266 452 1 SM
266 452 1 SM
LAPORAN KASUS
ABSTRACT
Introduction: Anencephaly is a fatal congenital malformation of the central *
Departemen Histologi, Fakultas
nervous system. Kedokteran, Universitas Katolik
Case: We report a case of a 12-week-old fetus with anencephaly from a 25- Indonesia Atma Jaya. Jl. Pluit Raya
year-old woman. She throws up every time she consumed vegetables during 2, Jakarta 14440.
her pregnancy. With the prediction on folic acid deficiency, we discuss the **
Departemen Anatomi, Fakultas
effect of folic acid metabolism and genes mutations as risk factors for anen-
Kedokteran, Universitas Indonesia,
cephaly.
Jl. Salemba Raya No. 6, Jakarta
Conclusions: The environment factors play an important role in the patho- 10430.
physiology of anencephaly, beside chromosomes and genetics factors. More
research is needed to better understand the etiologies and pathogeneses of
anencephaly.
Keywords: anencephaly, neural tube defects, folic acid, folat metabolisms
genes.
LAPORAN KASUS
20–25% kasus diduga disebabkan interaksi faktor ge- mcg folat per hari untuk menggantikan yang terdeg-
netik dan lingkungan, pada 15–25% kasus disebabkan radasi dan hilang melalui urin dan empedu. Bila tidak,
faktor genetik saja, dan 7–10% kasus disebabkan faktor tanda dan gejala defisiensi dapat terlihat setelah 4
lingkungan. Faktor risiko yang diketahui antara lain bulan.19-21
kelainan kromosom, mutasi gen tunggal, riwayat keluar-
Dalam plasma, folat kebanyakan berada dalam bentuk
ga, alkohol, obat-obatan, infeksi, tembakau, diabetes,
5-metiltetrahidrofolat (5-metil THFA) dan berikatan
dan defisiensi vitamin dan mineral esensial (contohnya
lemah dengan albumin plasma dalam sirkulasi. 5-metil
asam folat dan seng).1-18
THFA memasuki sel dengan bantuan berbagai trans-
Pada kasus ini, diketahui bahwa ibu nyaris tidak meng- porter folat yang mempunyai afinitas dan mekanisme
konsumsi sayuran karena selalu memuntahkannya. berbeda-beda. Di dalam sel, 5-metil THFA didemetilasi
Sayuran, terutama sayuran hijau, mengandung banyak menjadi THFA, bentuk aktif folat. THFA digunakan dalam
vitamin dan mineral, antara lain zat besi, kalsium, vita- banyak jalur biokimia, termasuk metilasi homosistein
min C, vitamin A, lutein dan folat. Kemungkinan ibu dan senyawa lainnya dan sintesa nukleotida. THFA ber-
mengalami defisiensi asam folat yang akan mening- peran penting dalam replikasi DNA dan produksi serta
katkan risiko terjadinya defek tabung saraf. Oleh karena pemeliharaan sel-sel baru, antara lain pada perkem-
itu pembahasan difokuskan pada efek metabolisme bangan sel darah, sel saraf dan protein dalam tubuh.
folat dan mutasi gen-gen metabolisme folat. Hal ini terutama penting dalam masa pembelahan dan
pertumbuhan sel yang cepat seperti masa bayi dan
Folat (vitamin B9) adalah salah satu dari vitamin B-
kehamilan. Metabolisme asam folat berperan penting
kompleks. Makanan yang kaya folat antara lain sayur-
dalam pemeliharaan stabilitas genomik, menyediakan
an hijau (bayam, brokoli, selada), okra, asparagus,
gugus metil untuk konversi urasil menjadi timin dan
buah-buahan (pisang, melon, lemon), kacang-kacang-
untuk sintesis S-adenosil-metionin, yang diperlukan
an, ragi, jamur, daging jeroan (hati, ginjal), jus jeruk,
untuk metilasi DNA yang fisiologis pada mamalia.
