan stres oksidatif, sitotoksisitas, disfungsi kekebalan dan
pengurangan respons terhadap pengobatan antivirus. Mekanisme serupa
diyakini terjadi pada subjek yang terinfeksi virus hepatitis B, meskipun data
mengenai yang terakhir kurang melimpah.58
Kegemukan telah secara konsisten dikaitkan dengan peningkatan
risiko pengembangan fibrosis terkait alkohol dan sirosis yang
berpotensi mencerminkan interaksi sinergis antara alkohol dan
lipotoksisitas dari steatosis sebagai konsekuensi dari obesitas.59-61
2. Faktor genetik pejamu
Beberapa pengamatan menunjukkan setidaknya sebagian latar
belakang genetik ALD dan perkembangannya. Bukti persuasif untuk
latar belakang genetik ALD berasal dari studi kembar yang dilakukan
pada populasi 15.924 pasangan kembar laki-laki di mana kesesuaian
untuk sirosis terkait alkohol ditemukan tiga kali lebih tinggi pada
kembar monozigot daripada kembar dizigotik.62 Pengubah genetik
kuat lainnya adalah jenis kelamin: wanita membawa risiko lebih besar
terkena sirosis terkait alkohol, kemungkinan disebabkan oleh efek
hormonal pada stres oksidatif dan peradangan,63 perbedaan pola
ekspresi enzim metabolisme alkohol,64 dan volume distribusi alkohol
yang lebih kecil pada wanita dan, dengan demikian, tingkat paparan
alkohol pada jaringan yang lebih tinggi.65
Di Amerika Serikat pria dan wanita kulit putih Hispanik mengungkapkan
risiko yang lebih tinggi untuk sirosis alkoholik dibandingkan dengan pria
dan wanita kulit putih kulit hitam dan Kaukasia,66 dan hadir dengan sirosis
terkait alkohol hingga 10 tahun lebih awal dari rekan-rekan Kaukasia
mereka.67 Namun, selain perbedaan konstitusional dalam metabolisme
alkohol, perbedaan ini bisa sangat terkait dengan perbedaan budaya,
jumlah dan jenis alkohol yang dikonsumsi, asupan makanan, status sosial
ekonomi, dan akses ke perawatan kesehatan.
Setelah longsoran studi gen kandidat yang relatif kecil
178 Usus dan Hati, Vol. 11, No. 2, Maret 2017
menyelidiki polimorfisme nukleotida tunggal berbasis hipotesis dalam
gen yang dianggap relevan untuk fenotipe ALD yang menghasilkan
data yang tidak dapat direplikasi, studi gen kandidat terbaru dan
pemindaian seluruh genom telah mengidentifikasi faktor risiko
genetik yang secara kuat terkait dengan ALD dan komplikasinya. Data
ini menjelaskan aspek patofisiologis ALD yang belum diketahui, dan
berpotensi membuka lapangan untuk pencegahan, skrining, dan
pengembangan terapi baru yang lebih baik. Lokus risiko pertama dan
paling kuat dikonfirmasi untuk ALD adalah variasi urutan dalam
pengkodean gen untuk pengkodean fosfolipase seperti patatin 3 (
PNPLA3, rs738409C>G, I148M) yang ditemukan memodulasi evolusi
steatosis, nekroinflamasi, fibrosis dan HCC pada pecandu alkohol.68,69
Risiko genetik ALD juga telah dipelajari pada tingkat genom yang luas
oleh dua studi terbaru pada sirosis alkoholik70 dan hepatitis alkoholik.
71 Kedua studi dikonfirmasi PNPLA3 rs738409 sebagai lokus risiko
genetik yang kuat untuk sirosis alkoholik dan AH dengan signifikansi
luas genom, dan untuk sirosis, dua lokus tambahan yang sampai
sekarang tidak diketahui diidentifikasi: domain O-acyltransferase
terikat membran yang mengandung 7(MBOAT7) (P=9,25×10–10) dan
transmembran 6 anggota superfamili 2 (TM6SF2). KeduanyaPNPLA3
dan TM6SF2 terlibat dalam perangkap lipid hati, sementara MBOAT7
memediasi transfer asam lemak antara fosfolipid dan lisofosfolipid,
pendorong kuat peradangan hati.69 Namun, implikasi fungsional dari
mutan PNPLA3 varian belum sepenuhnya dipahami, sebagian karena
kurangnya terjemahan eksperimental pada hewan, tetapi model
homologi domain patatin yang berasal dari struktur protein
tumbuhan menunjukkan bahwa substitusi isoleusin menjadi metionin
pada posisi 148 di rs738409 secara stereotip dekat dengan katalitik
angka dua dari protein (Gbr. 3).72 Substitusi ini kemungkinan
menghasilkan gangguan aksesibilitas substrat PNPLA3, yaitu
trigliserida, ke bagian serin katalitik, sebuah teori yang didukung oleh
simulasi dinamis molekuler berikutnya.73 Hal ini akan mengakibatkan
penurunan fungsi hidrolitik, “penjebakan lipid” dan akumulasi lemak.
IIe148
TG
Asp166 Asp166
Ser47
MANAJEMEN KLINIS ALD
1. Evaluasi diagnostik
Pada kebanyakan kasus, ALD adalah penyakit yang tidak
menimbulkan gejala klinis dengan sedikit atau tanpa gejala
pada pasien dengan ALD dini dan pada pasien dengan sirosis
kompensasi. Dengan demikian, diagnosis sangat tergantung
pada kecurigaan klinis, berbagai tes laboratorium dan teknik
invasif atau non-invasif.74 Pada beberapa pasien dengan
stigmata ALD awal penyalahgunaan alkohol seperti hipertrofi
kelenjar parotis bilateral, pengecilan otot, malnutrisi, tanda
Dupuytren, dan tanda-tanda neuropati perifer mungkin ada,
tetapi lebih sering pasien sama sekali tidak menunjukkan
gejala dan enggan untuk secara terbuka mengakui bahwa
perilaku minum mereka mungkin menjadi alasan kelainan
hati mereka. Pada pemeriksaan fisik pasien sirosis, tanda-
tanda kulit hati yang khas meliputi ginekomastia, spider
angiomata, eritema palmaris, dan lidah licin. Selain itu,
ikterus, ensefalopati hepatik, asites, dan edema pedal juga
dapat terlihat pada pandangan pertama pada pasien dengan
penyakit hati stadium akhir. Diagnosis ALD sering dicurigai
berdasarkan dokumentasi konsumsi alkohol berlebih (>40-50
g/hari) dan adanya kelainan klinis dan/atau biologis yang
menunjukkan cedera hati.75 Komplikasi sirosis hati
sebelumnya seperti perdarahan gastrointestinal, asites,
episode ikterus, atau kecelakaan akibat ensefalopati atau
mabuk yang dilaporkan oleh pasien atau orang yang
menyertainya merupakan informasi diagnostik yang penting.
Tes laboratorium seperti mean corpuscular volume sel darah merah,
-glutamyltransferase (GGT) dan aspartate aminotransferase (AST), IgA,
dapat menunjukkan ALD dini sementara penurunan albumin, peningkatan
rasio normalisasi internasional (INR), peningkatan kadar bilirubin dan/ atau
jumlah trombosit yang rendah adalah tanda-tanda ALD lanjut. Banyak
peminum berat juga mengungkapkan tingkat yang lebih tinggi
Met148
TG
Gambar 3. Modifikasi struktural di
PNPLA3 lokus rs738409 (I148)
mempengaruhi alur pengikatan
substrat daripada pusat katalitik
Ser47
protein. Mengganti metionin (Met)
untuk isoleusin (Ile) pada posisi 148
protein PNPLA3 mengurangi
aksesibilitas untuk substrat (misalnya,
trigliserida) dan dengan demikian
mengakibatkan hilangnya fungsi.

