BAB 7

REGULATION OF HORMONE SYNTHESIS,

STORAGE, RELEASE, TRANSPORT AND DEACTIVATION

Sistem endokrin didorong oleh hormon yang dilepaskan ke dalam aliran darah untuk
mengatur organ lain yang jauh (lihat Gambar 1.3). Hormon-hormon ini adalah pesan kimia yang
didekodekan oleh situs pengenalan spesifik, atau reseptor, yang terletak di sel target. Hormon
disintesis dan disimpan dalam sel endokrin dan, bila diperlukan, dilepaskan ke dalam sistem
peredaran darah. Sejumlah hormon diangkut dalam aliran darah oleh protein pembawa.
Misalnya, globulin pengikat hormon seks secara khusus bertanggung jawab untuk pengangkutan
estradiol dan testosteron. Protein lain seperti albumin kurang spesifik dan berfungsi untuk
mengangkut berbagai hormon. Sintesis, penyimpanan, pelepasan, pengangkutan, dan
penonaktifan hormon terjadi melalui berbagai mekanisme yang berbeda, tergantung pada
struktur kimia hormon. Misalnya, peptida seperti oksitosin berbeda dalam hampir semua hal dari
hormon steroid seperti estradiol. Untuk alasan ini, bagian pertama bab ini akan membahas
struktur kimia hormon.

7.1 Struktur kimia hormon

Dalam hal struktur kimia, hormon dapat dibagi menjadi tiga kelompok besar: (1)
steroid hormon; (2) amina; dan (3) hormon peptida (Tabel 7.1). Hormon steroid, seperti
estradiol, berbeda dari dua kelompok lainnya karena kelarutannya yang sangat rendah dalam
darah. Ini karena mereka pada dasarnya adalah hidrokarbon dan oleh karena itu membutuhkan
protein pengikat untuk membawanya dalam aliran darah. Perbedaan lebih lanjut adalah
mekanisme sintesisnya; steroid dan amina diproduksi dari prekursor (seperti kolesterol dan
tirosin, masing-masing) melalui enzim spesifik, sedangkan peptida dikodekan oleh gen spesifik
(DNA) yang mentranskripsi messenger RNA (mRNA) yang kemudian diterjemahkan menjadi
peptida precursor.
7.1.1 Hormon steroid
Hormon steroid dibiosintesis dari kolesterol di korteks adrenal dan gonad. Steroid
adrenal termasuk kortisol dan aldosteron dan steroid gonad progesteron, testosteron dan estradiol
(lihat Tabel 7.1). Perhatikan bahwa beberapa steroid juga dibuat di otak, jaringan lemak dan
plasenta.

7.1.2 Hormon amina

Hormon-hormon ini adalah asam amino yang dimodifikasi dan termasuk katekolamin,
indoleamina dan hormon tiroid. Katekolamin norepinefrin dan epinefrin disintesis dari asam
amino tirosin di medula adrenal. disekresikan sebagai hormon. Seperti yang kita lihat di Bab 5
(Gambar 5.8 dan 5.9), mereka juga dibuat dengan cara yang sama di sistem saraf pusat dan
perifer, di mana mereka bertindak sebagai:neurotransmiter. Indoleamin termasuk serotonin dan
melatonin. Seperti yang kita diskusikan di Bab 5, serotonin (5-HT) bertindak sebagai
neurotransmitter dan disintesis dari asam amino triptofan di sistem saraf pusat. Namun, 95
persen dari serotonin mamma lian dibuat di sel enterochromaffin usus di mana itu mungkin yang
terbaik dianggap sebagai hormon (Sanger 2008). Melatonin adalah hormon yang dibuat di
kelenjar ineal dari serotonin. Hormon tiroid, tiroksin (T4) dan triiodothyronine (T3),disintesis di
kelenjar tiroid dari prekursor glikoprotein, tiroglobulin. Hormon tiroid dibentuk oleh iodinasi
asam amino tirosin, yang merupakan bagian integral dari molekul tiroglobulin (Widmaier et al.
2010).

