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SINDROMES GENETICOS RECONOCIBLES EN EL PERIODO NEONATAL ISSN 0025-7680

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ACTUALIZACIONES EN NEUROLOGIA INFANTIL II MEDICINA (Buenos Aires) 2009; 69 (1/1): 15-35

SINDROMES GENETICOS RECONOCIBLES EN EL PERIODO NEONATAL

ViCTOR L. RUGGIERI1, CLAUDIA L. ARBERAS2

1
Servicio de Neurología, Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan; 2Sección de Genética Médica,
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires

Resumen La presencia de un cuadro neurológico neonatal asociado o no a dismorfias o a un fenotipo parti-


cular puede responder a diversas causas a) Prenatales: infecciosas (Grupo TORCH), agentes tóxi-
cos o teratogénicos (alcohol, cocaína, antiepilépticos, inhalantes como el tolueno, etc.), defectos vasculares o
anomalías genéticas b) Perinatales: cuadros hipóxico isquémicos, infecciones o trastornos metabólicos, entre
otros. En este trabajo analizaremos aquellas entidades de origen genético reconocibles en el período neonatal
por su fenotipo, las cuales deben incluirse entre los diagnósticos diferenciales frente a un niño con compromiso
neurológico. Con el objeto de facilitar el reconocimiento de estas entidades las dividiremos de acuerdo al fenotipo
más destacado u orientador, presente en el momento del nacimiento dividiéndolas en 2 grandes grupos: 1) Gé-
nicas, en las que incluimos: Síndromes con facies características y malformaciones en los miembros; Síndromes
de sobrecrecimiento; Síndromes con déficit del crecimiento prenatal; Síndromes neuro-ectodérmicos; Síndromes
con facies características con compromiso ocular y Síndromes con facies características (incluyendo, en las que
lo tienen, su número del MIM) y 2) Cromosómicas (anomalías en los autosomas: de número; en mosaico;
deleciones y anomalías en los cromosomas sexuales). El reconocimiento a través del fenotipo de encefalopatías
congénitas de origen genético es de gran importancia ya que su identificación permitirá: Orientar estudios diag-
nósticos específicos; evitar prácticas cruentas y/o costosas, inútiles si el diagnóstico clínico es por sí orienta-
dor; proveer el adecuado asesoramiento genético familiar y controlar evolutivamente las posibles complicacio-
nes.

Palabras clave: síndromes genéticos, malformaciones congénitas, cromosomopatías, dismorfias, retardo mental

Abstract Genetic syndromes recognizable in the neonatal period. The presence of a neonatal neurologi-
cal lesion associated or not with dysmorphism or with a particular phenotype can be caused by a)
prenatal infections (Group TORCH) toxic or teratotoxic agents (alcohol, cocain, antiepileptics, inhalants such as
toluene, etc.), vascular defects or genetic anomalies; b) perinatal isquemic hypoxic lesions, infectious or meta-
bolic disorders, etc. In this paper we analyze all entities of genetic origin neonatally recognizable by their pheno-
type which must be included in the differential diagnosis of all children neurologically compromised. In order to
simplify the diagnosis, these entities will be divided according to the prevalence of the phenotype present at
birth, dividing them into two large groups: 1) Genic alterations which include: Syndromes with characteristic facies
and member malformations, Supra growth syndrome, Syndrome with neonatal growth deficit, Neuro-ectodermic
syndromes, Syndromes with characteristic facies and ocular compromise, Syndromes with characteristic facies
including those that bear MIM number, and 2) Chromosomal alterations (autosomal in number, mosaic, dele-
tion, and sex chromosomes). The detection of these anomalies through phenotype studies involving congenital
encephalopathies of genetic origin is of major importance because it will permit the orientation of specific diag-
nostic studies, the prevention of difficult and expensive maneuvers, and furthermore, it will offer adequate family
counseling and control eventual complications.

Keywords: genetic syndromes, congenital malformations, chromosome alterations, dysmorphism, mental retardation