dan jus tomat. Folat/asam folat terdiri dari satu cincin
Defisiensi asam folat akan mengganggu sintesis DNA
pterin yang terhubung dengan asam p-aminobensoat
dan pembelahan sel. Studi in vitro pada sel manusia
(p-aminobenzoic acid, PABA) dan terkonjugasi dengan
menunjukkan bahwa kadar folat dalam serum yang
satu atau lebih residu glutamate. Ada dua bentuk asam
rendah berkaitan dengan misinkorporasi urasil menjadi
folat yakni: (1) folat, yang terdapat secara alamiah yang
DNA dan kerusakan DNA.19-21
terdapat dalam makanan, dan (2) asam folat (asam
pteroil-monoglutamat), yang merupakan bentuk Mekanisme asam folat dalam mencegah NTD masih
sintetik. Folat mengandung 2-7 gugus asam glutamat, belum jelas sehingga diperlukan banyak penelitian
sedangkan asam folat mempunyai satu gugus asam untuk mengetahuinya. Kirke dkk menduga bahwa
glutamat. Bentuk asam folat merupakan bentuk paling mungkin yang terjadi adalah hambatan metabolisme,
teroksidasi dan stabil, yang dapat ditransportasikan bukan karena defisiensi saja. Kadar folat yang rendah
melintasi membran sel. Mamalia, termasuk manusia, secara langsung membatasi availabilitasnya terhadap
tidak dapat menghasilkan folat sendiri karena kita tidak sel atau secara tidak langsung mengganggu metabolis-
bisa mensintesa PABA, dan juga tidak bisa me metionin, sehingga meningkatkan kadar homosis-
mengkonjugasi glutamat yang pertama. Karena itu tein dalam serum maternal. Homosistein sendiri dapat
kadar asam folat dalam tubuh kita tergantung dari bersifat teratogenik atau merusak substrat untuk reaksi
asupan makanan atau suplemen.19-21 metilasi. Beberapa penelitian menemukan bahwa kadar
homosistein pada ibu-ibu hamil yang anaknya mende-
Folat dalam makanan dapat hilang akibat pemrosesan
rita NTD cukup tinggi. Metionin sintase adalah suatu
dan pemasakan, sehingga mengurangi jumlah folat
enzim yang tergantung folat, dan gangguan kerja enzim
yang tersedia. Asam folat dari suplemen vitamin dan
ini dapat menyebabkan meningkatnya kadar homosis-
makanan yang difortifikasi lebih mudah diserap dari-
tein. Metionin sintase berperan pada reaksi metilasi
pada folat yang secara alamiah terdapat dalam ma-
yang menghasilkan protein dasar mielin dan untuk
kanan. Diperkirakan tubuh mengabsorbsi 50% folat
membuat tetrahidrofolat untuk sintesis DNA. Kelainan
yang terkandung secara alamiah dalam makanan,
pada salah satu atau kedua jalur tersebut diduga dapat
sedangkan dari makanan yang difortifikasi yang diserap
menyebabkan NTD. Saat ini kecenderungan penatalak-
~85% dan dari suplemen vitamin yang diserap 100%.
sanaan kelainan metabolisme homosistein, terutama
Pada tubuh yang sehat tersimpan kira-kira 500-20.000
kelainan pada metionin sintase adalah pemberian
mcg folat. Manusia perlu menyerap kira-kira 50-100
suplemen asam folat.9,10
Gambar 4. Jalur metabolik asam folat, terlihat peran 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). MSR,
methionine synthase reductase.5
Kadar asam folat dapat dipengaruhi oleh faktor genetik, dehidrogenase. Walaupun banyak yang masih harus
interaksi dengan obat-obatan, dan asupan atau absorbsi dipelajari lagi, penemuan-penemuan awal mengindikasi-
yang tidak adekuat. Peningkatan kadar folat dalam se- kan bahwa peranan genetik terhadap NTD sangat
rum atau sel darah merah berkaitan dengan penurunan kompleks. Contohnya, peningkatan risiko spina bifida
risiko NTD. Kadar homosistein serum berbanding ter- kira-kira dua kali lipat telah dikaitkan dengan keber-
balik dengan kadar folat, kadar homosistein akan me- adaan homozigot mutasi gen MTHFR varian alel C677T
ningkat seiring penurunan kadar folat. Yang masih men- yang memberi kode enzim dengan aktivitas yang ber-
jadi pertanyaan adalah defek kelahiran, termasuk NTD, kurang. Frekuensi alel tersebut juga dipengaruhi oleh
disebabkan oleh kadar folat yang rendah, kadar homo- faktor etnis.10
sistein yang tinggi, keduanya, atau oleh efek yang lain-
Gen yang mengkode enzim metiltetrahidrofolat
nya. Gangguan bawaan metabolisme folat dan homo-
reduktase (5,10-methylene-tetrahydrofolate reductase,
sistein juga dapat menjadi etiologi NTD. Walaupun be-