trigliserida dan asam urat, yang terakhir sering dikaitkan dengan serangan
asam urat.76 Penanda khusus alkohol termasuk transferin yang kekurangan
karbohidrat dan etil-glukuronida,77 namun, sensitivitas yang pertama
terbatas karena banyak peminum tetap tidak terdeteksi karena kadarnya
yang normal.78 Secara klinis, GGT adalah penanda yang paling sering
digunakan untuk mendeteksi konsumsi alkohol sebelumnya, namun tidak
memiliki spesifisitas dan juga dapat meningkat karena etiologi lain.79 Pada
pasien dengan ALD, rasio AST/alanine aminotransferase (ALT) biasanya >1,
dan mungkin >2 pada pasien dengan AH. Namun, juga dapat ditemukan
pada pasien dengan sirosis lanjut terlepas dari etiologinya.
Biopsi hati tidak disarankan secara rutin pada pasien dengan ALD
stadium awal atau sirosis jika data klinis, analitik, dan pencitraan tidak
dapat disangkal.74,80 Namun, biopsi hati mungkin berguna untuk
menyingkirkan etiologi nonalkohol atau ketika alat noninvasif gagal
mendapatkan hasil yang jelas. Biopsi sebagian besar dilakukan secara
perkutan, tetapi mungkin memerlukan rute transjugular pada pasien
dengan gangguan koagulasi karena jumlah trombosit yang rendah dan/
atau waktu protrombin yang berkepanjangan, atau ketika tekanan portal
harus diukur sebagai tambahan. Kadang-kadang, biopsi hati dapat
membantu meyakinkan pasien tentang penyebab kelainan hati mereka,
dan membujuk pasien untuk mengubah perilaku minum mereka, meskipun
alasan ini tidak sepenuhnya ilmiah.81 Indikasi yang jelas ada pada pasien
dengan bentuk agresif ALD seperti ASH yang memerlukan terapi spesifik
(misalnya kortikosteroid dan/atau pentoxifylline) dan pada pasien dengan
kofaktor lain yang diduga berkontribusi terhadap penyakit hati, misalnya
hepatitis virus yang hidup berdampingan atau kelebihan zat besi.74 Temuan
khas pada pasien dengan ALD termasuk steatosis, kerusakan hepatoseluler
(balon dan/atau badan Mallory-Denk), infiltrat inflamasi yang terdiri dari sel
PMN yang mendominasi lobulus, dan derajat yang bervariasi.
Steatosis balon Fibros
Gambar 4. Tampilan khas sirosis alkoholik menunjukkan tiga ciri
utama penyakit hati alkoholik, yaitu fibrosis (panah biru), steatosis
(panah merah) dan ballooning (panah kuning). Peradangan yang
signifikan sering tidak terlihat tetapi terdiri dari infiltrat neutrofilik dan
limfosit jika terlihat (pewarnaan kromotrop anilin-biru; pembesaran×
100).
Stickel F, dkk: Perbarui Penyakit Hati Beralkohol 179
fibrosis dan distorsi lobular yang dapat berkembang menjadi sirosis
(Gbr. 4).82
Untuk penilaian fibrosis hati pada pasien dengan ALD, ada metode
noninvasif termasuk penanda serum dan pengukuran kekakuan hati,
namun tidak ada yang cukup divalidasi dalam ALD. Tes sederhana
yang mengandalkan kadar AST, seperti indeks rasio AST terhadap
trombosit dan rasio AST/ALT, tidak terlalu berguna pada ALD karena
nilai AST yang lebih tinggi pada pasien tersebut yang tidak selalu
berkorelasi dengan fibrosis parah.83
Variabel tunggal seperti asam hialuronat berguna untuk
mengkonfirmasi fibrosis lanjut atau sirosis, tetapi tidak spesifik
atau membantu dalam diagnosis awal ALD. Panel bermerek
seperti skor FibroTest, FibroMeter, dan Enhanced Liver Fibrosis
belum cukup divalidasi untuk ALD. Umumnya semua tes ini
berguna untuk membedakan antara fibrosis ringan dan berat,
tetapi memiliki nilai terbatas pada fibrosis tahap menengah.83
Elastografi sementara (Fibroscan®) secara luas ditetapkan untuk
menilai fibrosis pada pasien dengan penyakit hati kronis dan baru-
baru ini telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA). Pada
pasien dengan ALD, kekakuan hati berkorelasi dengan stadium
fibrosis,84 tetapi nilai yang meningkat perlu diinterpretasikan dengan
hati-hati pada pasien dengan kadar serum ALD dan AST >100 U/L
karena kemungkinan peningkatan kekakuan hati yang salah sebagai
akibat dari kongesti hati terkait peradangan. Selain itu, konsumsi
alkohol baru-baru ini juga dapat meningkatkan kekakuan hati,
mungkin terkait dengan efek vasodilatasi alkohol.85 Teknik pencitraan
juga dapat digunakan untuk menilai tingkat keparahan ALD.
Ultrasonografi, magnetic resonance imaging (MRI), dan computed
tomography berguna untuk mendeteksi steatosis, fibrosis lanjut/
sirosis serta tanda-tanda hipertensi portal.86 Selain itu, mereka
berguna untuk skrining dan penilaian komplikasi seperti asites dan
trombosis vena portal. Di antara metode tersebut, USG adalah yang
paling banyak digunakan karena biayanya yang rendah. Spektroskopi
MRI dan MR adalah alat yang andal untuk mengukur steatosis tetapi
penggunaannya dibatasi oleh biaya tinggi.87 Elastografi sementara
(Fibroscan®) menawarkan pembaruan perangkat lunak untuk
mengukur lemak hati yang disebut Controlled Attenuation Parameter
(fungsi CAP) sebagai alternatif yang jauh lebih murah;88 namun, studi
banding masih kurang.
Entitas yang berbeda menggambarkan ASH berat sebagai
komplikasi ALD yang relatif jarang tetapi serius yang ditandai dengan
ikterus onset baru dan/atau asites pada peminum berat dengan atau
tanpa ALD lanjutan yang mendasarinya. Studi berbasis populasi
memperkirakan sekitar 4,5 rawat inap untuk AH per 100.000 orang
setiap tahun, dengan sedikit dominasi laki-laki, dan variasi yang luas
di seluruh negara.89 Studi prospektif yang menilai kejadian, faktor
risiko dan gambaran klinis AH jelas diperlukan karena diasumsikan
bahwa sebagian besar kasus ASH tetap tidak dikenali dan oleh karena
itu tidak diobati dengan tepat.
Pasien dengan ASH biasanya datang dengan penyakit kuning progresif cepat,
sering disertai dengan demam, ketidaknyamanan perut, anoreksia, dan
penurunan berat badan. Dalam kasus yang parah, pasien datang dengan
180 Usus dan Hati, Vol. 11, No. 2, Maret 2017
asites, ensefalopati, gagal hepatorenal dan/atau perdarahan varises.
Pasien dengan AH berat sering datang dengan gambaran klinis yang
disebut sindrom inflamasi sistemik yang ditandai dengan takikardia,
leukositosis, dan peningkatan protein C-reaktif dan prokalsitonin
mungkin karena peradangan steril dan/atau infeksi yang
menyertainya.90 Pada beberapa pasien, ASH adalah manifestasi
pertama dari ALD yang sebelumnya tidak diketahui, pada pasien lain
dapat menjadi komplikasi sirosis.
Kadar enzim hati serum sering meningkat 2 hingga 6 kali lipat, dan lebih
rendah pada hepatitis virus akut, yang khas dengan peningkatan AST
melebihi ALT terkait dengan defisiensi piridoksal 5'-fosfat yang diinduksi
alkohol (vitamin B6).91 Kebanyakan pasien dengan AH memiliki beberapa
derajat koagulopati dengan peningkatan INR gangguan fungsi hati, dan/
atau jumlah trombosit yang rendah karena splenomegali dari hipertensi
portal atau toksisitas alkohol langsung pada trombosit. Terutama parah
adalah perkembangan gagal ginjal karena sindrom hepatorenal atau
nekrosis tubular akut yang mengidentifikasi subkelompok dengan
prognosis terburuk.92
Sebagai catatan, pasien dengan ALD juga dapat menunjukkan
episode ikterus dan dekompensasi hati karena alasan lain selain AH
seperti pada sepsis, obstruksi bilier, HCC difus, cedera hati akibat obat
atau perdarahan gastrointestinal. Infeksi, terutama peritonitis bakteri
spontan, harus disingkirkan karena dapat menunjukkan gejala klinis
yang serupa (nyeri perut, demam, leukositosis), dan karena
merupakan kontraindikasi terapi spesifik dengan kortikosteroid. Inilah
sebabnya mengapa diagnosis yang benar dan pemeriksaan terperinci
sangat penting dan menganjurkan biopsi hati seperti yang ditetapkan
dalam pedoman praktik klinis baru-baru ini.74,80,93 Karena
Meja 2. Skor untuk Menilai Keparahan AH
Skor Kalkulator
DF DF=4.6 (PT-referensi PT pasien)+bilirubin total (mg/dL)
MELD=3,8×log(bilirubin [mg/dL])+11.2×log(INR)+9,6×log(kreatinin [mg/dL])+6.4
MELD
ABIC (usia×0,1)+(bilirubin serum×0,08)+(kreatinin serum×0,3)+(INR×0,8)
GAH 1 2 3 Prognosis buruk bila skor >8
Usia <50 ≥50 - (dihitung pada hari 1 dan
leukosit <15 ≥15 - 7 rawat inap)
Urea (mmol/L) <5 ≥5 -
IDR <1,5 1,5–2,0 > 2.0
Bilirubin (mg/dL) <7.3 7.4–14.6 > 14.6
AH, hepatitis alkoholik; DF, fungsi diskriminan; PT, waktu protrombin; MELD, Model untuk Penyakit Hati Tahap Akhir; INR, rasio normalisasi
internasional; ABIC, Usia, Bilirubin, INR, Kreatinin; GAH, hepatitis alkoholik Glasgow.
asites dan/atau koagulopati yang sering terjadi bersamaan, rute
transjugular sering lebih disukai yang juga memungkinkan
pengukuran gradien tekanan hepatovenosa sebagai penanda
pengganti tekanan portal. Evaluasi serologis untuk hepatitis virus dan
pencitraan dengan USG Doppler untuk menyingkirkan gangguan
bilier atau vaskular dan HCC direkomendasikan.
Beberapa model telah dikembangkan untuk membantu memprediksi
hasil pasien dengan AH dan untuk memandu terapi (Tabel 2). Yang paling
banyak digunakan adalah Maddreydkk.'S94 fungsi diskriminan (DF) sudah
diperkenalkan pada tahun 1978, yang dihitung sebagai 4,6×(waktu
protrombin/waktu/kontrol pasien-protrombin)+bilirubin serum. Nilai DF≥32
merupakan indikasi risiko tinggi kematian jangka pendek (35% pada 1
bulan) dan memilih pasien untuk terapi kortikosteroid. Model prediktif
tambahan termasuk Model untuk Penyakit Hati Tahap Akhir (MELD), skor
hepatitis alkoholik Glasgow (GAH), skor Usia, Bilirubin, INR, Kreatinin (ABIC).
95-97
MELD adalah model statistik yang dihitung menggunakan serum
bilirubin, kreatinin, dan INR, yang mampu memprediksi mortalitas 30
dan 90 hari pada pasien AH dengan akurasi yang mirip dengan DF.95,97
Skor GAH menggabungkan usia, bilirubin serum, nitrogen urea darah,
waktu protrombin, dan jumlah sel darah putih perifer, dan secara
akurat memprediksi kematian jangka pendek (28 hari) dan jangka
menengah (84 hari). ABIC menggunakan usia, bilirubin, INR, dan
kreatinin untuk memperkirakan risiko kematian 90 hari, dan dapat
mengkategorikan pasien menjadi risiko kematian rendah (0%),
menengah (30%), dan tinggi (75%). MELD telah dievaluasi dalam
kohort AS, GAH dalam populasi dari Inggris, dan ABIC di Spanyol.98-100
Sebuah inovasi penting adalah penciptaan
Penafsiran Catatan
Prognosis buruk bila ≥32; Skor yang paling banyak digunakan dalam
mendefinisikan ambang batas untuk studi klinis
terapi kortikosteroid Tidak ada pertimbangan ginjal
fungsi
Prognosis buruk bila ≥18 Dirancang untuk mendaftar pasien
untuk transplantasi hati; kinerja
sebanding dengan DF Tidak
ABIC risiko rendah ≤6.71 divalidasi di luar Spanyol Tidak
Risiko menengah ketika dirancang untuk memandu terapi
ABIC >6.71 dan ≤9.0 Resiko untuk pasien dengan AH
tinggi bila ABIC >9.0
Membutuhkan lebih banyak variabel daripada
skor lainnya