La presencia de un niño recién nacido con compromi- La ocurrencia de un cuadro neurológico neonatal pue-
so neurológico asociado a dismorfias o un fenotipo parti- de responder a diversas causas; a) Prenatales: Infeccio-
cular representa un verdadero desafío para el neurope- sas (Grupo TORCH), agentes tóxicos o teratogénicos
diatra. Jerarquizar cada uno de los signos y síntomas (alcohol, cocaína, antiepilépticos, inhalantes como el
permitirá tener una impresión diagnóstica y una orienta- tolueno, etc.), defectos vasculares o anomalías genéticas
ción de estudios complementarios adecuados. cromosómicas o monogénicas; b) Perinatales: cuadros
hipóxico isquémicos, infecciones o trastornos meta-
bólicos, entre otros.
Dirección postal: Dr. Víctor Ruggieri, Servicio de Neurología, Hos- En este trabajo analizaremos aquellas entidades de
pital de Pediatría Juan P. Garrahan, Combate de los Pozos 1881, 1245
Buenos Aires, Argentina origen genético reconocibles en el período neonatal por
Fax (54-11) 4805-6888 e- mail: vruggieri@intramed.net.ar su fenotipo, las cuales deben ser tenidas en cuenta entre
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los diagnósticos diferenciales frente a un niño con com- TABLA 1.– Criterios clínicos y fenotípicos que utilizamos
promiso neurológico. para el reconocimiento de entidades génicas en el período
El reconocimiento a través del fenotipo de encefalo- neonatal que se asocian a diversos trastornos neurológicos
patías congénitas de origen genético es de gran impor-
tancia ya que su identificación permitirá: Orientar estu- – Síndromes con facies características y malformaciones en
dios diagnósticos específicos; Evitar prácticas cruentas los miembros
y/o costosas, inútiles si el diagnóstico clínico es por sí – Síndromes de sobrecrecimiento
orientador; Proveer el adecuado asesoramiento genético – Síndromes con déficit del crecimiento prenatal
familiar y controlar evolutivamente las posibles compli- – Síndromes neuro-ectodérmicos
caciones. – Síndromes con facies características y compromiso ocular
Con el objeto de facilitar el reconocimiento de estas – Síndromes con facies características
entidades las dividiremos de acuerdo al fenotipo más
destacado u orientador, presente en el momento del na-
cimiento, dividiéndolas en 2 grandes grupos: 1) Génicas
en las que incluimos: Síndromes con facies característi-
La facie con nariz prominente y columela que rebasa
cas y malformaciones en los miembros; Síndromes de
las alas nasales es un signo constante, los pulgares y
sobrecrecimiento; Síndromes con déficit del crecimiento
primeros ortejos son anchos y cortos. En ocasiones és-
prenatal; Síndromes neuro-ectodérmicos; Síndromes con
tos pueden ser bífidos. Dichos hallazgos clínicos suelen
facies características con compromiso ocular y Sín-
permitir su diagnóstico en el período neonatal1.
dromes con facies características (incluyendo, en las que
De recién nacido su talla y peso suelen ser normales,
lo posean, su número del MIM) y 2) Cromosómicas (ano-
aunque por presentar luego graves problemas para ali-
malías en los autosomas: de número; en mosaico;
mentarse, fallan en el crecimiento, y así su talla, peso y
deleciones y anomalías en los cromosomas sexuales).
perímetro cefálico caen abruptamente durante los prime-
ros meses.
1) Entidades génicas Pueden presentar mayor incidencia de afecciones in-
fecciosas respiratorias, otitis crónica, cardiopatías con-
En la Tabla 1 puntualizamos los criterios clínicos y génitas, defectos oculares (estrabismo, cataratas,
fenotípicos dominantes que utilizaremos para el recono- coloboma).
cimiento de diversas entidades de origen génico iden- Más tarde se reconoce un patrón conductual típico, y
tificables en el período neonatal, muchas de las cuales pueden presentar epilepsia.
pueden asociarse a compromiso neurológico como El cuadro es causado por una deleción submicros-
hipotonía, retardo psicomotor, convulsiones, retardo cópica a nivel de la región cromosómica 16p13.3, siendo
mental, autismo, etc. el defecto molecular subyacente una mutación o deleción
de un gen CREB-Binding protein, cuya proteína regula
Entidades génicas reconocibles en el período mecanismos de la síntesis proteica celular2.
neonatal que se asocian a hipotonía/retraso en el
desarrollo psicomotor /retardo mental /epilepsia/ - Síndrome de Cornelia de Lange - Brachmann de
trastornos conductuales, agrupadas de acuerdo a Lange (MIM 122470) Locus 5p13.1 Herencia auto-
signos clínicos dominantes sómica dominante (rara)/esporádica
Dos tipos, 1 y 2 (fenotipo menos característico)
a) Síndromes con facies características y (Facie orientadora + frente hirsuta/sinofris/cejas es-
malformaciones en los miembros pesas + microcefalia + oligodactilia/sindactilia/bra-
quidactilia + trastornos alimentarios tempra-nos/reflu-
- Síndrome de Rubinstein Taybi (MIM 18849) Heren- jo gastroesofágico + retardo mental + trastornos de
cia autosómica dominante. Locus 16p13.3 GEN: conducta ± cardiopatía ± malignidades)
CREB-Binding protein (MIM 600140) Desde el punto de vista fenotípico, se reconocen dos
(Fenotipo especial + microcefalia + pulgares anchos formas, la tipo 1 tiene facies características francamente
y cortos en manos y pies + trastornos alimentarios en orientadoras mientras que la tipo 2 tiene rasgos más su-
la infancia ± infecciones respiratorias/cataratas/ tiles3.
estrabismo/coloboma ± epilepsia ± fenotipo conduc- Aspectos fenotípicos tipo 1: Presentan microcefalia con
tual). apariencia facial característica con frente hirsuta, cejas
Es un desorden usualmente esporádico, que presen- espesas, y con sinoforis, nariz con narinas ante-vertidas
ta facie típica con anomalías de manos y pies, microcefalia y filtrum curvo, boca con labios finos y comisuras hacia
y retardo mental. abajo.
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En los miembros suelen presentar defectos termina- La facie inexpresiva, con aspecto de máscara, con
les con oligodactilia, braquidactilia y sindactilia. compromiso en la movilidad ocular, usualmente en los
Pueden presentar hirsutismo generalizado. movimientos de abducción por parálisis del VI par cra-
Sus parámetros de crecimiento: peso, talla y períme- neal, ptosis palpebral, nistagmus, estrabismo, epicantus,
tro cefálico suelen estar comprometidos desde recién puente nasal ancho, alto, con nariz de aspecto tubular,
nacidos, persistiendo por debajo del percentil 3, a lo lar- son los signos clínicos más destacados.
go de su vida. La boca pequeña, con comisuras hacia abajo, pre-
En el período neonatal presentan además severos senta limitación en su apertura, con microglosia, fasicu-
problemas para alimentarse, incluyendo reflujo gastro- laciones y anquilosis de la misma, elementos que junto
esofágico y defectos en todos los tiempos de la deglu- con el compromiso del IX par justifican la dificultad im-
ción, requiriendo muchas veces sonda nasogástrica. Es- portante para alimentarse, especialmente en el 1er año
tos problemas pueden producir aspiraciones con las con- de vida y para la fonación adecuada más tarde.
secuentes infecciones del tracto respiratorio. Presenta micrognatia, hipoplasia o aplasia del mús-
Pueden presentar además malformaciones cardíacas, culo pectoral mayor en un 15% (Síndrome de Poland),
paladar hendido, canal auditivo estrecho, otitis crónicas oligodactilia, con sindactilia, deformidad con reducción
y trastornos en la función renal. de los miembros, y Talipes equino varo en 30% de los
Desde el punto de vista cognitivo presentan RM que casos.
puede variar entre leve a profundo, muchas veces aso- El uso de misoprostol, una prostaglandina sintética,
ciado a severos trastornos de conducta, agresividad y inductora de abortos, ha sido descrito en varios pacien-
trastornos de sueño. tes como una causa teratogénica del cuadro.
Se ha notificado tendencia a desarrollar tumor de En un trabajo retrospectivo que realizamos sobre 43
Willms o leucemias, entre otros. pacientes vistos entre 1997 y 2003 sólo 2 casos se aso-
Se trata de una entidad de presentación esporádica ciaron a ingesta materna de misoprostol como abortivo7;
aunque se han descripto recurrencias en hermanos, así no obstante, en nuestra última revisión sobre 30 nuevos
como padres e hijos afectados4. casos el 30% se asoció al mismo. Actualmente en nues-
Mutaciones en dos genes han sido reconocidas hasta tro medio esta cifra es diez veces mayor.
la actualidad; en el NIPBL, presente en 50% de los pa- Pueden presentar retraso en el desarrollo psicomotor
cientes estudiados, y en el gen SMC1L1, en menor pro- y mental, incluso características conductuales del espec-
porción de casos. Ambos test están disponibles. tro autista7, 8.
Frente a un niño con este fenotipo debe realizarse un Algunos pacientes son individuos intelectualmente
carotipo de alta resolución con el objeto de descartar normales.
deleción del cromosoma 3q, la cual puede presentarse En general se estima que estas formas presentan bajo
con un fenotipo similar. riesgo de recurrencia en hermanos, ya que es interpreta-
do como un defecto de campo de desarrollo secundario
- Síndrome de Möbius (MIM 157900) Diplegía facial a un fenómeno disruptivo vascular.
congénita Locus 13q12,q13; 3q21,q22 ; 10q21,q22 El síndrome de Möbius suele ser en general esporá-
- Herencia Autosómica Dominante- Recesiva y Li- dico, en muchos casos secundario a efectos teratogénicos
gada al X. del misoprostol, sin embargo en ocasiones el cuadro
(Facie inexpresiva + parálisis del VI y VII – uni o bila- presenta un patrón de herencia autosómico dominante
teral ± otros pares craneanos ± trastornos deglutorios (observación personal)9.
+ trastornos fonatorios ± lengua pequeña ± micro-
cefalia ± aplasia o hipoplasia pectoral mayor ± - Síndrome de Aarskog (MIM 305400) Locus Xp11.21
oligodactilia ± sindactilia ± retardo mental ± autismo – GEN FGD1 (MIM 305400) Herencia Recesiva liga-
Tener en cuenta ingesta de misoprostol durante la da al X
gestación) (Fenotipo orientador + retardo del crecimiento intrau-
Frente a un niño con facie inexpresiva, parálisis facial terino + braquidactilia/falanges cortas/palma ancha/
congénita uni o bilateral, VI par uni o bilateral y trastor- posición de los dedos en hiperextensión/pies anchos
nos deglutorios y fonatorios asociados a compromiso de con ortejos gruesos ± malformación escrotal + retar-
pares craneanos bajos, el diagnóstico por excelencia es do mental)
el Síndrome de Möbius. Conocido por la denominación de facio-dígito-genital,
P.J. Möbius en 18885 describió la parálisis congénita asocia hipocrecimiento con anomalías faciales, digitales,
de los nervios craneanos VII y VI. Henderson en 19396 genitales y retardo mental10, 11.
reportó en 61 casos sus características relevantes, recal- El 90% de los casos se presenta como un déficit del
cando la coexistencia de otros pares craneanos compro- crecimiento, cara ancha con glabella prominente, implan-
metidos en el defecto, así como defectos esqueléticos di- tación de pelo en frente en forma de pico, hipertelorismo
ferentes.
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ocular, hendiduras palpebrales hacia abajo, nariz peque- cer, macroglosia y alteraciones en la formación de la
ña de base ancha, con narinas antevertidas, malares pared abdominal.
hipoplásicos. Si bien los rasgos cardinales pueden no estar todos
Las orejas presentan lóbulo grande y pueden estar presentes, su identificación resulta generalmente senci-
rotadas hacia atrás. lla debido a su fenotipo manifiesto (facie chata y volup-
Manos con braquidactilia con falanges cortas, palma tuosa con boca y lengua grandes, nevus flamus en la
ancha, y deformidad de los dedos en posición de hiperex- glabela, identaciones en el hélix).
tensión. Pueden presentar pliegue palmar único y La macrosomía está presente al nacimiento, (peso y
clinodactilia de los 5tos, pies anchos con ortejos gruesos. talla por encima del percentil 95) pudiendo ser armónica
Los varones suelen mostrar a nivel genital puente o confinada a un hemicuerpo (hemihipertrofia).
escrotal superior y criptorquidia. Se estima que la incidencia es de 1: 14.000 recién na-
En ocasiones presentan pectus excavatum, escoliosis, cidos, usualmente de etiología esporádica, aunque exis-
anomalías vertebrales, hernia umbilical y fisura labio-al- ten reportes de formas familiares debido a alteraciones
veolo-palatina12, 13. del mecanismo de producción de impronta genómica con
Actualmente se estima que el gen FGD1 podría ser el herencia autosómica dominante. Algunos casos (2%) son
responsable de la forma ligada al X (Xp11.21) consecuencia de una alteración cromosómica (duplica-
ción paterna o deleción materna del segmento 11p15),
- Síndrome de Robinow (MIM 268310/180700) Locus otros han sido confirmados como debidos a anomalías
9q22- GEN ROR2 (MIM 602337) Herencia Autosó- en el sitio de impronta paterna 11p15.5, que comprome-
mica Recesiva/Autosómica Dominante te entre otros el gen para el Factor de crecimiento insulina
(Fenotipo orientador + acortamiento mesomélico de símil tipo 2 (IGF 2), (15%).
miembros/braquidactilia + macrocefalia ± retardo men- Es posible que otros genes estén involucrados en este
tal ± epilepsia) fenómeno y falta aún identificarlos completamente17-19.
Informado inicialmente por Robinow en 196914, se ca- Un monitoreo riguroso de los niveles de glucemia debe
racteriza por presentar baja talla, macrocefalia, con realizarse en el período neonatal, ya que la hipoglucemia
fontanela anterior amplia, frente prominente, hiperteloris- resulta de difícil manejo y puede ser la causante del cua-
mo ocular, nariz con puente deprimido y narinas antever- dro neurológico secundario (retraso mental hasta en un
tidas, y boca pequeña y triangular, con anquiloglosia. 12% de los casos, y epilepsia, entre otros).
Los miembros suelen presentar acortamiento meso- Controles cardiológicos y urológicos permiten descar-
mélico, con braquidactilia. Pueden tener hemivértebras tar malformaciones a este nivel. Se requiere de la exclu-
con fusión de cuerpos vertebrales torácicos. En varones sión de anomalías cromosómicas mediante estudio cro-
recién nacidos el pene suele ser muy pequeño. Pueden mosómico con alta resolución, y estudios moleculares de
desarrollar epilepsia y retardo mental moderado a leve. ADN, a fin de determinar disomías uniparentales.
La forma autosómica recesiva suele ser más grave Es importante evaluar a los padres con el objeto de
con mayor compromiso esquelético. identificar portadores inaparentes del cuadro.
Esta forma es debida a anomalías en el gen ROR2, En términos generales, salvo la hipoglucemia y las com-
estando comprometido entre el 65-100% de los casos. plicaciones debidas a la patología de la pared abdominal,
El test de laboratorio está disponible. que puede requerir cirugía, este cuadro suele tener un
buen pronóstico evolutivo; en las formas esporádicas se
b) Síndromes de sobrecrecimiento estima un riesgo de repetición del 5% para hermanos.
Los niños con asimetrías corporales tienen un riesgo
- Síndrome de Beckwith Wiedemann (MIM 130650) 4 veces mayor para el desarrollo de tumores (antes de
Locus 11p15.5 GEN IGF 2 (MIM 103208), GEN los 10 años). Existen protocolos para el correcto control
CDKN1C (MIM 600856), GEN NSD1 (MIM 606681) preventivo de los mismos a lo largo de la infancia.
Herencia Autosómica Dominante con expresión La estirpe de los mismos son tumor de Wilms, hepa-
variable. toblastoma, carcinoma suprarrenal, neuroblastoma,
(Gigantismo + macroglosia + onfalocele + viscero- rabdomiosarcoma20.
megalia + hipoglucemias neonatales ± retardo men- - Síndrome de Sotos (MIM 117550): Locus 5q35 -
tal ± epilepsia ± tumores en la infancia) GEN NSD1 (MIM 606681) Ocurrencia Esporádica
Beckwith15 y Wiedemann16 describieron en 1963 y 1964 (Mutaciones de novo)
respectivamente, un nuevo síndrome que comprendía (Macrocefalia + fenotipo orientador + macrosomía +
macroglosia, onfalocele y visceromegalia. hipotonía neonatal + retardo mental ± cataratas ±
Este síndrome también denominado EMG por la malignidades)
acronimia correspondiente a Exonfalos-Macroglosia-Gi- También llamado gigantismo cerebral, fue descrito por
gantismo, tiene como rasgos definidos alto peso al na- Sotos en 196421.
SINDROMES GENETICOS RECONOCIBLES EN EL PERIODO NEONATAL 19

Se estima una prevalencia de 1 en 20.000 a 30.000. Respecto a su comportamiento, es destacable en es-