7.1.3 Hormon peptida

Peptida disintesis dari asam amino di berbagai organ, termasuk kelenjar endokrin
perifer, kelenjar pituitari, hipotalamus, neuron, jaringan lemak,paru-paru, plasenta dan usus (lihat
Tabel 2.1 dan 2.2). Mereka berfungsi sebagai peptide hormon, neurohormon atau neuropeptida,
seperti yang dijelaskan dalam Bab 1. Peptida terdiri dari rantai asam amino yang dapat bervariasi
panjangnya dari tiga hingga lebih dari 200 asam amino.asam dan dikategorikan menurut
ukurannya menjadi peptida kecil, peptida besar,dan protein atau polipeptida (Tabel 7.1).
Glikoprotein adalah bentuk khusus dari protein besar polipeptida; yaitu, mereka terkait
dengan rantai samping karbohidrat. Misalnya, luteinizing hormone (LH) dan thyroid-stimulating
hormone (TSH) keduanya glikoprotein hormon.

7.2 Sintesis hormon

7.2.1 Biosintesis hormon peptida
Sebagian besar hormon peptida disintesis dari pra-propeptida besar yang merupakan
amino. panjang rantai asam (polipeptida). Urutan yang tepat dari asam amino yang menyusunnya
pre-propeptida ditentukan oleh mRNA yang meninggalkan inti sel untuk kemudian berikatan
dengan ribosom untuk membuat pra-propeptida (Gambar 7.1). Pra-propeptida memiliki urutan
sinyal yang dihilangkan saat peptida bergerak melalui endoplasma retikulum. Propeptida yang
tersisa keluar dari Golgi yang terkandung dalam sekretori vesikel. Kemudian enzim proteolitik,
yang disebut konvertase proprotein, di sekretori vesikel membelah propeptida di situs tertentu
untuk mengubahnya menjadi amino yang lebih pendek rantai asam yang menjadi peptida aktif
dan hormon matang (Gambar 7.1; lihat juga Gambar 4.2) (Bicknell 2008; Nillni 2007).
Kami melihat contoh ini di Bab 3 untuk pemrosesan produk gen POMC (lihat Gambar
3.4 dan 7.2). Contoh lainnya adalah ditunjukkan pada Gambar 7.2.

Pembelahan propeptida oleh konvertase terjadi pada pengenalan spesifik situs di

sepanjang rantai polipeptida. Ini ditunjukkan pada Gambar 7.2 berlabel K dan R;yaitu, K adalah
simbol untuk asam amino lisin dan R adalah simbol untuk arginin. Gambar tersebut
menunjukkan lokasi kedua asam amino ini dan memungkinkan kita untuk memprediksi di mana
pembelahan akan terjadi; yaitu, pembelahan terjadi pada pasangan asam amino seperti lys-arg,
lys-lys dan arg-lys. Jadi, dalam kasus proTRH, kita dapat melihat alasannya beberapa salinan
TRH diproduksi, sedangkan hanya satu salinan CRH yang dibelah. Perhatikan bahwa sementara
peptida kecil memiliki struktur kimia yang sama di hampir semua spesies vertebrata, peptida
yang lebih besar lebih spesifik spesies. Misalnya manusia insulin, disintesis dari pro-insulin
(Gambar 7.2), secara struktural berbeda dari tikus insulin.