asi model Lille yang menilai prognosis pasien sesuai dengan respons
terhadap terapi kortikosteroid. Model Lille mengukur perubahan
bilirubin serum setelah satu minggu pemberian kortikosteroid
dengan menggabungkan usia, albumin, kreatinin, dan waktu
protrombin.101 Pada mereka yang tidak menanggapi kortikosteroid
dalam 7 hari pengobatan, pedoman praktik klinis merekomendasikan
penghentian kortikosteroid karena risikonya, yaitu infeksi berat,
dengan terapi lanjutan lebih besar daripada manfaatnya. Sebuah
studi multisentrik besar baru-baru ini mengembangkan sistem
penilaian histologis, skor Histologis Hepatitis Alkohol (AHHS), yang
mampu memprediksi kelangsungan hidup jangka pendek pada
pasien AH. AHHS menghitung stadium fibrosis, infiltrasi PMN, jenis
bilirubinostasis dan keberadaan megamitokondria yang secara
independen terkait dengan kelangsungan hidup pasien secara
semikuantitatif dan memungkinkan stratifikasi pasien menjadi risiko
kematian rendah, menengah, atau tinggi dalam 90 hari.102
TERAPI PASIEN DENGAN ALD
1. Mencapai pantang
Tulang punggung pengobatan pasien dengan ALD adalah
pencapaian dan pemeliharaan pantang alkohol karena kemanjuran
pengobatan medis untuk ALD terbatas pada mereka yang terus
minum. Karena banyak pasien dengan ALD menampilkan kriteria
klinis AUD, istilah umum yang mencakup berbagai macam perilaku
minum dan konsekuensinya sering diberi label sebagai "minum
berat", "minum yang berbahaya", "penyalahgunaan/penyalahgunaan
alkohol", "peminum bermasalah" dan " ketergantungan alkohol” yang
didefinisikan oleh kriteria DSM edisi keempat (DSM-IV)103 dan kriteria
ICD edisi ke-10 (ICD-10).104 Kedua sistem menggambarkan perilaku
minum yang menyebabkan kerugian fisik, psikososial dan mental
yang memerlukan intervensi terapeutik. Upaya penelitian klinis telah
difokuskan pada pengobatan AUD pada pasien ALD dan konsensus
saat ini adalah bahwa kombinasi intervensi psikososial, terapi
farmakologis dan manajemen medis tampaknya menjadi strategi
manajemen yang paling efektif untuk pasien AUD dengan ALD.105
Pendekatan farmasi untuk mengobati AUD tersedia, namun
penggunaannya yang aman pada pasien dengan ALD hanya diuji
untuk beberapa obat. Sejauh ini, hanya baclofen yang memiliki rekam
jejak yang diterbitkan yang menegaskan kemanjuran dan keamanan
dalam beberapa uji coba label terbuka106.107 dan satu uji coba
terkontrol secara acak,108 sedangkan obat AUD yang disetujui FDA
disulfiram dan naltrexone dikontraindikasikan pada pasien ALD
karena kemungkinan hepatotoksisitas. Nalmefene, antagonis
reseptor - dan -opioid dan agonis parsial reseptor -opioid, baru-baru
ini disetujui untuk pengobatan AUD oleh FDA, tetapi data keamanan
pada pasien dengan ALD terbatas karena pasien dengan ALD lanjut
dikeluarkan dari percobaan pendaftaran.109
Menetapkan pengobatan yang tepat untuk setiap kategori AUD
pada pasien ALD memerlukan penilaian yang cermat terhadap pasien
dalam konteks konsep terpadu di mana dokter, spesialis kecanduan,
dan penyedia dukungan psikososial bersama-sama mengobati ALD
Stickel F, dkk: Perbarui Penyakit Hati Beralkohol 181
pasien untuk mencapai pantang, atau setidaknya pengurangan risiko substansial.
2. Dukungan nutrisi
Sementara pasien dengan ALD dini biasanya mendapat nutrisi yang
cukup, mereka dengan ALD lanjut, dan khususnya AH, menunjukkan tanda-
tanda klinis malnutrisi yang signifikan. Hingga 60% pecandu alkohol
dengan sirosis dan secara harfiah semua sirosis alkoholik yang dirawat di
rumah sakit mengungkapkan beberapa derajat kekurangan gizi yang
memperburuk bersama dengan tingkat keparahan ALD.110 Dan meskipun
alkohol menyediakan 7,1 kkal/g energi yang lebih banyak daripada
karbohidrat (4,1 kkal/g), pasien dengan ALD sering datang dengan
malnutrisi primer dan sekunder yang parah, dan khususnya, malnutrisi
energi protein.110 Oleh karena itu, dukungan nutrisi yang memadai
direkomendasikan dalam pedoman terbaru.74,80,111 Penyebab malnutrisi
primer pada ALD antara lain: (1) asupan makanan yang rendah karena
komposisi makanan yang tidak seimbang atau penggantian kalori
makanan dengan yang berasal dari alkohol; (2) kurang nafsu makan
berhubungan dengan dysgeusia, esophagitis, gastritis, status gigi yang
buruk; (3) kurangnya palatabilitas diet rendah natrium; (4) malabsorpsi
karena diare, insufisiensi pankreas eksogen; dan (5) komplikasi penyakit
hati, misalnya asites, ensefalopati hepatik. Selain asupan makanan yang
tidak memadai, konsumsi alkohol yang berat juga dapat menyebabkan
interaksi yang mendalam dengan metabolisme berbagai mikronutrien.
Penyerapan dan bioavailabilitas dari beragam vitamin larut air dan lemak
serta elemen dipengaruhi oleh alkohol berat secara bersamaan dan dapat
menyebabkan sindrom klinis yang tidak terkait dengan ALDsendiri, tetapi
yang harus diingat saat merawat pasien (Tabel 3).
Sementara uji klinis gagal untuk menunjukkan manfaat dari terapi
nutrisi parenteral di ALD, banyak penelitian memberikan bukti kuat untuk
manfaat dari dukungan nutrisi enteral pada beberapa penanda pengganti
status gizi seperti keseimbangan nitrogen, variabel antropometrik dan
kelangsungan hidup.110 Beberapa penelitian menyarankan manfaat dari
suplementasi diet dengan asam amino rantai cabang valin, leusin dan
isoleusin untuk mempertahankan asupan protein yang memadai tanpa
memperburuk ensefalopati hepatik pada pasien sirosis yang intoleran
protein,112.113 tetapi analisis Cochrane baru-baru ini dari 37 uji klinis yang
tidak terbatas pada ALD hanya menemukan bukti lemah yang mendukung
penggunaan rutin nutrisi parenteral, nutrisi enteral, atau suplemen nutrisi
oral pada pasien dengan penyakit hati. Manfaat terapi nutrisi terbatas pada
titik akhir yang lemah seperti peningkatan kadar bilirubin dan
keseimbangan nitrogen yang lebih baik pada pasien yang secara aktif
diobati dengan nutrisi, tetapi tidak pada perpanjangan kelangsungan
hidup.114
Dari sudut pandang praktis, pedoman saat ini
merekomendasikan asupan makanan 1,2 hingga 1,5 g protein/kg
dan 35 hingga 30 kkal/kg berat badan, sering makan termasuk
camilan malam hari.74,80,111 Mengingat banyaknya defisiensi
mikronutrien pada ALD lanjut, suplementasi yang memadai juga
disarankan.
Pada pasien dengan AH berat, prevalensi malnutrisi
182 Usus dan Hati, Vol. 11, No. 2, Maret 2017