En el período neonatal son características la hipotonía tos niños sus altos valores en escalas que miden aspec-
y la dificultad para alimentarse. Estos niños suelen mos- tos adaptativos positivos como: auto-determinación, res-
trar macrocefalia, dolicocefalia, frente muy prominente, ponsabilidad, socialización, etc.
cara oval, alto peso y talla al nacer. La herencia es autosómica recesiva, por lo que su
El crecimiento de la talla es más acelerado que el del identificación es necesaria a fin de proveer el asesora-
peso, aunque en la pubertad se estabilizan en valores miento familiar correspondiente26.
medios, especialmente en las niñas por la ocurrencia de El defecto molecular situado en el 8q22 corresponde
pubertad temprana. al gen VPS13P.
Neurológicamente presentan retraso en el desarrollo
psicomotor, esencialmente en la adquisición de la mar- - Síndrome de Weaver (MIM 277590) Herencia
cha y en el desarrollo del lenguaje, torpeza motriz y tras- Autosómica Recesiva Locus 5q35 GEN: NSD1 (MIM
tornos en la coordinación22. 606681)
Desde el punto de vista cognitivo el 85% presentan (Facies orientadoras + macrosomía congénita +
RM leve a moderado, no obstante en todos estos niños hipotonía + limitación en extensión en codos y rodillas
hay severos problemas de aprendizaje con trastornos en + aumento del apetito)
el procesamiento verbal, en la memoria a largo plazo, en Presenta alto peso al nacer, con crecimiento en
el razonamiento abstracto y en la escritura23. percentiles altos en todos los parámetros, aunque en al-
A nivel ocular pueden presentar estrabismo, catara- gunos casos éste se hace evidente recién después de
tas, nistagmus o miopía. los primeros meses.
Algunos pacientes padecen persistencia del ductus La facie es bien característica con frente prominente,
arterioso o defecto del cierre de la pared ventricular. hipertelorismo ocular, filtrum largo, micrognatia con una
Como el Síndrome de Beckwith Wiedemann, puede depresión en el mentón y orejas grandes.
experimentar un incremento en el riesgo a desarrollar Los miembros muestran limitación en la extensión tan-
procesos neoplásicos, especialmente: neuroblastoma, to en codos como en rodillas y a nivel de las manos hay
carcinoma hepatocelular, linfoma no-Hodking, leucemia camptodactilia27-29.
y osteocondromas. Presentan hipotonía y retraso en el desarrollo psico-
La ecografía transfontanelar y la TAC cerebral mues- motor. El aumento del apetito es una característica pro-
tran dilatación de los ventrículos laterales sin hidrocefalia. pia de esta entidad.
Se estima que el gen responsable podría ser el NSD1 Las imágenes cerebrales muestran quistes del septum
ubicado a nivel del locus 5q35. pellucidum, dilatación del sistema ventricular, cisternas
Varias mutaciones de este gen han sido ya reporta- basales, aumento de los espacios subaracnoideos y
das entre pacientes con formas esporádicas, interpretán- paquigiria30.
dose que el fenotipo sería la consecuencia de la Estudios moleculares han encontrado que la muta-
haploinsuficiencia de dicho gen24. ción responsable en algunos pacientes es la misma que
produce el Síndrome de Sotos31.
- Síndrome de Cohen (MIM 216550): Locus 8q GEN
COH1 (MIM 607817) Herencia Autosómica Re- - Síndrome de Bannayan-Riley-Rubalcalba (MIM
cesiva 153480) Locus 10q23.31 GEN PTEN (MIM 601728)
(Fenotipo orientador + hipotonía + dificultades para Herencia Autosómica Dominante
alimentarse + retardo mental + obesidad ± convulsio- (Facies orientadoras + macrocefalia + hipotonía + re-
nes ± distrofia corio-retiniana ± sindactilia) tardo mental + lipomas ± pólipos intestinales ± con-
El cuadro clínico se caracteriza por presentar hipotonía vulsiones ± tumores benignos y malignos + 80% ca-
neonatal con pobre movilidad fetal intraútero, dificulta- sos varones)
des para alimentarse en el período neonatal (75%), re- Constituye un síndrome de sobrecrecimiento y macro-
tardo en el desarrollo psicomotor, obesidad troncal, cefalia, que asocia hemangiomas, lipomas y máculas
microcefalia, ojos de inclinación hacia abajo de los can- hiperpigmentadas a nivel del pene.
tos externos, con distrofia corio-retiniana, filtrum corto, El 80% de los pacientes notificados son varones32-35.
boca abierta con paladar alto y estrecho y dientes pro- Presentan hipotonía de recién nacidos, retraso en el
minentes, manos con dedos finos, con sindactilia mode- desarrollo psicomotor y mental, el 25% de los casos desa-
rada, pies con marcado gap entre el 1er y el 2do ortejo25. rrollan crisis convulsivas y un 45% pólipos intestinales.
El deterioro visual es de inicio temprano y de evolu- La evaluación ocular muestra en la córnea fibras ner-
ción lenta; a partir de los 5 años los niños comienzan con viosas, y el fondo de ojo lesiones características denomi-
miopía y compromiso retiniano. nadas Líneas de Schwalbe.
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En el SNC se observa agrandamiento de los ven- mica Dominante - Locus 12q24.1 - Gen: PTPN 11
trículos laterales. (MIM 176876)
Presentan una mayor predisposición para el desarrollo (Facie orientadora + trastornos oculares + cardiopa-
de tumores como lipomas, hemangiomas, linfangiomas, en tía ± trastornos alimentarios + retardo mental/trastor-
general benignos, pero en ocasiones con crecimiento agre- nos de aprendizaje)
sivo. También se describen tumores tiroideos malignos. Informado originariamente en 1883, fue Jacqueline
Zigman y col.36 identificaron el gen responsable en el Noonan45, cardióloga pediátrica, quien en 1963 lo reco-
cromosoma 10q23, el gen PTEN, por lo que los Síndro- noce como un síndrome caracterizado por baja talla, facie
mes de Bannayan-Zonana, Bannayan-Riley-Ruvalcaba peculiar, orejas con lóbulo anterior, cuello ancho con
y Cowden son alélicos, es decir que provienen de muta- pterigium, tórax ancho con hipertelotismo, cúbito valgo y
ciones del mismo gen. una anomalía cardíaca que compromete generalmente
Esto ha promovido la idea de considerar la denomina- a la válvula pulmonar y al miocardio (70% de los casos)46.
ción de Síndromes PTEN MATCHS (macrocefalia, Presentan facies característica con ojos de inclinación
autosómica dominante patrón hereditario, Tiroides afec- hacia abajo del ángulo externo, puente nasal deprimido,
tación, cáncer, hamartomas y anomalías en la piel)37-39. boca de labios finos, con comisuras hacia abajo, orejas
bajas, rotadas, con lóbulo carnoso y anterior.
- FG síndrome/Opitz- Kaveggia (MIM 305450) Locus El cuello suele ser ancho, corto, con piel sobrante y
Xq12-q21.31 GEN FGS1, FGS2 (MIM 300321), Locus una implantación del cuero cabelludo baja.
Xp22.3 FGS3 (MIM 300406), Locus Xp11.4-p11.3 Las anomalías oculares incluyen ptosis palpebral,
FGS4 (MIM 300422) Herencia Recesiva Ligada al X. estrabismo, e incluso ambliopía.
(Facies orientadora + hipotonía + macrocefalia relati- A nivel auditivo suelen mostrar otitis medias recurren-
va + atresia anal + miopía/megalocórnea + retardo tes y malformaciones en los osículos de la caja timpánica.
mental ± convulsiones ± cardiopatía ± hipospadias ± El tórax es ancho con hipertelotismo.
camptodactilia) Se estima una incidencia de 1:1.000 a 1:2.500, respe-
Opitz y Kaveggia en 197440 describieron un síndrome tando un patrón de transmisión autosómica dominante
caracterizado por hipotonía al nacer, macrocefalia relati- en un tercio de los casos. Estudios en familias afectadas
va y atresia o estenosis anal. mostraron que la transmisión por parte de una mujer es
La implantación del cuero cabelludo es característica 2-3 veces más alta que de un varón47.
con una disposición en la frente que remeda la crin de Algunas características remedan a las del síndrome
las vacas (cow lick). de Turner, por lo que el estudio cromosómico debe reali-
Presentan frente prominente, con dolicocealia o esca- zarse en todos los casos.
focefalia, el cierre de la fontanela es usualmente tardío, Puede asociarse a diversas cardiopatías como coar-
hipertelorismo ocular, megalocórnea, miopía, labio infe- tación de aorta, estenosis pulmonar, CIA, CIV y miocar-
rior usualmente evertido, orejas pequeñas rotadas, sor- diopatía hipertrófica.
dera neurosensorial y micrognatia. Suelen presentar también en los primeros meses difi-
Desde el punto de vista neurológico presentan hipo- cultades para alimentarse, que motivan una mala curva
tonía neonatal, retraso en el desarrollo psicomotor y re- pondo-estatural.
tardo mental, pudiendo padecer también convulsiones, Las etapas del desarrollo psicomotor suelen estar re-
agenesia o hipoplasias del cuerpo calloso, dilatación de trasadas, tanto las pautas madurativas motrices como la
ventrículos cerebrales y heterotopías neuronales41, 42. adquisición del lenguaje.
Se ha descrito un fenotipo conductual especial, sien- Dos tercios de los casos presentan RM y el tercio
do amistosos, extrovertidos, conversadores, aunque pue- restante tienen severos problemas de aprendizaje con
den mostrar exabruptos de agresividad43. trastornos de coordinación visomotora y viso-construccio-
Pueden presentar cardiopatía congénita, hernias ingui- nales. Tienen además trastornos en el desarrollo del len-
nales, acalasia, constipación, estenosis pilórica, hipospa- guaje con dificultades para encontrar las palabras.
dias, criptorquidia y escoliosis44. El abordaje precoz de sus trastornos cognitivos y
En sus miembros presentan camptodactilia, persisten- conductuales suele mejorar su desarrollo e inserción so-
cia de las almohadillas en los pulpejos de los dedos, pul- cial48, 49.
gares anchos y anomalías articulares varias. Como elementos complementarios de control de estos
pacientes debe evaluarse la función tiroidea debido a la
c) Síndromes con déficit del crecimiento prenatal con mayor incidencia de tiroiditis auto inmune, y la columna
fenotipo característico cervical si no presentan adecuada movilidad del cuello,
debido a que pueden padecer defectos de segmentación.
- Síndrome de Noonan (MIM 163950) Síndrome de Un gen localizado en el cromosoma 12q22-qter, de-
Noonan 1, NS1 (MIM 1601321) Herencia Autosó- nominado PTPN (MIM 176876), se ha imputado como el
SINDROMES GENETICOS RECONOCIBLES EN EL PERIODO NEONATAL 21