MTHFR), yang berkaitan erat dengan peningkatan ri-
berapa kasus NTD diinduksi oleh hiperhomosistei-
siko terjadinya NTD. MTHFR mengkatalisa konversi
nemia yang disebabkan polimorfisme genetik suatu en-
5,10-metilentetrahidrofolat menjadi 5-metil-tetrahidro-
zim termolabil, namun penyebab sebagian besar NTD
folat, yang merupakan bentuk utama folat yang ber-
masih belum diketahui.10
sirkulasi. Gen MTHFR terletak pada kromosom 1 pada
Pada kebanyakan kasus, terjadinya anensefali dapat 1p36.3. Ada dua variannya, mutasi C677T dan A1298C,
dikaitkan dengan faktor keturunan, dengan interaksi yang umum pada banyak populasi dan telah diteliti
antara gen-gen dengan faktor lingkungan. Gen-gen keterkaitannya dengan defek kelahiran, terutama spina
spesifik yang berperan penting pada defek tabung saraf bifida dan anensefali. Ada satu penelitian yang meng-
belum dapat diidentifikasikan, namun gen-gen yang ungkapkan adanya mutasi ketiga, T1059C, yang digam-
berkaitan dengan metabolisme folat diduga berperan barkan sebagai suatu 'silent polymorphism', merupakan
penting. Beberapa gen yang telah diteliti antara lain mutasi umum dan diduga dibawa oleh gen yang sama
reseptor folat, 5,10-metilentetrahidrofolat reduktase dengan yang mengandung mutasi A1298C.10
(MTHFR), sistationin ß-sintase, metionin sintase, me-
Pada tahun 2007 telah ditemukan gen kedua, suatu
tionin sintase reduktase, dan metilentetrahidrofolat
kompleks protein pengirim sinyal terkait membran
5. Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate re- fants. Gynecologic & Obstetric Investigation
ductase gene variants and congenital anomalies: a 32(2):123-5.
HuGE review. Am J Epidemiol 2000;151:862-7. 14. Shaw GM, Velie EM, Schaffer DM. Is dietary intake of
6. Goh SL, Tan JVK, Kwek KYC, Yeo GSH. Recurrent methionine associated with a reduction in risk for
neural tube defects. Singapore Med J 2006; neural tube defect-affected pregnancies? Teratology
47(8):728-9. 1997 Nov;56(5):295-9.
7. Zeller JL, Burke AE, Glass RM. Folic acid. JAMA, De- 15. Green NS. Folic acid supplementation and preven-
cember 13,2006; 296 (22):2758. tion of birth defects. J. Nutr. 2002; 132:2356S-2360S.
8. Iqbal MM. Prevention of neural tube defects by 16. Gupta H, Gupta P. Neural tube defects and folic acid.
periconceptional use of folic acid. Pediatr. Rev. Indian Pediatrics 2004; 41:577-86.
2000;21(2):58-66. 17. De Wals P, Tairou F, Van Allen MI, Uh SH, Lowry RB,
9. Kirke PN, Molloy AM, Daly LE, et.al. Maternal plasma Sibbald B. Reduction in neural-tube defects after folic
folate and vitamin B12 are independent risk factors acid fortification in Canada. N. Eng. J. Med. July 12,
for neural tube defects. Q J Med. 1993;86:703-708 2007; 357(2):135-142.
10. Mtiraoui N, Zammiti W, Ghazouani L, Braham NJ, 18. Dias MS, Partington M. Embryology of myelomenin-
Saidi S, Finan RR, et al. Methylenetetrahydrofolate gocele and anencephaly. Neurosurg Focus
reductase C677T and A1298C polymorphism and 2004;6(2).
changes in homocysteine concentrations in women 19. Mayo Clinic. Folate. http://www.mayoclinic.com/health/
with idiopathic recurrent pregnancy losses. Repro- folate/NS_patient-folate (diunduh tanggal 1 Oktober
duction 2006;131: 395-401. 2010).
11. Kibar Z, Torban E, McDearmid JR, Reynolds A, 20. Stover PJ. Folic acid. In Katz SH, Weaver WW (Eds.).
Berghout J, Mathieu M, et al. Mutations in VANGL1 Encyclopedia of food & culture. Ed. Vol. 1. Gale
associated with neural-tube defects. N Engl J Med Cengage. New York: Scribner; 2003. http://
2007;356:1432-7. www.enotes.com/folic-acid-reference/ (diunduh
12. Rothenberg SP, da Costa MP, Sequeira JM, Cracco J, tanggal 1 Oktober 2010).
Roberts JL, Weedon J, et al. Autoantibodies against 21. FAO/WHO. Human vitamin and mineral require-
folate receptors in women with a pregnancy compli- ments. Food and Agriculture Organization of the
cated by a neural-tube defect. N Engl J Med United Nations, 2001. ftp://ftp.fao.org/docrep/fao/004/
2004;350:134-42. y2809e/y2809e00.pdf (diunduh tanggal 1 Oktober
13. AO Cavdar et al, Effect of zinc supplementation in a 2010).
Turkish woman with two previous anencephalic in-