Tabel 3. Mikronutrien yang Dipengaruhi oleh Konsumsi Alkohol Berat dan Sindrom Klinis yang Sesuai

mikronutrien Sindrom klinis

Vitamin A Kebutaan malam, infertilitas

Tiamin Ensefalopati Wernicke-Korsakoff, anemia kardiomiopati (Beri-

folat Beri), peningkatan risiko kanker
Vitamin D Osteomalacia, osteopenia Resistensi
Vitamin E antioksidan berkurang Pellagra,
Niasin gejala neuropsikiatri Anemia
Pyridoxalphosphat

seng Masalah penyembuhan luka, masalah kulit, imunodefisiensi, diare

Magnesium Kram otot, intoleransi glukosa
Selenium Miopati, kardiomiopati

mencapai 100% dan korelasi yang signifikan dari malnutrisi dengan manfaat kelangsungan hidup yang signifikan pada mereka yang diobati dengan silymarin.119

kelangsungan hidup jangka pendek dan jangka panjang telah Percobaan multicenter lain pada 200 pasien dengan sirosis alkoholik yang diobati

ditunjukkan.115 Sementara uji coba acak sebelumnya pada jumlah dengan 450 mg silymarin setiap hari tidak mengkonfirmasi manfaat,120

pasien yang relatif kecil melaporkan kemungkinan manfaat dukungan dan tinjauan sistematis Cochrane dari 13 uji coba terkontrol secara acak yang

nutrisi yang kuat pada pasien dengan sirosis alkoholik dan AH, tidak menemukan manfaat dari pengobatan silymarin.121

termasuk pada peningkatan kelangsungan hidup,116 hanya satu uji
coba terkontrol acak baru-baru ini pada 136 pasien dengan AH yang
terbukti dengan biopsi mempelajari kombinasi nutrisi enteral intensif
melalui selang makanan plus metilprednisolon melawan nutrisi
konvensional plus metilprednisolon (kontrol).117 Titik akhir primer
adalah kelangsungan hidup 6 bulan, dan titik akhir sekunder terdiri
dari kematian pada 1 bulan, tingkat infeksi, dan terjadinya gagal
hepatorenal pada 6 bulan. Kelangsungan hidup pada kedua kelompok
serupa (44,4% vs 52,1% pada kontrol, p=0,406), dan selang makanan
ditoleransi dengan buruk. Namun, pasien dengan asupan kalori
kurang dari 21,5 kkal/kg/hari lebih mungkin meninggal karena
menekankan perlunya nutrisi yang memadai.
3. Terapi Farmasi
Meskipun beban utama ALD pada morbiditas dan mortalitas terkait
hati, terapi yang secara khusus menargetkan ALD dan/atau fibrosis/
sirosis tidak tersedia dan sangat sedikit kemajuan yang dicapai dalam
hal ini selama dekade terakhir dibandingkan dengan kemajuan luar
biasa dalam pengobatan. penyakit hati lainnya. Bagi banyak orang,
semboyan terapeutik adalah "berhenti minum" dan minat perusahaan
farmasi dan dokter dalam mengembangkan dan menguji obat baru
untuk mengobati ALD rendah. Jadi, banyak persiapan didistribusikan
yang paling tidak berbahaya, tetapi jauh dari benar-benar efektif.
Nasib yang sama dibagikan oleh data tentang propylthiouracil,
122 kolkisin,123 S-Adenosyl-L-metionin (SAMe),124 dan
polienilfosfatidilkolin125 yang semuanya terbukti tidak lebih efektif
daripada plasebo dalam pengobatan ALD.
1) Steatohepatitis alkoholik
Situasi yang agak berbeda adalah pada ASH yang parah di
mana tantangan terapeutik berada dalam pemulihan fungsi
sintetis hati serta mengurangi peradangan hati dan sistemik.
Kunci utama pengobatan AH adalah pantang, kortikosteroid dan
perawatan intensif mengatasi komplikasi ASH seperti gagal ginjal
dan sepsis.
Kortikosteroid telah digunakan dalam pengobatan ASH selama lebih dari
40 tahun.126 Sebuah meta-analisis dari data individu dari studi yang
dianggap berkualitas tinggi menunjukkan peningkatan kelangsungan
hidup pada pasien dengan DF tinggi ketika diobati dengan kortikosteroid.
127 Formulasi yang paling banyak dipelajari adalah prednisolon 40 mg setiap
hari selama 4 minggu, dengan atau tanpa penurunan setelah periode
tersebut. Respon terhadap prednisolon dapat dinilai berdasarkan
perubahan bilirubin setelah satu minggu terapi dan diukur menggunakan
skor Lille, seperti diuraikan di atas.101 Bagi mereka dengan respons yang
buruk seperti yang ditunjukkan oleh skor Lille ≥0,45, penghentian terapi
dapat dipertimbangkan, karena pasien ini tidak mungkin mendapat

manfaat dari kortikosteroid lanjutan dan lebih menimbulkan efek samping.

Terlama dikenal dan banyak digunakan adalah ekstrak Silybum Berdasarkan data ini, pedoman praktik ahli merekomendasikan
marianum (milk thistle) yang mengandung silibinin sebagai senyawa penggunaan kortikosteroid pada pasien AH dengan DF> 32, dan pedoman
biologis paling aktif. Indikasi utama untuk pengobatan silymarin adalah Eropa menyarankan penghentian terapi jika respons setelah 7 hari

Amanita phalloides (jamur cangkir kematian) keracunan di mana silymarin pengobatan seharusnya tidak mencukupi menurut mod Lille.
el.74,80
bertindak sebagai hepatoprotektan yang menyelamatkan jiwa.118

Popularitas produk silymarin di antara pasien dengan penyakit Sejumlah laporan menyarankan manfaat pentoxifylline (PTX),
hati kronis dipromosikan oleh uji klinis pada 170 pasien dengan penghambat fosfodiesterase nonselektif yang diserap secara oral
sirosis dari berbagai etiologi yang menunjukkan yang disetujui untuk pengobatan klaudikasio intermiten,