responsable del cuadro, aunque se estima que existe Manifestaciones cutáneas: Manchas café con leche
heterogeneidad genética50. (100%), debiendo ser más de 6 con más de 5 mm cada
una en prepúberes y más de 15 mm en post púberes.
- Síndrome de Seckel (MIM 210600) Locus 3q22.1 Otra manifestación casi constante es la presencia de
GEN RAD3-Proteína relacionada ATR (MIM 601215) pecas axilares, neurofibromas y neurinomas plexifor-
- Locus 18p11-q11 (MIM 606744) - Locus 14q (MIM mes57.
608664) Herencia Autosómica Recesiva La mayoría de las lesiones cutáneas se hacen evi-
(Facie orientadora + retraso del crecimiento pre y dentes conforme el niño va creciendo, pudiendo pasar
postnatal + microcefalia + retardo mental) inadvertidas en el RN.
Fenotipo caracterizado por retraso de crecimiento pre Manifestaciones neurológicas: gliomas ópticos (15%),
y post natal, retraso madurativo, microcefalia, nariz pro- tumores intracerebrales, intramedulares, malformaciones
minente, y mal oclusión dentaria con alteración del es- vasculares tipo Moya Moya, hidrocefalia por estenosis
malte, micrognatia y RM51, 52. de acueducto de Silvio o menos frecuentemente por tu-
Este síndrome también se identifica con la denomina- mores de fosa posterior, epilepsia.
ción de enanismo osteodisplástico esencial, del que se Otras manifestaciones: Macrocefalia, displasia craneo-
reconocen tres variantes distintas, con heterogeneidad facial, anormalidades vertebrales, escoliosis, glaucoma,
genética. enfermedades malignas58.
Desde el punto de vista cognitivo el 10% de las perso-
- Síndrome de Dubowitz (MIM 223370) Herencia nas afectadas de NF1 tienen RM, mientras que aproxi-
Autosómica Recesiva madamente el 50% tiene problemas de aprendizaje, en
(Fenotipo orientador + retardo del crecimiento pre y especial en la memoria verbal y espacial, trastornos
postnatal + microcefalia + eccemas en la piel + visomotores y viso espaciales y disturbios en la concen-
inmunodeficiencia + retardo mental ± tendencia a las tración59.
malignidades ± escoliosis ± hipospadia) Desde el punto de vista conductual se ha observado
Cuadro reconocido por Dubowitz en 196553, muestra mayor incidencia que en la población general, de impul-
fallo de crecimiento pre y postnatal, microcefalia, cam- sividad, ansiedad, baja autoestima, depresión y proble-
bios eccematosos en piel durante los primeros meses o mas laborales, ubicándose en general en una escala
años de vida, con inmunodeficiencia. social más baja59.
Los pacientes muestran un fenotipo facial caracterís- En definitiva, la NF1 tiene una gran variabilidad de
tico, paladar hendido en el 35% de los casos. expresión pudiendo expresarse sólo por manchas café
El RM y la hiperactividad son los hallazgos neurocog- con leche hasta presentar un amplio compromiso
nitivos característicos. sistémico, cognitivo y conductual que puede ameritar
Pueden padecer hipospadias y criptorquidia en varo- abordaje multidisciplinario.
nes y desarrollar escoliosis.
Se ha informado una mayor incidencia de neoplasias - Esclerosis Tuberosa CET1: 9q4, hamartina (MIM
como leucemias, linfomas y neuroblastomas54. *605284), CET2: 16p13; tuberina; MIM *191092,
CET3: 12q; MIM 191091, CET4: 11q23; 191090.
d) Síndromes neuroectodérmicos Autosómica Dominante
(Manchas hipocrómicas + rabdomiomas cardíacos
- Neurofibromatosis 1 (MIM *162200) Autosómica congénitos + adenomas cebáceos + hamartomas ce-
Dominante; 17q11; gen NF1; neurofibrina (proteí- rebrales + calcificaciones cerebrales ± epilepsia/sín-
na activadora GTPasa), gen supresor de tumores; drome de West ± retardo mental ± conductas
50% mutaciones espontáneas. disruptivas ± autismo…)
(Manchas café con leche + neurofibromas perifé-ri- Descripta por Bourneville en 1880, esta entidad tiene
cos + nódulos de Lisch ± gliomas ópticos ± retardo una herencia AD con expresión variable y alto grado de
mental / trastorno de aprendizaje ± tumores del SNC mutaciones de novo60.
± escoliosis ± epilepsia) Es un cuadro genéticamente heterogéneo, es decir
Descripta por von Recklinghausen en 1882, es una que puede ser producido por mutaciones en distintos
entidad AD con alta penetrancia (98%) y gran variabili- genes, un locus en el brazo largo del cromosoma 9 (9q4)
dad de expresión, cuyo gen se encuentra en el brazo (CET1) que codifica la proteína Hamartina, un locus en
largo del cromosoma 17 (17q11)55. el brazo corto del cromosoma 16 (16p13) (CET2) el cual
Su prevalencia es de 1/3.500 individuos de los cuales codifica una proteína denominada Tuberina y otros dos
un tercio es producto de mutaciones nuevas56. loci en los cromosomas 11 y 12 cuyo producto génico
Es una entidad con manifestaciones multisistémicas. resta aún por identificar61-63.
22 MEDICINA - Volumen 69 - Nº 1/1, 2009

Desde el punto de vista clínico todas ellas son indistin- El compromiso neurológico está presente en aproxi-
guibles. madamente el 57% de los casos siendo el retardo men-
Como referimos previamente, tiene gran variabilidad tal y la epilepsia, muchas veces de difícil control, los más
de expresión clínica, siendo las manchas hipocrómicas comunes.
presentes en el 96% de los casos la manifestación más Diversas malformaciones de SNC se asocian a esta
frecuente. entidad, entre otras los trastornos en la migración
También tienen alta incidencia los hamartomas de neuronal (heterotopías, paquigiria), hipoplasia cerebe-
cerebro (90%); riñón (60%), corazón (50%), ojos y dien- losa, trastornos en la sustancia blanca.
tes (47%)63. Pueden también asociar cardiopatías, anomalías
Los adenomas sebáceos aparecen más tardíamente esqueléticas y oculares.
entre la pubertad y la adolescencia. Es un proceso de carácter esporádico aunque se ha
El 80% de los casos padecen epilepsia, entre los cua- asociado a diversas alteraciones cromosómicas, mosai-
les el síndrome de West es de las formas más graves, en cismos y traslocaciones en diversos cromosomas, aun-
general asociado a mayor compromiso cognitivo y que también se han descripto raras formas de herencias
conductual. mendelianas autosómicas dominantes, recesivas e inclu-
Desde el punto de vista intelectual, el rendimiento es so ligadas al X69, 70.
variable con cocientes que varían entre menos de 20 e
inteligencia superior. - Incontinencia pigmenti. Herencia Ligada al X Do-
Diversos autores han reportado que entre el 17% y minante (MIM 308300), KK-gamma (IKBKG) (MIM
61% de los pacientes con CET padecen autismo y que 300248) Xq28.
entre el 0.4% y 9% de los autistas tienen CET64. (Lesiones cutáneas evolutivas + RM + epilepsia +
Los niños que tienen compromiso cognitivo y con- oligodontia + alopecia en parches.
ductual en general no pueden estar sin supervisión, son Genodermatosis familiar con patrón de herencia Do-
hiperkinéticos, no aceptan límites, son destructivos y tie- minante ligada al X, letal en varones durante el período
nen severas conductas disruptivas65. prenatal71.
Les cuesta mucho adaptarse a cambios de rutina y Compromete piel, pelo, dientes y uñas, así como sis-
pueden tener graves problemas de sueño. tema nervioso central.
Por otra parte, si bien el autismo se asocia a RM, Las lesiones cutáneas comprometen tronco y extre-
Smalley y cols. describen el caso de un niño autista con midades y se desarrollan en estadios: 1) Vesicular infla-
alto CI66. matoria (en recién nacidos), 2) Verrugosa (de unos me-
Finalmente, se ha sugerido que las alteraciones es- ses de evolución), 3) Hiperpigmentada (de varios años
tructurales (Tubers) ubicadas en región temporal poste- de evolución) y por último 4) Fase cicatrizal.
rior, occipitales o parieto-occipitales coexistiendo con le- Esta evolución cutánea es el reflejo de la muerte de
siones bifrontales amplias pueden predisponer a autismo67. las células que poseen la mutación en forma activa, y
son progresivamente reemplazadas por células con la
- Hipomelanosis de Ito. Esporádico (MIM 300327) mutación en el cromosoma X inactivo.
asociada a translocaciones cromosómicas: X- En 30% de los casos se observa erupción retrasada
autosomas. de los dientes y oligodontia.
(Manchas hipocrómicas ± retardo mental ± epilepsia Se ven parches alopécicos en 20% de las niñas afec-
± malformaciones cerebrales ± trastornos en sustan- tadas.
cia blanca ± cardiopatías ± alteraciones esqueléticas) Un tercio de los casos se asocia a retraso madurativo
Originalmente denominada Incontinentia pigmenti y epilepsia.
acromians por Ito, quien la describió en 195268, esta en- El defecto molecular subyacente se encuentra en el
tidad ocupa el tercer lugar entre las neuroectodermosis gen IKBKG (NEMO), cuya deleción del exón 4 al 10 re-
luego de la NF1 y el complejo esclerosis tuberosa. presenta el 80% de los casos72.
Desde el punto de vista clínico se caracteriza por pre-
sentar compromiso multisistémico afectando tanto la piel - STURGE-WEBER (MIM 185300)
como el SNC. (Nevus flamus en facie + Angioma de meninges ± epi-
Las alteraciones en la piel están presentes, en gene- lepsia ± retardo mental ± compromiso motor ± calcifi-
ral, desde el nacimiento y son de tipo hipopigmentadas caciones cerebrales ± glaucoma ocular)
en especial en tronco y extremidades, siguiendo las lí- Genodermatosis que asocia nevus flamus en facie
neas de Blascko, no cruzando la línea media. junto a angioma meníngeo. Angioma en áreas de ner-
Muchas veces las manchas son difíciles de observar vios craneanos, y extracraneanos, glaucoma, epilepsia y
y son visibles con la luz de Wood. déficit neurológicos.
SINDROMES GENETICOS RECONOCIBLES EN EL PERIODO NEONATAL 23