Orang mungkin bertanya mengapa hormon peptida harus disintesis sedemikian rupa
cara: pertama, molekul yang sangat besar (pra-propeptida) dibuat, kemudian sepotong ini
dipotong menjadi membuat propeptida, kemudian ini dipotong untuk membuat hormon ditambah
peptida residu. Itu berputar bahwa, dalam hal kemudahan penanganan selama sintesis, propeptida
memiliki sejumlah keunggulan dibandingkan hormon aktif. (1) Propeptida memungkinkan
struktur tiga dimensi molekul peptida yang akan distabilkan selama sintesis (seperti tukang kayu
yang selama membangun). (2) Propeptida lebih mudah diangkut dan dikemas menjadi butiran
daripada hormon aktif. (3) Propeptida bertindak sebagai cadangan penyimpanan. (4) Propeptida
lebih banyak tahan terhadap degradasi daripada hormon aktif dan memiliki waktu paruh yang
lebih lama. (6) Mungkin alasan yang paling penting adalah bahwa propeptida dapat diproses
menjadi berbagai macam hormon aktif tergantung pada jaringan. Prinsip ini paling mudah dilihat
dalam kasus gen POMC (Gambar 3.4 dan 7.2).

Pada Gambar 7.2, kita melihat bahwa POMC dibelah menjadi banyak peptida aktif, termasuk
ACTH, -MSH dan -endorfin. Pemrosesan jenis ini berlangsung di kelenjar hipofisis dan ACTH
dan -endorfin disekresikan ke aliran darah. Namun, gen yang sama ini juga diekspresikan di
hipotalamus, tetapi ini saat propeptida dibelah menjadi -MSH dan -endorfin, tetapi tidak menjadi
ACTH. Di dalam kasus, -MSH dan -endorfin adalah neurotransmiter yang disekresikan dari
neuron. Dengan demikian, kita dapat menghargai bahwa propeptida memberikan tingkat
fleksibilitas kritis tergantung pada jaringan asal dan ketersediaan convertase yang berbeda.

banyak peptida aktif, termasuk ACTH, -MSH dan -endorfin. Pemrosesan jenis ini berlangsung di
kelenjar hipofisis dan ACTH dan -endorfin disekresikan ke aliran darah. Namun, gen yang sama
ini juga diekspresikan di hipotalamus, tetapi ini saat propeptida dibelah menjadi -MSH dan -
endorfin, tetapi tidak menjadi ACTH. Di dalam kasus, -MSH dan -endorfin adalah
neurotransmiter yang disekresikan dari neuron. Dengan demikian, kita dapat menghargai bahwa
propeptida memberikan tingkat fleksibilitas kritis tergantung pada jaringanasal dan ketersediaan
convertase yang berbeda struktur seperti yang ditunjukkan pada Gambar 7.3. Perhatikan bahwa
hormon seks wanita estradiol terbentuk dari hormon testosteron pria. Para siswa yang sangat
tertarik pada kimia organik dari langkah-langkah ini dirujuk ke deskripsi yang jelas di tempat
lain (Nussey and Whitehead 2001).
7.3 Penyimpanan dan transportasi hormon intraseluler
Seperti yang telah kita catat, propeptida/hormon dikemas dalam vesikel sekretorik di aparatus
Golgi seperti yang ditunjukkan pada Gambar 7.1. Vesikel memiliki beberapa fungsi: (1) mereka
menyediakan penyimpanan intraseluler dan transportasi untuk peptida. (2) Dalam banyak kasus,
Sintesis peptida diselesaikan di dalam vesikel oleh convertase yang bekerja pada propeptida
(misalnya konversi POMC ke ACTH). Enzim lain seperti aminopeptidase dan karboksipeptidase
juga mungkin ada. (3) Vesikel melindungi propeptida dari penonaktifan oleh peptidase non-
spesifik, dan (4) pengemasan propeptida dalam vesikel dapat membantu mengatur laju
sintesisnya melalui efek umpan balik negatif pada convertase. (5) Sekresi peptida/hormon ke
dalam aliran darah tercapai oleh vesikel sekretorik yang menyatu dengan membran sel (Gambar
7.1). Perhatikan bahwa ini prosesnya identik dalam banyak hal dengan yang dijelaskan untuk
sekresi neurotransmitter (lihat Gambar 5.11). Namun, perbedaan penting antara sekresi
neurotransmitter (misalnya norepinefrin) dan pelepasan hormon peptida atau neurotransmiter
neuropeptide adalah bahwa tidak ada mekanisme reuptake untuk mengisi vesikel kosong (lihat
Gambar 5.9 dan) 5.14). Dengan kata lain, vesikel hormon peptida harus diisi ulang dengan yang
baru disintesis molekul daripada yang didaur ulang dari cairan ekstraseluler. Berbeda dengan
gambar untuk hormon peptida, hormon steroid tidak dikemas dan disimpan dalam vesikel
sekretorik untuk dilepaskan, tetapi pada umumnya hanya dibuat sesuai permintaan. Misalnya,
hanya ada cukup testosteron yang disimpan di testis selama mungkin 2 jam sekresi. Tiroid adalah
satu-satunya kelenjar yang menyimpan hormon yang cukup untuk dua minggu Titik. Setelah
biosintesis, steroid hanya berdifusi keluar dari sel yang mensekresi dan masuk ke sirkulasi.