dalam mengurangi perkembangan sindrom hepatorenal pada pasien
dengan ASH.128 Namun, data terbaru dari uji coba Steroid atau
Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis (STOPAH), uji coba besar terkontrol
secara acak dari pengobatan pasien dengan AH berat dengan prednisolon
atau PTX, atau kombinasinya telah menimbulkan keraguan atas manfaat
PTX pada pasien AH.129 Prednisolon saja mengurangi risiko kematian 28
hari, tetapi tidak ada manfaat tambahan yang diperoleh dari PTX. Tetapi uji
coba tersebut kurang bertenaga untuk menganalisis subkelompok pasien
dengan gagal hepatorenal yang mungkin telah mengakibatkan kegagalan
untuk mendeteksi manfaat pada kelompok tertentu di mana PTX dapat
bermanfaat. Hasil serupa datang dari percobaan serupa, yang
bagaimanapun juga kurang bertenaga untuk subkelompok pasien dengan
sindrom hepatorenal.130
N-acetylcysteine (NAC) mapan dalam pengobatan gagal hati
fulminan karena overdosis parasetamol,131 dan meningkatkan
kelangsungan hidup bebas transplantasi pada gagal hati akut
nonparasetamol tahap awal.132 Sebuah percobaan acak baru-baru ini
menunjukkan bahwa kombinasi NAC dengan prednisolon
mengurangi mortalitas 1 bulan (8% vs 24%) dan kejadian sindrom
hepatorenal dan infeksi.133 Profil keamanan NAC yang
menguntungkan menjadikannya pilihan potensial, dalam kombinasi
dengan kortikosteroid, untuk pasien dengan penyakit parah.
4. Transplantasi hati
ALD adalah salah satu indikasi paling sering untuk transplantasi
hati ortotopik (OLT) di seluruh dunia.16 Secara umum, mortalitas dan
morbiditas setelah LT pada pasien ALD serupa dengan pasien dengan
etiologi lain, tetapi penyebab kematian setelah transplantasi untuk
ALD berbeda dengan yang bukan resipien ALD.134 Secara khusus,
penyebab kardiovaskular dan de novo keganasan lebih sering terjadi
pada pasien yang ditransplantasikan untuk ALD yang keduanya
berhubungan dengan penurunan kelangsungan hidup.16.135 Kombinasi
kematian kardiovaskular dan kanker onset baru pada saluran
aerodigestif pada pasien setelah OLT untuk ALD sangat menyarankan
hubungan sebab akibat dengan merokok, yang umum di antara
pasien transplantasi ALD. Data ini menyoroti risiko kesehatan yang
serius bagi pasien ALD setelah OLT dan menunjukkan perlunya
pemantauan dan intervensi klinis yang ketat untuk penggunaan
tembakau pada periode sebelum dan sesudah transplantasi.
Daftar OLT harus dipertimbangkan untuk pasien yang
mengalami disfungsi hati sesuai dengan skor Child-Pugh ≥7 atau
skor MELD ≥10, atau dekompensasi klinis (asites, perdarahan
varises, atau ensefalopati hepatik).93
Sebagian besar program transplantasi memerlukan periode pantang
selama 6 bulan sebelum mempertimbangkan LT, terutama karena dua
alasan: (1) untuk memungkinkan pemulihan fungsi hati yang dapat
meningkat ke titik di mana OLT tidak lagi diperlukan dan (2) untuk
mengurangi risiko residivisme pasca transplantasi, meskipun nilainya
untuk memprediksi pantang setelah OLT buruk.136,137 Menurut “aturan 6
bulan”, pasien dengan AH tidak memenuhi syarat untuk OLT dan
meninggal jika mereka tidak menanggapi kortikosteroid. Namun, hasil
pascatransplantasi termasuk pantangan tampaknya baik untuk
Stickel F, dkk: Perbarui Penyakit Hati Beralkohol 183
pasien yang sangat dipilih dengan AH berat yang tidak responsif terhadap
terapi medis, seperti yang ditunjukkan oleh penelitian multisenter Prancis
baru-baru ini pada nonresponders terhadap terapi kortikosteroid
sebelumnya.138 Mathurindkk.138 memilih 26 pasien dengan AH berat dengan
skor Lille rata-rata 0,88 yang menunjukkan risiko tinggi kematian jangka
pendek untuk OLT setelah penilaian pratransplantasi yang cermat. Tingkat
kelangsungan hidup 6 bulan kumulatif adalah 77%, angka yang sebanding
dengan indikasi lain. Kekambuhan terhadap minuman beralkohol sangat
jarang, kemungkinan karena kriteria seleksi yang ketat (episode AH
pertama, dukungan dari latar belakang keluarga, pengecualian penyakit
kejiwaan, penyalahgunaan zat lain, konsensus di antara anggota tim OLT,
tidak adanya kekerasan). Indikasi transplantasi hati ini semakin diterima di
banyak pusat transplantasi termasuk di Amerika Serikat.139
Setelah OLT, pasien ALD memerlukan tindak lanjut seumur hidup
untuk pencegahan dan pengelolaan komplikasi, sama seperti semua
pasien OLT lainnya. Seperti disebutkan di atas, penyakit
kardiovaskular, penyakit ginjal kronis, dan kanker harus diingat.
Imunosupresi berbasis penghambat kalsineurin (khususnya
siklosporin A) meningkatkan risiko komplikasi metabolik seperti
hipertensi, diabetes, dan dislipidemia, yang dapat berkontribusi pada
tingginya insiden penyakit kardiovaskular dan penyakit ginjal pada
pasien ALD. Namun, ALD merupakan indikasi yang baik dari OLT
seperti yang ditunjukkan oleh data dari European Liver Transplant
Registry, menunjukkan kelangsungan hidup masing-masing pada
84%, 78%, 73%, dan 58% setelah 1, 3, 5, dan 10 tahun. lebih baik
dibandingkan dengan hepatitis virus dan sirosis kriptogenik.16
Pasien transplantasi karena ALD sering hadir dengan efek multisistemik
penyalahgunaan etanol jangka panjang.140 Penyakit penyerta tersebut
antara lain malnutrisi, pengecilan otot akibat miopati alkoholik, defisiensi
vitamin, kelainan sistem saraf perifer dan pusat, dan lain-lain. Oleh karena
itu, perawatan pasien yang ditransplantasikan untuk ALD idealnya
membutuhkan pendekatan multidisiplin.
KESIMPULAN
Meskipun banyak wawasan telah diperoleh dalam epidemiologi,
patofisiologi dan diagnosis klinis ALD, gudang terapi masih
mengecewakan. Kurangnya pilihan terapi untuk mengobati AUD, ALD, dan
komplikasi terkait hanya akan membaik jika lebih banyak perhatian ilmiah,
medis, dan masyarakat diberikan pada penyakit yang lazim dan mematikan
ini. Koalisi antara pemangku kepentingan politik, ilmiah, dan berbasis
industri diperlukan untuk membuat langkah maju. Sejauh ini, rekan-rekan
ini mengabdikan topik "ALD" hanya peran kelompok pinggiran ketika
menyusun kebijakan kesehatan, upaya penelitian, dan program konferensi
mereka. Intinya, sikap ini adalah contoh yang baik dari prasangka yang
membuat ALD menjadi penyakit yatim piatu dengan sendirinya. Tetapi ALD
adalah penyakit yang sepenuhnya dapat dicegah, dan lebih banyak upaya
harus dilakukan untuk memanfaatkan fakta ini sebagai keuntungan.
184 Usus dan Hati, Vol. 11, No. 2, Maret 2017
KONFLIK KEPENTINGAN
Tidak ada potensi konflik kepentingan yang relevan dengan artikel ini yang
dilaporkan.
UCAPAN TERIMA KASIH
Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Dana Nasional
Swiss dan Yayasan Swiss untuk Penelitian Alkohol (SSA)
kepada Felix Stickel.
REFERENSI
1. Rehm J, Mathers C, Popova S, Thavorncharoensap M, Teerawattananon Y,
Patra J. Beban global penyakit dan cedera dan biaya ekonomi yang
disebabkan oleh penggunaan alkohol dan gangguan penggunaan alkohol.
Lancet 2009;373:2223-2233.
2. Organisasi Kesehatan Dunia. Laporan status Eropa tentang alkohol dan
kesehatan 2010. Kopenhagen: Kantor Regional WHO untuk Eropa, 2010.
3. Rehm J, Shield KD, Gmel G, Rehm MX, Frick U. Pemodelan
dampak ketergantungan alkohol pada beban kematian dan efek
intervensi pengobatan yang tersedia di Uni Eropa. Euro
Neuropsychopharmacol 2013;23:89-97.
4. Rehm J, Samokhvalov AV, Perisai KD. Beban global penyakit hati
alkoholik. J Hepatol 2013;59:160-168.
5. Leon DA, McCambridge J. Angka kematian sirosis hati di
Inggris 1950-2002: analisis data rutin. Lancet
2006;367:52-56.
6. Kasus A, Deaton A. Meningkatnya morbiditas dan mortalitas pada usia
paruh baya di antara kulit putih Amerika non-Hispanik di abad ke-21. Proc
Natl Acad Sci USA 2015;112:15078-15083.
7. Yadav D, Lowenfels AB. Epidemiologi pankreatitis dan kanker
pankreas. Gastroenterologi 2013;144:1252-1261.
8. Popova S, Lange S, Perisai K, dkk. Komorbiditas gangguan
spektrum alkohol janin: tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Lancet 2016;387:978-987.
9. Seitz HK, Stickel F. Mekanisme molekuler karsinogenesis yang
dimediasi alkohol. Nat Rev Kanker 2007;7:599-612.
10. Fernández-Solà J. Risiko dan manfaat kardiovaskular dari
konsumsi alkohol sedang dan berat. Nat Rev Cardiol
2015;12:576- 587.
11. Melipat JA, Adamson SJ, Boden JM, Williman JA, Mulder RT. Depresi
pada pasien dengan gangguan penggunaan alkohol: tinjauan
sistematis dan meta-analisis hasil untuk gangguan independen dan
yang diinduksi zat. J Affect Disord 2015;185:47-59.
12. Mokdad AA, Lopez AD, Shahraz S, dkk. Kematian sirosis hati
di 187 negara antara 1980 dan 2010: analisis sistematis.
BMC Med 2014;12:145.
13. Organisasi Kesehatan Dunia. Perkiraan kesehatan global (GEHE) 2014: YLL
berdasarkan usia, jenis kelamin dan penyebab. Jenewa: Organisasi Kesehatan
Dunia, 2012.
14. Organisasi Kesehatan Dunia. Database kematian WHO: file data
mentah. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia, 2015.
15. Sheron N. Alkohol dan penyakit hati di Eropa: tindakan
sederhana berpotensi mencegah puluhan ribu kematian
dini. J Hepatol 2016;64:957-967.
16. Burra P, Senzolo M, Adam R, dkk. Transplantasi hati untuk penyakit
hati alkoholik di Eropa: sebuah studi dari ELTR (European Liver
Transplant Registry). Transplantasi Am J 2010;10:138-148.
17. Sheron N, Hawkey C, Gilmore I. Proyeksi kematian alkohol: panggilan
bangun. Lancet 2011;377:1297-1299.
18. Teli MR, Hari CP, Burt AD, Bennett MK, James OF. Penentu perkembangan
menjadi sirosis atau fibrosis pada perlemakan hati alkoholik murni. Lancet
1995;346:987-990.
19. Stickel F. Sirosis alkoholik dan karsinoma hepatoseluler. Adv Exp
Med Biol 2015;815:113-130.
20. Konishi M, Ishii H. Peran enzim mikrosomal dalam perkembangan
penyakit hati alkoholik. J Gastroenterol Hepatol 2007;22 Suppl 1:S7-
S10.
21. Oneta CM, Lieber CS, Li J, dkk. Dinamika aktivitas sitokrom
P4502E1 pada manusia: induksi oleh etanol dan menghilang
selama fase penarikan. J Hepatol 2002;36:47-52.
22. Neuman MG, Malnick S, Maor Y, dkk. Penyakit hati alkoholik:
penelitian klinis dan translasi. Exp Mol Pathol 2015;99:596- 610.
23. Gouillon Z, Lucas D, Li J, dkk. Penghambatan penyakit hati yang
diinduksi etanol pada model tikus makan intragastrik oleh
chlormethiazole. Proc Soc Exp Biol Med 2000;224:302-308.
24. Bradford BU, Kono H, Isayama F, dkk. Sitokrom P450 CYP2E1, tetapi
tidak nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,
diperlukan untuk kerusakan DNA oksidatif yang diinduksi etanol di
hati hewan pengerat. Hepatologi 2005;41:336-344.
25. Scoccianti C, Cecchini M, Anderson AS, dkk. Kode Eropa melawan
Kanker Edisi ke-4: minum alkohol dan kanker. Kanker Epidemiol
2015;39 Suppl 1:S67-S74.
26. Gao B, Bataller R. Penyakit hati alkoholik: patogenesis dan target
terapi baru. Gastroenterologi 2011;141:1572-1585.
27. Brunt EM, Neuschwander-Tetri BA, Burt AD. Penyakit hati berlemak:
alkoholik dan non-alkohol. Dalam: Burt A, Portmann B, Ferrell
L, eds. Patologi hati MacSween. edisi ke-6 Edinburgh:
Churchill Livingstone, 2012:293-360.
28. Roh YS, Zhang B, Loomba R, Seki E. TLR2 dan TLR9 berkontribusi
pada cedera hati yang dimediasi alkohol melalui induksi CXCL1
dan infiltrasi neutrofil. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol
2015;309:G30-G41.
29. L, Wang X, Cederbaum AI. Sitokin pada penyakit hati alkoholik.
Arch Toxicol 2012;86:1337-1348.
30. Petrasek J, Csak T, Szabo G. Reseptor seperti tol pada penyakit hati.
Adv Clin Chem 2013;59:155-201.
31. Lemmers A, Moreno C, Gustot T, dkk. Jalur interleukin-17
terlibat dalam penyakit hati alkoholik manusia. Hepatologi
2009;49:646-657.
32. Szabo G, Petrasek J. Aktivasi dan fungsi inflamasi dalam