Happle en 1987 propone un mosaicismo subyacente, cavidad bucal como papilomas de las mucosas y déficit
como etiopatogenia de las lesiones de esta enfermedad73. de piezas dentarias.
Algunas anomalías citogenéticas confinadas en las Estudios de hibridización genómica comparativa mos-
células de las áreas afectadas fueron descriptas. Comi traron defectos en Xp11.23 donde se encuentra entre
en 2003 encuentra diferencias en la expresión del gen otros el gen PORCN, responsable del complejo malfor-
para la Fibronectina en fibroblastos correspondientes a mativo81.
las lesiones rojo-oporto propias del síndrome, debido
posiblemente a una mutación subyacente de este gen74. e) Síndromes con facies características y
compromiso ocular
- Melanosis neurocutánea (MIM 249400) Máculas
hiperpigmentadas en piel + compromiso progre- - Síndrome de Baraitser – Winter (MIM 243310) He-
sivo del SNC (epilepsia/deterioro motor/deterioro rencia autosómica recesiva
cognitivo) (Fenotipo orientador + coloboma de iris/retina/coroides
Rara condición que asocia pigmentación de piel y + retardo mental ± epilepsia ± displasias corticales)
meninges, con alto grado de malignidad. Este síndrome descripto inicialmente por Baraitser y
La muerte sucede usualmente en el curso de la pri- Winter en 1988, presenta retardo mental en asociación
mera infancia, como consecuencia del desarrollo de de- con coloboma de iris, coroides y retina82.
generación maligna del sistema nervioso central. No se La facie característica con puente nasal es chato y
han podido evidenciar anomalías genéticas subyacen- ancho, ptosis palpebral, epicantus, hipertelorismo ocu-
tes ni un patrón de herencia definido. Se han reportado lar, movimiento oculares anormales, debido al déficit vi-
gemelos discordantes para la condición. Se sospecha sual secundario al coloboma cuando éste compromete
un defecto molecular en mosaico, producto de una muta- la mácula83, 84.
ción somática75, 76. Pueden presentar trastornos en la migración neuronal
como paquigiria y padecer crisis epilépticas.
- Nevus sebáceo lineal de Jadassohn (MIM 163200)
(Nevus cebaceo mediofacial + alopecia + displa-sias - Síndrome de Ohdo (MIM 249620) Herencia Autosó-
corticales + epilepsia + retardo mental) mica Recesiva
Asocia nevus sebáceo lineal, en la región mediofacial, (Blefarofimosis + fenotipo orientador + retraso del cre-
que presenta un curso progresivo desde la alopecia a la cimiento pre y postnatal + hipotonía + microcefalia +
fase verrugosa, asociado con retardo mental y epilepsia. retardo mental ± escoliosis ± cardiopatía congénita)
Sus bases genéticas o patogénicas son aún desconoci- En 1986 Ohdo describió la asociación de RM con
das. Algunos informes familiares aislados pueden hacer blefarofimosis, ptosis palpebral, y cardiopatía congénita
sospechar un patrón dominante77-79. en dos hermanos y una prima por rama paterna85.
Una decena de nuevos casos fueron subsiguiente-
- Síndrome de Goltz / Hipoplasia focal dérmica (MIM mente reportados por varios autores, incluyendo un niño
305600) Herencia ligada al X Dominante Locus con hipoplasia de cuerpo calloso86, 87.
GEN: COL5A1. Suelen mostrar retraso de crecimiento pre y postnatal,
(Baja talla + microcefalia + anomalías de cuero ca- microcefalia, occiput plano, hipoacusia, blefarofimosis,
belludo y uñas + papilomas múltiples en labios + con ptosis y epicantus, atrofia óptica, con compromiso
oligodontia + alteración esmalte dentario + paladar variable de la visión, orejas bajas y displásticas, puente
hendido + hipoplasia dérmica variable + patología nasal deprimido, micrognatia, filtrum largo, paladar alto o
ocular + orejas simples + defectos en miembros + hendido, dientes pequeños y separados. Suelen desa-
retardo mental) rrollar escoliosis o cifosis y padecer cardiopatías congé-
El síndrome de Goltz o hipoplasia focal dérmica es nitas tipo CIA o CIV, o coartación de aorta.
una condición dominante ligada al X, letal en varones Las manos muestran clinodactilia de los 5tos. dedos y
intraútero. dedos hiperextensibles.
Presentan atrofia e hiperpigmentaión focal de la piel, El RM es variable aunque en general es de moderado
con herniación de la grasa subcutánea a través de los a severo. En los primeros meses domina el cuadro la
defectos dérmicos, junto con papilomas múltiples en gran hipotonía muscular.
mucosas80. El diagnóstico se hace por exclusión de otros cuadros
Otros defectos como anomalías en los dígitos, que presentan blefarofimosis, especialmente aquellas
sindactilia, polidactilia, camptodactilia y déficit de dedos. anomalías cromosómicas distales del cromosoma 3q, que
Otros hallazgos tales como anomalías oculares (colo- deben ser descartadas mediante técnicas de alta resolu-
boma de iris, coroides o microftalmia), alteraciones en la ción y sondas teloméricas específicas.
24 MEDICINA - Volumen 69 - Nº 1/1, 2009

- Síndrome de Bardet - Biedl (MIM 209900) Herencia Yoshikazu Kuroki y Norio Niikawa describieron en el
autosómica recesiva año 1981, en forma separada, esta entidad caracteriza-
(Distrofia retiniana + obesidad troncal + polidactilia da por presentar retardo mental, retraso de crecimiento
postaxial + retardo mental) postnatal y un fenotipo peculiar con facies característi-
Condición heterogénea caracterizada por distrofia de cas que le valieron la denominación actualmente en des-
retina en conos y bastones, obesidad troncal, polidactilia uso de Síndrome del maquillaje de Kabuki, teatro tradi-
postaxial y malformaciones genitourinarias88. cional japonés93, 94.
Existen actualmente unas doce condiciones diferen- Presentan microcefalia, facie peculiar con cejas muy ar-
tes, con diferencias en sus mecanismos de producción. queadas y escasas en el tercio externo, pestañas largas,
De recién nacidos ellos tienen un peso y desarrollo hendiduras palpebrales muy largas, con eversión del ángu-
normal, y el aumento de peso progresa en el curso del lo externo del ojo, punta nasal ancha y deprimida, comisuras
primer año de vida. de los labios para abajo, orejas grandes y prominentes.
El déficit visual se hace evidente durante los primeros Suelen presentar persistencia del almohadillado en los
años de vida. pulpejos de los dedos y patrón dermatoglífico peculiar. A
Sólo la polidactilia es un elemento objetivable del RN, nivel visceral se reportaron malformaciones vertebrales (con
que junto al retraso madurativo debe conducir los estudios escoliosis), cardíacas y genito-urinarias asociadas95.
oculares y viscerales, a fin de objetivar este diagnóstico. Pueden presentar epilepsia, y el grado de compromi-
Ya que puede ser una condición autosómica recesiva, so cognitivo es variable, siendo en ocasiones leve96.
es posible que la demora en este diagnóstico pueda con- Si bien las descripciones originales fueron en pacien-
ducir a la presencia de más de un niño en la familia, ya tes de origen japonés, personas con este síndrome se
que esta condición puede pasar inadvertida en parte, en han descrito en caucásicos.
los primeros años de vida. Debe mencionarse además la Se describen algunos casos con clara herencia
gran complejidad en los mecanismos etiopatogénicos89, 90. autosómica dominante, estando el padre o la madre com-
prometidos.
f) Síndromes con facies características
- Síndrome de Costello (MIM 218040) Locus 22q11
- Síndrome de Goldenhar (MIM 164210) Locus 14q32 22q13.1 – GEN: EBP (MIM 230500)
Herencia: esporádica, autosómica dominante (raro) (Fenotipo peculiar + déficit del crecimiento + desarro-
(Microsomía hemifacial + dermoide epibulbar ± car- llo de fenotipo grosero pseudotesaurismótico ± retar-
diopatía congénita ± alteraciones en la segmentación do mental + personalidad humorística ± tendencia a
de columna vertebral ± encefalocele ± anoftalmía ± malignidades)
retardo mental) Descrito inicialmente por Costello en 197797, se ca-
También reconocido con la denominación de microso- racteriza por presentar retraso en el crecimiento postnatal,
mía hemifacial, o displasia óculo-aurículo-vertebral. facie y fenotipo característico, con retardo mental (CI 50-
Muestra una alteración en la conformación de los de- 60) y un patrón conductual especial caracterizándose por
rivados de los primeros dos arcos branquiales embrio- ser niños alegres, sociables, apacibles y con personali-
narios, que determina una hipoplasia de la rama man- dad humorística23.
dibular y del pabellón auricular homolateral al defecto, Desde su nacimiento tienen un período caracterizado
con la consiguiente asimetría. Suele presentar un der- por déficit del crecimiento ponderal (fase pseudomarás-
moide epibulbar en la esclera ocular, situación que le mica) seguida posteriormente por un período pseudo-
vale la denominación de síndrome de Goldenhar. tesaurismótico con un fenotipo que se va tornando cada
Requieren ser evaluadas: la audición por el compro- vez más grosero, con facie pletórica, engrosamiento de
miso en los huesos del oído medio, la columna vertebral las palmas y plantas, manos y pies toscos98, 99.
por presentar anomalías en su segmentación, la confor- El defecto subyacente se atribuye a una disrupción en
mación y función cardíacas por la ocurrencia de cardio- la producción de fibras elásticas, ya sea por un déficit en
patías congénitas, y la sonografía renal a fin de descar- la producción de tropoelastina, y proteínas microfibrilares,
tar alteraciones estructurales. o por una inadecuada secreción y ensamblado extracelular.
Entre el 5% y15% de los casos pueden presentar Se ha notificado un incremento en la incidencia de
encefalocele, anoftalmía o plagiocefalia91, 92. tumores, por lo que el pediatra deberá estar alertado so-
bre este aspecto, a fin de controlar adecuadamente a
- Síndrome de Niikawa Kuroki (MIM 147920) Heren- estos niños100.
cia autosómica dominante
(Facie orientadora + microcefalia + retardo mental ± - Síndrome de Opitz – Hipertelorismo Hipospadias.
epilépsia ± escoliosis ± cardiopatías congénitas ± BBB síndrome (MIM 300000) Locus Xq22- Gen MID1
malformaciones renales) (MIM 300552)
SINDROMES GENETICOS RECONOCIBLES EN EL PERIODO NEONATAL 25