7.4 Pelepasan hormon

Pelepasan hormon peptida terjadi ketika sel endokrin diaktifkan, biasanya dengan stimulasi
hormonal. Misalnya, kortikotrof dari hipofisis anterior mensekresi ACTH setelah stimulasi oleh
CRH (misalnya Gambar 6.4). Stimulasi sel yang mensekresi hormon peptida menyebabkan
perubahan permeabilitas membran sel sehingga hormon tersebut dilepaskan ke dalam sistem
sirkulasi melalui eksositosis ketika granula sekretorik menyatu dengan membran sel (Gambar
7.1). Masuknya ion natrium dan kalsium yang diinduksi depolarisasi ke dalam sel sangat penting
untuk sekresi peptida, seperti halnya untuk sekresi neurotransmitter yang telah kita bahas di Bab
5. Pengikatan ion kalsium (Ca2+) diperlukan untuk memulai fusi granula sekretorik ke membran
sel selama eksositosis. Beberapa sel peptidergic melepaskan hormon mereka dalam semburan
atau pulsa, bukan sebagai terus menerus sekresi. Tingkat hormon yang bersirkulasi dengan
demikian meningkat secara dramatis dan kemudian secara bertahap menurun karena hormon
dinonaktifkan. Ada banyak contoh dari fenomena ini, tetapi terlihat jelas pada Gambar 6.5, di
mana semburan ACTH dilepaskan dari anterior hipofisis untuk merangsang adrenal untuk
melepaskan puncak kortisol yang sesuai. ledakan dari ACTH diinduksi oleh sekresi pulsatil CRH
dari neuron CRH Contoh lain adalah sekresi hormon luteinizing dari kelenjar pituitari sebagai:
ditunjukkan pada Gambar 6.11 dan 4.4. Sebagaimana dibahas secara rinci dalam Bab 4, pola ini
Sekresi LH mencerminkan pelepasan pulsatil GnRH dari neurosecretory hipotalamus
sel. Pelepasan pulsatil GnRH/LH tampaknya merupakan mekanisme optimal untuk hormon
komunikasi. Sebagai contoh, kita melihat pada Gambar 4.5 bahwa keberadaan pulsa LH adalah
diperlukan untuk siklus menstruasi/ovulasi yang normal; yaitu, ketika pulsa LH dihambat dengan
penurunan berat badan, seperti pada pasien dengan anoreksia nervosa, siklus menstruasi
dihilangkan. Sebuah akibat wajar yang menarik dari ini adalah bahwa ketika pulsa dihilangkan
dengan stimulasi dengan infus GnRH terus menerus, kadar LH dan FSH turun dengan cepat
karena GnRH . hipofisis reseptor menjadi peka terhadap stimulasi terus menerus dengan GnRH
(Gambar 7.4). Namun, seperti yang ditunjukkan, situasinya mudah dibalik melalui pemulihan
pulsatile stimulasi dengan GnRH.
Sebagai perbandingan dengan sekresi peptida, dan seperti yang telah kita catat, steroid pelepasan
hormon dikendalikan oleh kecepatan sintesis. Misalnya, pelepasan estradiol dari ovarium terjadi
sebagai respons terhadap stimulasi dengan LH dan FSH.
hormon tidak disimpan dalam sel sekretori, karena steroid tidak dikemas dalam vesikel. Steroid,
bagaimanapun, disekresikan dalam bentuk pulsa karena respon dari sel yang mensekresi steroid
menjadi hormon hipofisis seperti ACTH yang dilepaskan sebagai Gambar 6.5).