penyakit hati. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015;12:387-400.
33. Schuppan D. Fibrosis hati: mekanisme umum dan terapi
antifibrotik. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2015;39 Suppl 1:S51-
S59.
34. Svegliati-Baroni G, Inagaki Y, Rincon-Sanchez AR, dkk. Respon awal
kolagen alfa2(I) terhadap asetaldehida dalam sel stelata hati manusia
tidak bergantung pada TGF-beta. Hepatologi 2005;42:343- 352.
35. Bataller R, Schwabe RF, Choi YH, dkk. Sinyal oksidase NADPH
mentransduksi angiotensin II dalam sel stellata hati dan sangat
penting dalam fibrosis hati. J Clin Invest 2003;112:1383-1394.
36. Elinav E, Ali M, Bruck R, dkk. Penghambatan kompetitif sinyal
leptin menghasilkan perbaikan fibrosis hati melalui
modulasi fungsi sel stellata. Hepatologi 2009;49:278-286.
37. Patsenker E, Stoll M, Millonig G, dkk. Reseptor cannabinoid tipe I
memodulasi fibrosis hati yang diinduksi alkohol Mol Med
2011;17:1285-1294.
38. Zamara E, Novo E, Marra F, dkk. 4-Hydroxynonenal sebagai stimulus
pro-fibrogenik selektif untuk mengaktifkan sel stelata hati manusia. J
Hepatol 2004;40:60-68.
39. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Karsinoma
hepatoseluler pada sirosis: kejadian dan faktor risiko.
Gastroenterologi 2004;127(5 Suppl 1):S35-S50.
40. Villanueva A, Portela A, Sayols S, dkk. Prognosis dan epidriver
berbasis metilasi DNA pada karsinoma hepatoseluler. Hepatologi
2015;61:45-1956.
41. Dubuquoy L, Louvet A, Lassailly G, dkk. Ekspansi sel progenitor
dan gangguan regenerasi hepatosit pada hati yang dieksplan
dari hepatitis alkoholik. Usus 2015;64:1949-1960.
42. Lanthier N, Rubbia-Brandt L, Lin-Marq N, dkk. Proliferasi sel hati
memainkan peran penting dalam prognosis hepatitis alkoholik. J
Hepatol 2015;63:609-621.
43. Sancho-Bru P, Altamirano J, Rodrigo-Torres D, dkk. Penanda sel
progenitor hati berkorelasi dengan kerusakan hati dan memprediksi
kematian jangka pendek pada pasien dengan hepatitis alkoholik.
Hepatologi 2012;55:1931-1941.
44. Mathews S, Xu M, Wang H, Bertola A, Gao B. Hewan model
penyakit gastrointestinal dan hati. Model hewan dari penyakit
hati yang diinduksi alkohol: patofisiologi, relevansi translasi, dan
tantangan. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol
2014;306:G819- G823.
45. Mandrekar P, Bataller R, Tsukamoto H, Gao B. Hepatitis alkoholik:
pendekatan translasi untuk mengembangkan terapi bertarget.
Hepatologi 2016;64:1343-1355.
46. de la M Hall P, Lieber CS, DeCarli LM, dkk. Model penyakit hati
alkoholik pada hewan pengerat: evaluasi kritis. Alkohol Clin Exp
Res 2001;25(5 Suppl ISBRA):254S-261S.
47. Bertola A, Mathews S, Ki SH, Wang H, Gao B. Mouse model
kronis dan pesta makan etanol (model NIAAA). Nat Protoc
2013;8:627-637.
48. Shalem O, Sanjana NE, Zhang F. genomik fungsional throughput tinggi
menggunakan CRISPR-Cas9. Nat Rev Genet 2015;16:299-311.
Stickel F, dkk: Perbarui Penyakit Hati Beralkohol 185
49. Sørensen TI, Orholm M, Bentsen KD, Høybye G, Eghje K,
Christoffersen P. Evaluasi calon penyalahgunaan alkohol dan
cedera hati alkoholik pada pria sebagai prediktor perkembangan
sirosis. Lancet 1984; 2:241-244.
50. Kamper-Jørgensen M, Grønbaek M, Tolstrup J, Becker U. Alkohol
dan sirosis: dosis. Respon atau efek ambang? J Hepatol
2004;41:25-30.
51. Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, dkk. Kebiasaan minum
sebagai kofaktor risiko kerusakan hati akibat alkohol: Kelompok
Studi Dionysos. Gut 1997;4:1845-850.
52. Becker U, Grønbaek M, Johansen D, Srensen TI. Risiko lebih rendah
untuk sirosis yang diinduksi alkohol pada peminum anggur.
Hepatologi 2002;35:868-875.
53. Johansen D, Friis K, Skovenborg E, Grønbaek M. Kebiasaan membeli
makanan orang yang membeli anggur atau bir: studi cross sectional.
BMJ 2006;332:519-522.
54. Kennedy OJ, Roderick P, Buchanan R, Fallowfield JA, Hayes
PC, Parkes J. Tinjauan sistematis dengan meta-analisis:
konsumsi kopi dan risiko sirosis. Aliment Pharmacol Ada
2016;43:562-574.
55. Dam MK, Flensborg-Madsen T, Eliasen M, Becker U, Tolstrup JS.
Merokok dan risiko sirosis hati: studi kohort berbasis populasi.
Scand J Gastroenterol 2013;48:585-591.
56. Shoreibah M, Anand BS, Singal AK. Hepatitis alkoholik dan
infeksi virus hepatitis C bersamaan. Dunia J Gastroenterol
2014;20:11929-11934.
57. Monto A, Patel K, Bostrom A, dkk. Risiko berbagai asupan alkohol
pada fibrosis terkait hepatitis C. Hepatologi 2004;39:826-834.
58. Gitto S, Micco L, Conti F, Andreone P, Bernardi M. Alkohol dan
hepatitis virus: ulasan mini. Gali Liver Dis 2009;41:67-70.
59. Naveau S, Giraud V, Borotto E, Aubert A, Capron F, Chaput JC. Faktor
risiko kelebihan berat badan untuk penyakit hati alkoholik. Hepatologi
1997;25:108-111.
60. Raynard B, Balian A, Fallik D, dkk. Faktor risiko fibrosis pada penyakit
hati yang diinduksi alkohol. Hepatologi 2002;35:635-638.
61. Hart CL, Morrison DS, Batty GD, Mitchell RJ, Davey Smith G.
Pengaruh indeks massa tubuh dan konsumsi alkohol pada
penyakit hati: analisis data dari dua studi kohort prospektif. BMJ
2010;340:c1240.
62. Reed T, Halaman WF, Viken RJ, Christian JC. Predisposisi genetik untuk
titik akhir alkoholisme spesifik organ. Alkohol Clin Exp Res
1996;20:1528-1533.
63. Egon PK. Cedera hati alkoholik: pengaruh jenis kelamin dan
hormon. Dunia J Gastroenterol 2010;16:1377-1384.
64. Baraona E, Abittan CS, Dohmen K, dkk. Perbedaan gender dalam
farmakokinetik alkohol. Alkohol Clin Exp Res 2001;25:502- 507.
65. Marshall AW, Kingstone D, Boss M, Morgan MY. Eliminasi etanol
pada pria dan wanita: hubungan dengan siklus menstruasi dan
komposisi tubuh. Hepatologi 1983;3:701-706.
66. Stinson FS, Hibah BF, Dufour MC. Dimensi kritis et-