Síndrome caracterizado por asociar hipospadias, dis- los autosomas y 2. Alteraciones de los cromosomas
fagia, junto con telecantus y anormalidades de la línea sexuales
media como paladar hendido, cleft faríngeo y agenesia En la Tabla 3 puntualizamos las diferentes anomalías
del cuerpo calloso101-103. cromosómicas que desarrollamos.
Anomalías de número de los autosomas
- Síndrome de Smith–Lemli-Opitz (MIM 270400) He-
rencia autosómica recesiva. Locus 11q12, q13. Gen - Síndrome de Down – Trisomia 21
DHCR7 (MIM 602858) (Fenotipo característico + hipotonía + retardo mental
(Fenotipo orientador + retardo crecimiento + micro- ± ictericia neonatal ± cardiopatía ± hipotiroidismo, etc.)
cefalia + hipospadias + cardiopatía congénita + poli- Es la primera causa cromosómica de RM. Se debe a
dactilia postaxial + sindactilia blanda entre 2do y 3er ortejo la trisomía del par cromosómico 21, que en el 96% de los
+ Niveles de colesterol disminuidos) casos se encuentra como una trisomía libre, 3% como
Se trata de una enfermedad congénita con compro- consecuencia de una translocación y un 1% en mo-
miso multisistémico, causada por una alteración del me- saicismo con otra línea cromosómica normal.
tabolismo del colesterol, debida a la deficiencia de la en- Su incidencia es de 1: 650 RN vivos. La mitad de los
zima 7-Dehidrocolesterol reductasa (DHCR7)104. casos se registra en madres con edad avanzada (mayor
Presenta retardo de crecimiento pre y postnatal, de 35 años).
microcefalia, retardo madurativo, hipotonía neonatal, en Esta alteración es en general fácilmente reconocible
asociación a diferentes malformaciones. clínicamente en el RN, presentándose con hipotonía y
Estas incluyen facie peculiar, paladar hendido, defec- facie característica.
tos cardíacos, hipospadias o anormal desarrollo de los Braquicefalia, microcefalia leve, remolino central, perfil
genitales externos, polidactilia postaxial y sindactilia blan- facial chato, ojos con inclinación hacia arriba del ángulo
da entre los ortejos 2-3 de ambos pies. externo, puente nasal chato y deprimido.
Ante la sospecha clínica en un neonato con este patrón Boca abierta con protrusión lingual, orejas pequeñas,
malformativo, podrá evidenciarse en el suero los niveles bajas y rotadas.
bajos de colesterol y deberá medirse la actividad enzimática, Cuello corto con piel sobrante, pueden mostrar ines-
y secuenciarse el gen a fin de la confirmación diagnóstica, y tabilidad atlanto-axial u occipito-atloidea.
la pronta implementación de tratamiento específico105, 106. Las manos presentan pliegues palmares únicos, y
clinodactilia de los 5tos dedos.
- Síndromes que se asocian a labio leporino y/o fi- En los pies se observa frecuentemente un aumento
sura palatina en la distancia entre el 1er y 2do ortejo. Las articulaciones
Dado el gran número de entidades que se asocian a suelen ser hiperelásticas.
estas malformaciones, hemos seleccionado algunas de La piel es seca, e hiperqueratósica, especialmente en
ellas y las hemos incluido en la Tabla 2 (por su nombre, el período neonatal.
forma herencia y el número de MIM en las que existen) Suelen tener también cutis marmorata.
habiéndolas elegido especialmente por su frecuencia y/o Así mismo, en el período neonatal muestran ictericia
importancia de reconocimiento. El número de MIM fue in- en un 60% de los casos, y en un 10-19% pueden eviden-
cluido a los efectos de facilitar al lector su bús-queda. ciar trastornos gastrointestinales como reflujo gastro-
Algunas de estas entidades ya han sido analizadas esofágico y enfermedad celíaca.
en este texto previamente. Las cardiopatías congénitas están presentes en más
Hasta aquí hemos analizado diversas entidades ge- del 50% de los casos.
néticas reconocibles de acuerdo a algunos elementos Debe descartarse hipotiroidismo después del primer
orientadores, de origen génico. En ocasiones, estos cua- año de vida (22-40%), así como déficit visual y auditivo.
dros deben ser corroborados con estudios moleculares es- Suelen presentar una más alta incidencia de proce-
pecíficos si los hubiera. En caso contrario, el niño deberá sos infecciosos, (12 veces más), así como de leucemias
ser evaluado en forma periódica a los efectos de alcanzar (10-20 veces).
un diagnóstico, rectificar o ratificar el diagnóstico primario. Desde el punto de vista cognitivo, el 90% de los ca-
sos padece RM que puede variar de leve a severo, el
10% restante tiene un CI limítrofe.
2) Entidades genéticas de origen En general la afectación cognitiva es mayor en varo-
cromosómico con manifestaciones nes.
neonatales Si bien el diagnóstico se basa en aspectos fenotí-
picos, el estudio cromosómico deberá efectuarse a fin
A continuación analizaremos entidades genéticas de ori- de poder asesorar a la familia respecto al riesgo de
gen cromosómico y las dividiremos en 1. Anomalías de recurrencia.
26 MEDICINA - Volumen 69 - Nº 1/1, 2009

TABLA 2.– Síndromes asociados a fisura labial y/o fisura palatina seleccionados por su frecuencia
y ubicados por orden alfabético

FISURA LABIAL NO MEDIAL FISURA PALATINA

Abidi, Síndrome – RM lig al X Aicardi, Síndrome (dominante ligado al X) MIM 304050


Aicardi, Síndrome (dominante lig X) MIM 304050 Apert, Síndrome/acrocefalopolisindactilia tipo I (AD) MIM
Anoftalmía- Defectos del tubo neural síndrome (AR) 101200
Artrogriposis – Displasia ectodérmica (AR) Barber Say, Síndrome (AD ?) MIM 209885
Bowen-Armstrong – displasia ectodérmica – retardo mental Beckwith Wiedemann, Síndrome (AD) MIM 130650
(AR) MIM 225000 Coffin Siris, Síndrome (AR) MIM 135900
Cutis laxa, retardo mental y retraso del crecimiento (AR) MIM Craniofrontonasal, displasia (?) MIM 304110
219.200 Crouzon / craneofacial, disostosis (AD ) MIM123500
Di George, Síndrome (CATCH 22) (AD) MIM 188400 Cutis marmorata telangiectasia congénita (esporádico) MIM
Goldenhar (facio-aurículo-vertebral) (AD) MIM 164210 219250
Goltz (hipoplasia focal dérmica) (dominante Lig X) MIM CHARGE (microdeleción) MIM 214800
305600 Cornelia de Lange (AD?) MIM 122470
Hidantoina fetal, Síndrome Di George, Syndrome (CATCH 22) (AD) MIM 188400
Holoprosecefalia (AR – AD - Esporádica) Fetal, Carbamacepina
Misoprostol fetal, Síndrome Fetal, Hidantoina
Nager acrofacial disostosis (AD) MIM 154400 Fetal, Misoprostol
Niikawa-Kuroki (AD?) MIM 147920 Fetal, Triometadiona
Opitz Frias – G, Síndrome (óculo-genito-laríngeo) Dominante Fetal, Vitamina A
Lig X (MIM 145410 Fetal, Warfarina
Pascual Castroviejo, Síndrome cerebro-facio-torácico displa- G Síndrome /Fryns, Síndrome (AD- dominante Lig X) MIM
sia (AR) MIM 213980 145410
Roberts / Pseudotalidomida, Síndrome (AR) MIM 268300 Goltz / Focal dermal displasia (dominante Lig X) MIM 305600
Robinow síndrome (AD) (AR) MIM 180700 Hidrocefalia + VACTER (AR – recesiva Lig X) MIM 276950
Smith-Lemli-Opitz, Síndrome (AR) MIM 268670) Kniest, Síndrome (AD) MIM 156550
Smith-Magenis, Síndrome (microdeleción) MIM 182290 Marden Walker, Síndrome (AR) MIM 248700
Talidomida fetal, Síndrome Meckel Gruber, Síndrome (AR) MIM 249000
Vitamina A, Síndrome Miller Diecker, Síndrome (microdeleción) MIM 247200
Michelin tire baby (AD) MIM 156610
FISURA LABIAL MEDIAL Steinert, distrofia miotónica (AD) MIM 160900
Ohdo, Síndrome (AR) MIM 249620
Dandy Walker/hemangioma facial (AD - AR) Robinow, Síndrome (AR – AD) MIM 180700
Displasia frontonasal MIM 136760 Saethre Chotzen/acrocefalosindactilia tipo III (AD) MIM 101400
Frontonasal acromélica displasia Seckel, Síndrome (AR) MIM 210600
Goldenhar (facio-aurículo-vertebral) (AD) MIM 164210 Simpson Golabi Behmel, Síndrome (recesiva lig X) MIM
Holoprosencefalia (AD - AR - esporádica) 312870
Morning Glory síndrome encefalocele esfeno-etmoidal (espo- Smith-Lemli-Opitz, Síndrome (AR) MIM 270400
rádico) MIM 120430 Smith Magenis, Síndrome (microdeleción) MIM 182290
Michelin tire baby (AD) MIM 156610 Torielo Carey, Síndrome (AR) MIM 217980
Orofaciodigital I (dominante lig al X) MIM 311200 Wildervanck/cérvico-oculo-acústico, Síndrome (?) MIM
Orofaciodigital II (AR) MIM 252100 314600
Pallister W, Síndrome (dominante lig al X) MIM 311450 Young Simpson, Síndrome (AR) MIM 603736

Siglas utilizadas: AD: Autosómica dominante, AR: Autosómica recesiva, MIM: Mendelian Inheritance in Man

En los casos producidos por trisomía 21 libre en ma- tado del cariotipo de los padres y del tipo de translocación
dres menores de 35 años, el riesgo estimado de re- comprometida.
currencia es de 1%, mientras que en las formas produci- La expectativa de vida de las personas con síndrome de
das por translocaciones, el mismo dependerá del resul- Down se estima en 30 años o más, en el 80% de los casos107.
SINDROMES GENETICOS RECONOCIBLES EN EL PERIODO NEONATAL 27

TABLA 3.– Anomalías cromosómicas analizadas en el texto - Trisomía 18 - Síndrome de Edwards:


(Fenotipo característico + hipotonía + microcefalia +
– Anomalías de los autosomas retraso del crecimiento intrauterino + posición de de-
- De número dos de manos anómala – superposición del 2º sobre el
– Síndrome de Down 3º y 5º sobre el 4º + cardiopatía congénita + malforma-
– Trisomía 13 ción genitourinaria + retardo mental)
– Trisomía 18 Como el síndrome de Patau, la trisomía 18 o síndro-
– Trisomía 8 me de Edwards constituye un cuadro de reconocimiento
- Anomalía cromosómica en mosaico frecuente en la sala de neonatología. Ambos síndromes
– Síndrome de Pallister Killian comparten numerosas anomalías físicas que determinan
- Deleciones cromosómicas su internación precoz, y comprometen su expectativa de
– Wolf vida. La prevalencia es de 1: 5.000 RN, presentando una
– Williams correlación con el aumento de la edad materna.
– Cri du Chat El fenotipo se caracteriza por mostrar retraso de cre-
– Prader Willi cimiento intrauterino y postnatal, retraso madurativo con
– Angelman gran hipotonía muscular, microcefalia con dolicocefalia,
– Smith Magenis holoprosencefalia, orejas bajas malformadas, hendidu-
– Di George ras palpebrales pequeñas, anormal posición de las ma-
– Anomalías en los cromosomas sexuales nos con sobreposición del 2do dedo sobre el tercero, y
– Turner del 5to sobre el 4to.
Los dermatoglifos muestran figuras de arcos en todos
los dedos.
Los pies presentan talón prosidente, 1er ortejo dorsi-
La Academia Americana de Pediatría recomienda el flexo y sindactilia entre el 2do y 3er ortejo.
seguimiento de estos niños respetando un protocolo de Como en la trisomía 13 presentan malformación car-
estudio determinado, en función de las características díaca congénita y del aparato urinario.
más frecuentes en esta enfermedad. La expectativa de vida es ciertamente muy baja, de
48 horas media, sólo el 3-9% de los niños sobreviven a
- Trisomía 13 - Síndrome de Patau los 6 meses112.
(Fenotipo reconocible + retraso del crecimiento intrau-
terino + microcefalia + microftalmia + cardiopatía con- - Trisomía 8
génita + retardo mental) (Fenotipo peculiar ± cardiopatía congénita ± malfor-
La trisomía libre del par 13 tiene una prevalencia de maciones genitourinarias + retardo mental + más fre-
1: 12.000 nacimientos. cuente en mujeres)
Se caracteriza por presentar retraso de crecimiento Se trata de una afección cromosómica, de relativa fre-
intrauterino, microcefalia, holoprosencefalia, microftalmia, cuencia (1: 25.000), y constituye el 10% del total de las
hendidura labio-palatina, cardiopatía congénita, poli- trisomías.
dactilia post-axial con muerte frecuentemente precoz, con En general se encuentra expresada en forma de mo-
una expectativa media de vida de 130 días. saico, cuyo porcentaje disminuye con la edad. Es más
Presentan severo retraso en el desarrollo psicomotor frecuente en varones que en mujeres, con una relación
y retardo mental profundo. de 5 a 1.
Suelen verse como producto de embarazos en muje- Su fenotipo se caracteriza por presentar escafocefalia
res añosas (más de 35 años). con frente alta y prominente, facie alargada con orejas
El 85% de los niños afectados por esta anomalía displásicas y estrabismo (50%).
cromosómica fallecen antes del año de edad. Su sobrevida Como rasgo característico orientador presentan plie-
es realmente excepcional más allá de los 3 años108-110. gues palmares y plantares muy profundos, contracturas
Frente a un niño con estas características, la confir- en dedos y ortejos (75%).
mación diagnóstica se obtendrá a través de un estudio El compromiso cognitivo es constante y en general su
cromosómico que pondrá de manifiesto la alteración CI puede variar entre 40 y 75.
cromosómica subyacente. Un cuarto de los pacientes tienen cardiopatía congé-
Dicho estudio deberá realizarse con urgencia a fin de nita, pero la expectativa de vida no está en general com-
determinar esta causa y evitar intervenciones cruentas o prometida.
heroicas que puedan generar un sufrimiento inútil para El 50% de los pacientes presentan criptorquidia y el
el niño y su familia111. 40% hidronefrosis con hidrouréter.
28 MEDICINA - Volumen 69 - Nº 1/1, 2009