7.5 Transportasi hormone

Protein pembawa memfasilitasi transportasi beberapa hormon dalam darah dan mungkin berfungsi
untuk memperpanjang hidup aktif mereka dengan melindungi mereka dari penonaktifan. Steroid dan
hormon tiroid memiliki waktu paruh yang sangat panjang (Tabel 7.2). Namun, yang utama peran protein
pembawa tersebut adalah untuk memungkinkan steroid untuk dilarutkan dalam darah. Hormon seperti
estradiol dan kortisol tidak larut dalam media berair. albumin plasma bertindak sebagai protein
pembawa umum, agak rendah afinitas, tetapi sebagian besar hormon steroid juga memiliki protein
pembawa afinitas tinggi yang spesifik. Misalnya, hormon tiroid T3 (triiodothyronine) dan T4 (tiroksin)
diangkut melalui pengikatan tiroid globulin. Steroid seks estradiol dan testosteron terikat secara
reversibel pada keduanya albumin dan globulin pengikat hormon seks. Protein transpor ini adalah
protein glikopro yang diproduksi di hati. Sebagian besar hormon tidak aktif karena terikat pada protein
pembawa. Persentase yang sangat rendah dari hormon "bebas", tidak terikat merupakan hormon yang
aktif secara biologis; yaitu, hanya hormon bebas yang dapat berinteraksi dengan sel target untuk
menginduksi respon biologis (Gambar 7.5). Tingkat tinggi dari hormon yang terikat protein kemudian
dapat bertindak sebagai cadangan penyimpanan yang tersedia. Tabel 7.2 menunjukkan bagaimana
beberapa steroid terikat pada protein pengikat yang berbeda (Nussey dan Whitehead 2001).
Secara umum diperkirakan bahwa hormon peptida tidak terikat pada protein pembawa dan sehingga
memiliki waktu paruh yang pendek dalam aliran darah. Misalnya, studi rinci tentang kinetika ACTH dan
sekresi kortisol pada manusia menunjukkan bahwa waktu paruh ACTH adalah sekitar 20 menit,
sedangkan untuk kortisol adalah 49 menit (Keenan et al. 2004). Namun demikian, ada bukti yang baik
untuk beberapa peptida yang terikat pada protein pembawa, termasuk GH dan IGF-1 (Fisker 2006;
Banerjee dan Clayton 2006). Oksitosin dan vasopresin mungkin merupakan kasus khusus dari hormon
peptida yang terikat pada ikatan spesifik protein. Seperti yang kita catat di Bab 3, oksitosin dan
vasopresin disekresikan dari hipofisis posterior bersama-sama dengan dua protein yang disebut
neurofisin. Neurofisin I adalah spesifik untuk oksitosin dan vasopresin disekresikan dengan neurofisin II.
Neurofisis adalah komponen struktur prohormon dan kehadirannya dianggap sebagai perangkat
pelindung untuk memastikan stabilitas oksitosin dan vasopresin dalam sekretori vesikel (Legros dan
Geenen 1996)
7.6 Penonaktifan hormon

Sebagian besar hormon steroid, tiroid, dan peptida yang bersirkulasi dinonaktifkan oleh enzim di hati,
ginjal atau darah dan metabolitnya kemudian diekskresikan dalam urin atau kotoran. Beberapa protein,
bagaimanapun, dapat diambil ke dalam sel target oleh endositosis dan dinonaktifkan oleh lisosom dalam
sel target. Karena metabolit hormon diekskresikan dalam urin mencerminkan kadar hormon-hormon ini
yang dilepaskan dari jaringan asalnya, itu adalah sering secara klinis penting untuk mengukur kadar
hormon yang bersirkulasi pada manusia dan hewan, serta mengukur metabolit hormon dalam urin (lihat
Tabel 7.3). Metabolit hormon dalam urin dan feses juga memberikan dasar untuk beberapa feromon
yang dikeluarkan oleh mamalia (lihat bagian 1.4.5).