186 Usus dan Hati, Vol. 11, No. 2, Maret 2017
nicity dalam statistik kematian sirosis hati. Alkohol Clin Exp Res
2001;25:1181-1187.
67. Levy RE, Catana AM, Durbin-Johnson B, Halsted CH, Medici V.
Perbedaan etnis dalam presentasi dan tingkat keparahan penyakit
hati alkoholik. Alkohol Klinik Exp Res 2015;39:566-574.
68. Anstee QM, Daly AK, Hari CP. Genetika penyakit hati alkoholik.
Semin Liver Dis 2015;35:361-374.
69. Stickel F, Moreno C, Hampe J, Morgan MY. Genetika
ketergantungan alkohol dan penyakit hati terkait alkohol. J
Hepatol 2017;66:195-211.
70. Buch S, Stickel F, Trepo E, dkk. Sebuah studi asosiasi genome
mengkonfirmasi PNPLA3 dan mengidentifikasi TM6SF2 dan MBOAT7
sebagai lokus risiko untuk sirosis terkait alkohol. Nat Genet
2015;47:1443- 1448.
71. Atkinson S, Way M, McQuillin A, Morgan M, Thursz M. Sebuah studi
asosiasi genome mengidentifikasi PNPLA3 dan SLC38A4 sebagai lokus
risiko untuk hepatitis alkoholik. J Hepatol 2016;64(2 Suppl):S134.
72. He S, McPhaul C, Li JZ, dkk. Variasi urutan (I148M) di PNPLA3 yang
terkait dengan penyakit hati berlemak nonalkohol mengganggu
hidrolisis trigliserida. J Biol Chem 2010;285:6706-6715.
73. Xin YN, Zhao Y, Lin ZH, Jiang X, Xuan SY, Huang J. Simulasi
dinamika molekul polimorfisme PNPLA3 I148M mengungkapkan
berkurangnya akses substrat ke rongga katalitik. Protein
2013;81:406-414.
74. Asosiasi Eropa untuk Studi Hati. Pedoman praktis klinis
EASL: manajemen penyakit hati alkoholik. J Hepatol
2012;57:399-420.
75. Stockwell T, Zhao J, Greenfield T, Li J, Livingston M, Meng Y.
Memperkirakan di bawah dan di atas pelaporan minum dalam
survei nasional konsumsi alkohol: identifikasi bias yang
konsisten di empat negara berbahasa Inggris. Kecanduan
2016;111:1203-1213.
76. Tu HP, Tung YC, Tsai WC, Lin GT, Ko YC, Lee SS. Penyakit terkait
alkohol dan sindrom ketergantungan alkohol dikaitkan dengan
peningkatan risiko asam urat: studi kohort berbasis populasi
nasional. Tulang Sendi Tulang Belakang. Epub 2016 26 Mei.
https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2016.02.024.
77. Lowe JM, McDonell MG, Leickly E, dkk. Menentukan cutoff etil
glukuronida saat mendeteksi penggunaan alkohol yang dilaporkan
sendiri pada pasien perawatan kecanduan. Alkohol Clin Exp Res
2015;39:905-910.
78. Hock B, Schwarz M, Domke I, dkk. Validitas karbohidratdefisien
transferin (%CDT), gamma-glutamyltransferase (gamma-GT) dan
mean corpuscular erythrocyte volume (MCV)
sebagai biomarker untuk penyalahgunaan alkohol kronis: sebuah studi
pada pasien dengan ketergantungan alkohol dan gangguan hati asal non-
alkohol dan alkohol. Kecanduan 2005;100:1477-1486.
79. Alatalo P, Koivisto H, Puukka K, dkk. Biomarker status hati pada
peminum berat, peminum sedang dan abstain. Alkohol Alkohol
2009;44:199-203.
80. O'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ; Komite
Pedoman Praktik Asosiasi Amerika untuk Studi Hati
Penyakit; Komite Parameter Praktik American College of
Gastroenterology. Penyakit hati alkoholik. Hepatologi
2010;51:307-328.
81. Trabut JB, Plat A, Thepot V, dkk. Pengaruh biopsi hati pada
pantangan pada pasien ketergantungan alkohol. Alkohol Alkohol
2008;43:559-563.
82. Tannapfel A, Denk H, Dienes HP, dkk. Diagnosis histopatologi
penyakit hati berlemak non-alkohol dan alkoholik. Virchows Arch
2011;458:511-523.
83. Lombardi R, Buzzetti E, Roccarina D, Tsochatzis EA. Penilaian non-
invasif fibrosis hati pada pasien dengan penyakit hati alkoholik.
Dunia J Gastroenterol 2015;21:11044-11052.
84. Mueller S, Millonig G, Sarovska L, dkk. Peningkatan kekakuan hati
pada penyakit hati alkoholik: membedakan fibrosis dari
steatohepatitis. Dunia J Gastroenterol 2010;16:966-972.
85. Gelsi E, Dainese R, Truchi R, dkk. Pengaruh detoksifikasi pada
kekakuan hati yang dinilai oleh Fibroscan® pada pasien alkoholik.
Alkohol Clin Exp Res 2011;35:566-570.
86. Penny SM. Penyakit hati alkoholik. Radiol Technol 2013;84:577-
592.
87. d'Assignies G, Fontés G, Kauffmann C, dkk. Deteksi dini steatosis hati
dengan pencitraan resonansi magnetik pada tikus yang diinfus
dengan larutan glukosa dan intralipid dan korelasinya dengan kadar
insulin. Metabolisme 2013;62:1850-1857.
88. de Lédinghen V, Vergniol J, Capdepont M, dkk. Parameter
atenuasi terkontrol (CAP) untuk diagnosis steatosis: studi
prospektif dari 5323 pemeriksaan. J Hepatol 2014;60:1026-1031.
89. Sandahl TD, Jepsen P, Thomsen KL, Vilstrup H. Insiden dan
kematian hepatitis alkoholik di Denmark 1999-2008: studi kohort
berbasis populasi nasional. J Hepatol 2011;54:760-764.
90. Cervoni JP, Thevenot T, Weil D, dkk. Protein C-reaktif memprediksi
kematian jangka pendek pada pasien dengan sirosis. J Hepatol
2012;56:1299-1304.
91. Diehl AM, Potter J, Boitnott J, Van Duyn MA, Herlong HF, Mezey
E. Hubungan antara defisiensi piridoksal 5'-fosfat dan kadar
aminotransferase pada hepatitis alkoholik. Gastroenterologi
1984;86:632-636.
92. Martín-Llahí M, Guevara M, Torre A, dkk. Pentingnya prognostik
penyebab gagal ginjal pada pasien dengan sirosis.
Gastroenterologi 2011;140:488-496.
93. Murray KF, Carithers RL Jr; AASLD. Pedoman praktek AASLD:
evaluasi pasien untuk transplantasi hati. Hepatologi
2005;41:1407-1432.
94. Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber FL Jr, Mezey E, White
RI Jr. Terapi kortikosteroid hepatitis alkoholik. Gastroenterologi
1978;75:193-199.
95. Dunn W, Jamil LH, Brown LS, dkk. MELD secara akurat memprediksi
kematian pada pasien dengan hepatitis alkoholik. Hepatologi
2005;41:353-358.
96. Forrest EH, Morris AJ, Stewart S, dkk. Skor hepatitis alkoholik Glasgow
mengidentifikasi pasien yang mungkin mendapat manfaat dari
kortikosteroid. Gut 2007;56:1743-1746.