La malformación cerebral asociada es la agenesia de En 45% de los casos presentan cardiopatía congéni-
cuerpo calloso113-115. ta, 70% hipospadias, 40% criptorquidia, y 10% paladar
hendido. La fosita sacra es casi constante, así como pie
Anomalía cromosómica en mosaico bot. Desde el punto de vista cognitivo padecen retardo
mental severo.
- Síndrome de Pallister Killian - Tetrasomía 12p o Esta anomalía cromosómica compromete generalmen-
isocromosoma 12p te la banda 4p16.3 a pter, pero en ocasiones esta deleción
(Fenotipo orientador + hipotonía + alto peso al nacer puede ser más pequeña y no ser distinguida en estudios
+ alopecia en frente y áreas periauriculares + retardo citogenéticos convencionales, requiriéndose cariotipo con
mental ± autismo) alta resolución o FISH con sonda específica para la re-
Corresponde a una trisomía en mosaico, en la cual el gión telomérica del cromosoma 4119-121.
cromosoma extra está constituido por los brazos cortos En cualquiera de sus formas citogenéticas el cuadro
del cromosoma 12. fenotípico es bien manifiesto y su presunción diagnóstica
El origen de esta anomalía es esporádico, por tratar- se basa en la identificación de los signos clínicos carac-
se de un evento postcigótico116-118. terísticos. Se calcula una prevalencia de 1: 50.000 RN.
Si bien es un cuadro poco frecuente, debe ser reco-
nocido oportunamente a fin de proporcionar el adecuado
- Cri du Chat - Deleción 5p-
consejo genético, ya que su fenotipo puede ser confun-
(Fenotipo orientador + retraso del crecimiento intrau-
dido con otras entidades que tienen un riesgo alto de
terino + hipotonía + llanto característico – tipo maullido
repetición.
de gato - + microcefalia ± malformaciones intestina-
El diagnóstico sólo puede ser confirmado si se efec-
les ± pie bot ± clinodactilia)
túa el estudio citogenético en material de cultivo de
En los primeros meses de vida se describe llanto que
fibroblastos, donde puede observarse la línea con la
semeja al maullido del gato, debido a un defecto en el
tetrasomía, ya que la misma suele desaparecer en los
cartílago de la laringe, que se revierte espontáneamente
linfocitos de sangre periférica.
con el tiempo.
Muestran alto peso al nacer, alopecia en frente y áreas
Presentan retraso de crecimiento intrauterino y
peri-auriculares, zonas con pigmentación anormal de la
postnatal, microcefalia, retraso en el desarrollo psicomotor
piel.
con hipotonía muscular, ojos con inclinación hacia abajo
La facie característica es grotesca, con nariz peque-
de los ángulos externos, hipertelorismo ocular, epicantus,
ña, filtrum largo, boca grande con labio superior evertido,
puente nasal ancho y prominente, fisura labial y palatina
promentonismo.
en 10%, y micrognatia.
Suelen mostrar mamilas separadas, manos anchas
Desarrollan RM profundo122.
con dedos cortos, y ocasionalmente cardiopatía congé-
Pueden presentar también manos con clinodactilia de
nita, criptorquidia, onfalocele y hernia diafragmática.
los 5tos dedos, dislocación de las caderas, pie bot, hernia
El 100% padecen RM profundo, con grave afectación
inguinal, malrotación intestinal y megacolon123.
neurocognitiva e incluso sin desarrollo de lenguaje.
El defecto básico es una deleción terminal o intersticial
Son niños con escaso contacto social. Ruggieri y
a nivel del brazo corto del cromosoma 5. (La región 5p15.2
Arberas en el 200323 reportaron en dos niños, no relacio-
y 5p15.3 son las áreas críticas para el fenotipo)
nados, con este síndrome, conductas del espectro autista
En el 85% de los casos es consecuencia de un defec-
y estereotipias peculiares similares en sus manos
to de novo, siendo el 15% restante secundario a un re-
postulándolas como parte de un fenotipo conductual.
arreglo cromosómico heredado de alguno de sus padres.

3) Deleciones cromosómicas - Síndrome de Williams – Beuren – WS: (MIM 194050)


7q11.23, Gen Elastina ELN (MIM 130660 )
- Deleción 4p o Síndrome de Wolf (Fenotipo orientador + hipotonía + cardiopatía + re-
(Fenotipo orientador + hipotonía + microcefalia + re- tardo mental + conducta sociable ± malformaciones
tardo mental ± cardiopatía ± hipospadia ± epilepsia) genitourinarias ± autismo)
Se caracteriza por presentar retraso de crecimiento En 1961 Williams, y en 1962 Beuren describieron este
prenatal, hipotonía neonatal, microcefalia, frente alta con síndrome cuya prevalencia se estima en 1: 25.000 re-
puente nasal ancho, glabela prominente, hipertelorismo cién nacidos vivos el cual combina anomalías faciales
ocular, epicantus y nariz picuda. Las cejas son arquea- características, con cardiopatía congénita y retardo men-
das y escasas. Estos rasgos le confieren un aspecto que tal124, 125. Presentan fenotipo reconocible con dolicocefalia,
remeda a los cascos griegos. puente nasal deprimido, hipotelorismo ocular, hendidu-
SINDROMES GENETICOS RECONOCIBLES EN EL PERIODO NEONATAL 29

ras palpebrales cortas, y abultamiento en región peri- En un primer período presenta gran hipotonía muscu-
orbitaria126. lar, con retraso consecuente de la adquisición de pautas
Los ojos suelen mostrar estrabismo, malformaciones madurativas motoras, trastornos en la alimentación, que
de la cámara anterior, y el iris suele tener un patrón es- mejoran cerca de los 12-18 meses, para esa edad se ins-
trellado. tala la hiperfagia, con falta de la sensación de saciedad, y
La boca grande presenta labios carnosos, dientes con la necesidad de comer en forma incontrolada cualquier
diastema, y mayor índice de caries. cosa (aun elementos no alimenticios), durante todo el día.
Las orejas son grandes, bajas y algo en asa. Sumado a la hipotonía, el fenotipo en el período neo-
Estos rasgos pueden evidenciarse ya en el período natal es orientador con facie característica, presentando
neonatal, aunque el fenotipo completo y característico diámetro bifrontal estrecho, con ojos almendrados,
se suele observar en los primeros meses de vida. estrabismo, mejillas rellenas, boca con comisuras hacia
La cardiopatía congénita más común es la estenosis abajo, saliva espesa, pobre mímica facial por la gran
supravalvular aórtica (ESVA), aunque también pueden pa- hipotonía. Las manos y los pies son pequeños.
decer estenosis de las ramas de las arterias pulmonares En esta etapa debe hacerse la diferencia con otras
(EP), presentes en el 75% de los casos, sólo un porcentaje causas de hipotonía en el neonato, tales como la atrofia
mínimo de las mismas generan trastornos hemodinámicos espinal infantil tipo I y la forma congénita de la distrofia
graves que requieren tratamiento quirúrgico. miotónica de Steinert.
Las infecciones urinarias son frecuentes, debiéndose En general su talla es pequeña, mientras que el exce-
descartar anomalías del tracto urinario (17,7%). so de peso es un signo constante después de los dos
El retraso psicomotor es evidente en el curso del 1er años, pudiendo llegar a presentar una obesidad mórbida
año de vida, el CI medio suele alcanzar 58, con rangos en aquellos casos no adecuadamente tratados.
entre 40 y 80. El color de la piel y del pelo es en general más claro
Pueden tener hiperacusia, que complica sus prime- que el correspondiente a su base genética. (75% de los
ras etapas de vida. casos).
Ewart en 1993127 identificó el defecto molecular Pueden mostrar cierta insensibilidad al dolor.
subycente en el cromosoma 7 q11.23, en la región co- Se ha reportado además disfunción hipotalámica e
rrespondiente al locus del gen de la elastina (ELN) (MIM hipogonadismo hipogonadotrófico, infertilidad y trastor-
130660), que se halla usualmente delecionada, en una nos en el control de la temperatura.
porción de ADN de 114 Kb. En el área cognitiva el CI en el 40% de los casos se
La hemicigosis en el gen de la elastina ha sido identi- encuentra por debajo de 70, siendo en el límite o normal
ficada como causa de este síndrome127. en el grupo restante.
La deleción cromosómica comprende una zona de 114 Este último grupo exhibe un mal rendimiento escolar,
Kb donde mapea el gen ELN, junto a otros como el LIMK1, con pobre habilidad motora gruesa, trastornos en la arti-
STX1A, CLYNZ, WSTF, RFC2 , GTF21, PMS2P, entre culación de la palabra, hipersomnia diurna (50-90%).
otros. En la segunda fase deberá diferenciarse con otras
El diagnóstico depende de la evaluación clínica, su causas de retardo mental acompañadas de obesidad. (Ej.
sospecha y la posterior confirmación mediante la técnica Síndrome de Bardet-Biedl, de Cohen, etc.).
de FISH con la sonda específica WSCR (Oncor) que evi- El 70% de los pacientes con PWS muestran en los
dencia la deleción en la región correspondiente. estudios cromosómicos con alta resolución y FISH una
deleción cromosómica que compromete la región 15q13-
- Síndrome de Prader-Willi (MIM 176270) 15129, 130.
(Hipotonía + trastorno en succión neonatal + déficit El restante 30% muestra una disomía uniparental del
de crecimiento en los primeros meses + manos y pies cromosoma 15 materno, en consecuencia les falta la re-
pequeños + fenotipo orientador + hiperfagia desde el gión paterna del mismo.
primer año + retardo mental) En casos excepcionales estos dos mecanismos no pue-
Representa el primer síndrome de genes contiguos den demostrarse, resultando el PWS en una alteración del
reconocido, y es junto al síndrome de Angelman el para- centro de metilación. Esta región es necesaria para esta-
digma de impronta genómica en el hombre. blecer los mecanismos de impronta genómica, utilizándose
Presenta una historia natural específica, caracteriza- el estudio de ADN para la identificación del mismo131.
da por una primera fase neonatal, en la que predomina Cuidados especiales: algunos de los aspectos ca-
la hipotonía muscular (hasta el año de vida), pobre suc- racterísticos de la patología los convierte en individuos
ción y déficit de crecimiento, seguida por mejoría del tono de riesgo durante la anestesia (obesidad, disfunción
muscular, comenzando con hiperfagia y obesidad128. talámica, trastornos de deglución, etc.), en consecuen-
La incidencia de la afección se estima entre 1: 16.000 cia se recomienda extremar los recaudos ante estas si-
a 1: 25.000 RN. tuaciones132.
30 MEDICINA - Volumen 69 - Nº 1/1, 2009