7.7 Metodologi untuk penelitian neuroendokrin

Berbagai macam teknik analisis telah dikembangkan dan diadaptasi untuk digunakan dalam mempelajari
sistem neuroendokrin. Tidak ada sumber tunggal yang memadai untuk jenis ini informasi, tetapi kami
telah mendaftarkan serangkaian metode yang tersedia untuk ahli neuroendokrinologi (Tabel 7.4).
Semua pendekatan ini saat ini dieksploitasi dalam studi neuroendokrin. Beberapa dari mereka mewakili
teknik klasik yang telah sangat ditingkatkan oleh teknologi modern; misalnya, lokalisasi seluler
imunofluoresensi memiliki telah sangat difasilitasi oleh ketersediaan antibodi monoklonal yang sangat
spesifik. Namun, terlepas dari sejumlah besar informasi yang dihasilkan oleh klasik semacam itu
pendekatan, mungkin terobosan paling tajam muncul dari penerapan teknik molekuler. Ini termasuk
reaksi berantai polimerase (PCR; Mullis 1990) dan hibridisasi in situ untuk mengukur dan melokalisasi
mRNA, dan pemuliaan hewan percobaan dengan perubahan yang ditargetkan pada gen tertentu.
Misalnya, kontrol hipotalamus dari hipofisis anterior sekarang dapat dipelajari pada hewan hidup
dengan: secara selektif memanipulasi gen untuk melepaskan hormon seperti CRH dan TRH (Wells dan
Murphy 2003)
7.8 Ringkasan

Bab ini menguraikan faktor-faktor yang mengatur sintesis, penyimpanan, pelepasan, transportasi dan
penonaktifan hormon. Hormon dapat dibagi menjadi dua jenis umum: steroid dan non-steroid. Hormon
non-steroid termasuk asam amino yang dimodifikasi, peptida dan protein gliko. Hormon peptida dan
protein dibiosintesis sebagai preprohormon dari asam amino prekursor asam dalam retikulum
endoplasma sel dan dikemas ke dalam vesikel sekretorik dalam badan Golgi. Seringkali, prohormon
disimpan dalam vesikel bersama dengan proteolitik enzim yang disebut convertase dan sintesis akhir
hormon terjadi di dalam sekretori vesikel. Serta penyelesaian sintesis hormon, vesikel menyimpan
hormon, mengatur tingkat sintesis mereka dan mengontrol pelepasan hormon, melayani banyak hal
yang sama berfungsi sebagai vesikel sekretori lakukan untuk neurotransmiter. Hormon steroid disintesis

dari kolesterol di korteks adrenal, gonad, jaringan adiposa dan plasenta dan dilepaskan langsung ke
dalam sirkulasi tanpa dikemas dalam vesikel sekretori. Tiroid, adrenal dan hormon gonad diangkut
melalui darah oleh protein pembawa spesifik (mengikat) globulin), dan ini mungkin juga berlaku untuk
peptida seperti GH. Mengandalkan oksitosin dan vasopressin pada protein pembawa (neurophysins)
untuk stabilitas mereka dalam vesikel. Ini penting untuk ingat bahwa pengikatan pada protein pembawa
berada dalam kesetimbangan, sehingga sejumlah kecil "bebas," hormon biologis aktif tersedia untuk
mengikat sel target. Beberapa hormon seperti LH, FSH dan ACTH dilepaskan dari hipofisis dalam
semburan, atau pulsa. Hormon adalah dinonaktifkan oleh enzim metabolisme di ginjal, hati dan darah
dan metabolitnya adalah diekskresikan dalam urin dan feses.