97. Dominguez M, Rincon D, Abraldes JG, dkk. Sistem penilaian baru
untuk stratifikasi prognostik pasien dengan hepatitis alkoholik.
Am J Gastroenterol 2008;103:2747-2756.
98. Srikureja W, Kyulo NL, Runyon BA, Hu KQ. Skor MELD adalah model
prognostik yang lebih baik daripada skor Child-Turcotte-Pugh atau skor
fungsi diskriminan pada pasien dengan hepatitis alkoholik. J Hepatol
2005;42:700-706.
99. Sandahl TD, Jepsen P, Ott P, Vilstrup H. Validasi skor prognostik untuk
penggunaan klinis pada pasien dengan hepatitis alkoholik. Scand J
Gastroenterol 2011;46:1127-1132.
100. Papastergiou V, Tsochatzis EA, Pieri G, dkk. Sembilan model penilaian untuk
kematian jangka pendek pada hepatitis alkoholik: validasi silang dalam
kohort yang terbukti dengan biopsi. Aliment Pharmacol There 2014;39:721-
732.
101. Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, dkk. Model Lille: alat baru untuk
strategi terapeutik pada pasien dengan hepatitis alkoholik parah yang
diobati dengan steroid. Hepatologi 2007;45:1348-1354.
102. Altamirano J, Miquel R, Katoonizadeh A, dkk. Sistem penilaian
histologis untuk prognosis pasien dengan hepatitis alkoholik.
Gastroenterologi 2014;146:1231-1239.
103. Asosiasi Psikiater Amerika. Manual diagnostik dan statistik
gangguan mental: DSM-IV. edisi ke-4 Washington, DC:
Asosiasi Psikiatri Amerika, 1994.
104. Organisasi Kesehatan Dunia. Klasifikasi ICD-10 gangguan
mental dan perilaku: deskripsi klinis dan pedoman
diagnostik. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia, 1992.
105. Addolorato G, Mirijello A, Barrio P, Gual A. Pengobatan gangguan
penggunaan alkohol pada pasien dengan penyakit hati alkoholik. J Hepatol
2016;65:618-630.
106. Leggio L, Ferrulli A, Zambon A, dkk. Baclofen mempromosikan pantang
alkohol pada pasien sirosis yang bergantung pada alkohol dengan hepatitis
Infeksi virus C (HCV). Perilaku Pecandu 2012;37:561-564.
107. Barrault C, Lison H, Roudot-Thorval F, dkk. Efektivitas satu tahun
pengobatan Baclofen pada 100 pasien ketergantungan alkohol. J
Hepatol 2015;62(Suppl 2):S758–S759.
108. Owens L, Rose A, Thompson A, Pirmohamed M, Gilmore I, Richardson
P. Baclofen: pemeliharaan pantangan pada pasien ketergantungan
alkohol yang menghadiri klinik hati. J Hepatol 2015;62(Suppl 2):S767.
109. Palpacuer C, Laviolle B, Boussageon R, Reymann JM, Bellissant
E, Naudet F. Risiko dan manfaat nalmefene dalam pengobatan
ketergantungan alkohol dewasa: tinjauan literatur sistematis dan
meta-analisis dari uji coba terkontrol acak tersamar ganda yang
diterbitkan dan tidak dipublikasikan. PLoS Med 2015;12:e1001924.
110. Stickel F, Hoehn B, Schuppan D, Seitz HK. Ulasan artikel: terapi
nutrisi pada penyakit hati alkoholik. Aliment Pharmacol There
2003;18:357-373.
111. Plauth M, Cabré E, Riggio O, dkk. Pedoman ESPEN tentang nutrisi
enteral: penyakit hati. Clin Nutr 2006;25:285-294.
112. Marchesini G, Dioguardi FS, Bianchi GP, dkk. Pengobatan asam amino
rantai cabang oral jangka panjang pada ensefalopati hepatik kronis:
uji coba terkontrol kasein double-blind secara acak. Itu
Stickel F, dkk: Perbarui Penyakit Hati Beralkohol 187
Kelompok Studi Multicenter Italia. J Hepatol 1990; 11:92-101.
113. Muto Y, Sato S, Watanabe A, dkk. Efek butiran asam amino rantai cabang
oral pada kelangsungan hidup bebas peristiwa pada pasien dengan sirosis
hati. Klinik Gastroenterol Hepatol 2005;3:705-713.
114. Koretz RL, Avenell A, Lipman TO. Dukungan nutrisi untuk penyakit hati.
Sistem Basis Data Cochrane Rev 2012;(5):CD008344.
115. Mendenhall C, Roselle GA, Gartside P, Moritz T. Hubungan
malnutrisi kalori protein dengan penyakit hati alkoholik:
pemeriksaan ulang data dari dua Studi Koperasi Administrasi
Veteran. Alkohol Clin Exp Res 1995;19:635-641.
116. Fialla AD, Israelsen M, Hamberg O, Krag A, Gluud LL. Terapi
nutrisi pada sirosis atau hepatitis alkoholik: tinjauan sistematis
dan meta-analisis. Hati Int 2015;35:2072-2078.
117. Moreno C, Deltenre P, Senterre C, dkk. Nutrisi enteral intensif tidak
efektif untuk pasien dengan hepatitis alkoholik berat yang diobati
dengan kortikosteroid. Gastroenterologi 2016;150:903-910.
118. Floersheim GL. Pengobatan keracunan jamur amatoxin manusia:
mitos dan kemajuan dalam terapi. Med Toxicol 1987;2:1-9.
119. Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, dkk. Uji coba terkontrol secara acak
dari pengobatan silymarin pada pasien dengan sirosis hati.
J Hepatol 1989;9:105-113.
120. Parés A, Planas R, Torres M, dkk. Efek silymarin pada pasien
alkoholik dengan sirosis hati: hasil percobaan terkontrol,
doubleblind, acak dan multicenter. J Hepatol
1998;28:615-621.
121. Rambaldi A, Jacobs BP, Iaquinto G, Gluud C. Milk thistle untuk
penyakit hati alkoholik dan/atau hepatitis B atau C: tinjauan
kelompok hepato-bilier cochrane sistematis dengan meta-
analisis uji klinis acak. Am J Gastroenterol 2005;100:2583-2591.
122. Rambaldi A, Gluud C. Propylthiouracil untuk penyakit hati alkoholik. Sistem
Basis Data Cochrane Rev 2002; (2): CD002800.
123. Rambaldi A, Gluud C. Colchicine untuk fibrosis dan sirosis hati
alkoholik dan non-alkohol. Sistem Basis Data Cochrane Rev 2005;
(2): CD002148.
124. Rambaldi A, Gluud C. S-adenosyl-L-methionine untuk penyakit hati
alkoholik. Sistem Basis Data Cochrane Rev 2006; (2): CD002235.
125. Lieber CS, Weiss DG, Groszmann R, Paronetto F, Schenker S;
Kelompok Studi Koperasi 391 Urusan Veteran. II. Studi Koperasi
Urusan Veteran polienilfosfatidilkolin pada penyakit hati
alkoholik. Alkohol Clin Exp Res 2003;27:1765-1772.
126. Stickel F, Seitz HK. Pembaruan pada pengelolaan steatohepatitis
alkoholik. J Gastrointestin Hati Dis 2013;22:189-197.
127. Mathurin P, O'Grady J, Carithers RL, dkk. Kortikosteroid meningkatkan
kelangsungan hidup jangka pendek pada pasien dengan hepatitis
alkoholik berat: meta-analisis data pasien individu. Gut 2011;60:255-
260.
128. Parker R, Armstrong MJ, Corbett C, Rowe IA, Houlihan DD.
Tinjauan sistematis: pentoxifylline untuk pengobatan hepatitis
alkoholik berat. Aliment Pharmacol Ada 2013;37:845-854.
129. Thursz MR, Richardson P, Allison M, dkk. Prednisolon atau
pentoxifylline untuk hepatitis alkoholik. N Engl J Med
2015;372:1619- 1628.
188 Usus dan Hati, Vol. 11, No. 2, Maret 2017
130. Mathurin P, Louvet A, Duhamel A, dkk. Prednisolon dengan vs
tanpa pentoxifylline dan kelangsungan hidup pasien dengan
hepatitis alkoholik berat: uji klinis acak. JAMA 2013;310:1033-
1041.
131. Harrison PM, Wendon JA, Gimson AE, Alexander GJ, Williams
R. Peningkatan oleh asetilsistein hemodinamik dan
transportasi oksigen pada gagal hati fulminan. N Engl J Med
1991;324:1852-1857.
132. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, dkk. N-asetilsistein intravena meningkatkan
kelangsungan hidup bebas transplantasi pada gagal hati akut non-
asetaminofen tahap awal. Gastroenterologi 2009;137:856-864.e1.
133. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, dkk. Glukokortikoid ditambah
N-asetilsistein pada hepatitis alkoholik berat. N Engl J Med
2011;365:1781-1789.
134. Singal AK, Guturu P, Hmoud B, Kuo YF, Salameh H, Wiesner RH.
Frekuensi dan hasil transplantasi hati yang berkembang berdasarkan
etiologi penyakit hati. Transplantasi 2013;95:755-760.
135. Singal AK, Hmoud BS, Guturu P, Kuo YF. Hasil setelah
transplantasi hati untuk sirosis karena alkohol dan hepatitis C:
perbandingan dengan sirosis alkoholik dan sirosis hepatitis C. J
Clin Gastroenterol 2013;47:727-733.
136. DiMartini A, Hari N, Dew MA, dkk. Pola konsumsi alkohol dan
prediktor penggunaan setelah transplantasi hati untuk penyakit
hati alkoholik. Transpl Hati 2006;12:813-820.
137. Neuberger J. Sikap publik dan profesional untuk transplantasi
pasien alkoholik. Transpl Hati 2007;13(11 Suppl 2):S65-S68.
138. Mathurin P, Moreno C, Samuel D, dkk. Transplantasi hati dini
untuk hepatitis alkoholik berat. N Engl J Med 2011;365:1790-
1800.
139. Im GY, Kim-Schluger L, Shenoy A, dkk. Transplantasi hati dini
untuk hepatitis alkoholik parah di Amerika Serikat: pengalaman
pusat tunggal. Transplantasi Am J 2016;16:841-849.
140. Lucey MR. Transplantasi hati untuk penyakit hati alkoholik. Nat Rev
Gastroenterol Hepatol 2014; 11:300-307.