- Deleción 17p11.2 o Síndrome de Smith Magenis para alimentarse, aspiraciones frecuentes, hipotonía
(MIM 182290) muscular, etc.
(Fenotipo orientador + retraso del crecimiento intrau- La imagen de la TAC o RMN, revela además de la
terino + clinodactilia + retardo mental + fenotipo lisencefalia, hipoplasia de cuerpo calloso, calcificaciones
conductual característico ± neuropatía sensitivo-mo- en la línea media o cavum septum vergae.
tora ± hipoacusia) Para la definición del diagnóstico es necesario efec-
Caracterizado por presentar retraso de crecimiento, tuar cariotipo con alta resolución, y en ocasiones FISH
compromiso en el desarrollo psicomotor y trastorno con sonda específica, a fin de objetivar la deleción
conductual133, 134. cromosómica subyacente. Si bien dicha deleción es en
El 85% de los niños muestra braquicefalia, facie an- un 80% de los casos una deleción de novo, debe ser
cha con frente amplia y redondeada, región medio-facial aclarada a fin de proporcionar el consejo genético co-
chata, epicantus, ojos deprimidos en las órbitas, mentón rrecto139, 140.
prominente. En la zona de la deleción de aproximadamente 150
Las orejas son grandes con hélix grueso. En un alto Kb, se encuentra el gen llamado LIS-1 (MIM 601545) o
porcentaje de casos presentan hipoacusia neurosen- PAFAH1b1, responsable del cuadro malformativo cortical,
sorial, o de conducción (65 y 35% respectivamente). tanto del Miller-Dieker, como de aquellas lisencefalias
Las manos son anchas con dedos cortos, y con producto de la mutación de punto del gen putativo141.
clinodactilia de los 5tos dedos y persistencia de las almo-
hadillas digitales. - Deleción 18q
El retardo mental va de moderado a severo, con un (Facies característica + hipotonía + microcefalia +
patrón conductual que muestra: baja tolerancia a la frus- coloboma + cardiopatía + retardo mental + dedos
tración, cambios abruptos del humor, hiperactividad, dé- espatulados)
ficit atencional, auto injurias, y en ocasiones severos Descripto por DeGrouchy en 1964 142, presenta
trastornos del sueño REM. hipotonía muscular, retardo mental profundo, microcefalia,
El 75% de los pacientes presentan signos de neuro- facies característica (ojos hundidos, con epicantus,
patía periférica sensitivo motora, probablemente debido a estrabismo, nistagmus, coloboma, boca con comisuras
que el locus génico del CMT tipo 1 A se encuentra en el hacia abajo), dedos espatulados, y cardiopatía congéni-
mismo sitio de ruptura o microdeleción de esta entidad. ta; se debe a una deleción de la región 18q21, que ocu-
El diagnóstico se concreta mediante cariotipo con alta rre en general de novo (80% de los casos)142, 143.
resolución o FISH con sonda específica para la región Conductualmente se los describe como niños
cromosómica del cromosoma 17p135, 136. hiperactivos, irritables y agresivos.

- Síndrome de Miller Dieker o Monosomía 17p13 - Deleción 22q11 – Velo-Cardio-Facial Síndrome:


(MIM 247200) (MIM 192430), Síndrome de Di George (MIM
(Fenotipo orientador + hipotonía + epilepsia + 188400), CATCH 22
lisencefalia tipo 1 + retardo mental ± contracturas ar- (Fenotipo orientador + cardiopatía ± microcefalia ± re-
ticulares) tardo mental ± sordera ± cataratas ± apneas de sueño)
Este síndrome asocia un defecto estructural cromo- La deleción parcial del brazo largo del cromosoma 22
sómico con un patrón malformativo cortical característi- (22 q11), representa una condición frecuente estimada
co (lisencefalia tipo I)137, 138. en 1: 5.000.
Presentan circunferencia cefálica normal o levemen- Shprintzen en 1978 (144) describe un cuadro malfor-
te disminuida, facies característica con frente alta y pro- mativo con facies peculiar, paladar hendido, anomalías
minente, pliegues verticales profundos en el entrecejo, cardiovasculares, retardo mental, entre otras caracterís-
que en ocasiones hacen sospechar el defecto cortical ticas que denominó “Síndrome Velo-Cardio-Facial”.
subyacente, puente nasal chato, narinas antevertidas y El 40% presentan microcefalia, la facie es alargada,
micrognatia. con malares chatos, nariz prominente, con punta nasal
En el 60% de los casos se presentan surcos palmares cuadrada, alas nasales hipoplásicas, filtrum largo, y el
profundos, pliegue palmar único, clinodactilia de los 5tos labio superior es fino. Las hendiduras palpebrales son
dedos, y en ocasiones contracturas articulares. cortas, y los ojos presentan tortuosidad de los vasos
Presentan hipotonía, retraso en el desarrollo psico- retinianos, embriotoxón posterior, o cataratas.
motor, retardo mental grave y epilepsia a menudo de di- Los pabellones auriculares suelen ser pequeños. Pue-
fícil control, cuya forma de presentación puede ser es- den presentar sordera por alteraciones malformativas del
pasmos en flexión. oído interno, como la anomalía de Mondini.
Casi la mitad de los pacientes fallecen antes de los 6 A nivel de la cavidad bucal, suele verse defecto pala-
meses de edad, como consecuencia de sus alteraciones tino completo, paladar hendido submucoso, o paresia del
SINDROMES GENETICOS RECONOCIBLES EN EL PERIODO NEONATAL 31

velo del paladar, condición que se asocia con una voz orejas bajas, rotadas con lóbulo anterior, edema transi-
hipernasal característica. torio del dorso de manos y pies, tórax ancho en escudo,
El 50% de los neonatos presentan apneas de sueño. con aumento de la distancia intermamaria, y pectum
Los defectos cardiovasculares comprometen las es- excavatum.
tructuras derivadas del tronco arterial embrionario, es En miembros presentan cúbitos valgos, 4tos metatar-
decir las arterias aorta y pulmonar y la pared del tabique sianos y metacarpianos cortos, trirradio axial dispuesto
interventricular. distalmente, uñas estrechas y profundas.
La presencia de defecto inmunológico hace pensar Un 20% de los casos padecen una cardiopatía con-
en un síndrome de DiGeorge, en el que se asocia ade- génita, siendo la más común la coartación de aorta, 80%
más de la agenesia o hipoplasia tímica defectos en la de las mismas.
paratiroides, con el consiguiente defecto del metabolis- Otros defectos viscerales incluyen malformaciones del
mo cálcico. aparato urinario, y desde luego la disgenesia gonadal.
Ellos suelen mostrar parálisis facial unilateral. Si bien desde el punto de vista cognitivo el retardo
El compromiso cognitivo puede manifestarse con RM mental no es un hallazgo frecuente, diversos investiga-
moderado, en un 45% de los casos, o trastornos de apren- dores pudieron identificar ciertas características neurop-
dizaje con especial afección en matemáticas y compren- sicológicas, las cuales configuran un verdadero fenotipo
sión de conceptos abstractos. conductual, con compromiso en las funciones mentales
En todo niño con defecto cardíaco cono-troncal, aisla- superiores, el aprendizaje y la conducta.
do o en asociación con otras dismorfias, se deberán llevar Skuse y col. en 1997 identificaron en estas niñas un
a cabo los estudios correspondientes a fin de corroborar patrón conductual caracterizado por dificultades en el ajuste
el diagnóstico y efectuar el asesoramiento respectivo. social. Estos autores encontraron que aquellas niñas con
La condición es debida a una deleción submicros- Síndrome de Turner en las que el X era de origen mater-
cópica, que es compartida por el síndrome de DiGeorge, no, tenían mayor dificultad social, con pruebas de ejecu-
y puede determinarse mediante estudio cromosómico ción y verbales en valores inferiores respecto a aquellas
con alta resolución o FISH con sonda específica para la niñas en las que el X era de origen paterno147, 148.
zona del 22q11, o zona crítica (MIM 601755)144, 145.
En muchos casos esta condición se transmite de una
Discusión
generación a la siguiente siguiendo un patrón dominan-
te, en cuyo caso será importante determinar el defecto
En este trabajo hemos analizado diversas entidades que
para proporcionar el adecuado asesoramiento genético.
presentan compromiso neurológico y que por sus carac-
Se debe iniciar con un estudio cromosómico prefe-
terísticas fenotípicas y/o malformaciones asociadas pue-
rentemente con alta resolución, y el estudio mediante
den ser identificadas en el período neonatal.
sonda específica para la región 22q 11 (FISH).
Si bien el tema no fue agotado, nuestra intensión fue
llevar una línea de pensamiento frente a estos cuadros
4) Anomalías en los cromosomas sexuales con el objeto de facilitar su reconocimiento y orientar los
estudios.
- Síndrome de Turner: Buena parte de estas entidades pueden reconocerse
(Fenotipo orientador ± cardiopatía congénita ± mal- a edades tempranas, aunque su diagnóstico final o defi-
formaciones genitourinarias ± retardo mental ± nitivo dependerá, según el caso, de estudios complemen-
fenotipo conductual disocial en X origen materno) tarios y de la evaluación en el tiempo de ciertas caracte-
Esta anomalía, presente en mujeres a quienes les fal- rísticas que se conforman a lo largo de los primeros me-
ta todo o una parte del cromosoma X, es generalmente ses de vida.
de ocurrencia esporádica. Es por esto que se deberá guardar la prudencia co-
Se origina durante la gametogénesis materna o pa- rrespondiente al caso, y deberá postergarse el asesora-
terna, y resulta ser un defecto altamente frecuente, por miento hasta que se cuente con la posibilidad de confir-
lo que su presencia es muy alta en material de aborto. mar el diagnóstico de presunción.
Su fenotipo es pasible de ser reconocido desde el Finalmente, creemos importante jerarquizar los aspec-
período perinatal ya que muchas características son tos clínicos y fenotípicos frente a todo niño con compro-
identificables desde RN, e incluso antes del nacimiento, miso neurológico neonatal los cuales permitirán una co-
en una pesquisa ecográfica. rrecta orientación diagnóstica, adecuados estudios com-
Ellas incluyen baja talla, facie con ojos de inclinación plementarios y el consejo genético respectivo.
hacia abajo, cuello ancho y corto con pterigium colli, im-
plantación baja y en picos del cuero cabelludo en la nuca, Conflicto de interés: No constan conflictos de intereses
32 MEDICINA - Volumen 69 - Nº 1/1, 2009

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