METABOLISME

OBAT
ASPEK FARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGI
PADA METABOLISME OBAT

Vita Olivia Siregar

Fakultas Farmasi Universitas Mulwarman
Pendahuluan
 Metabolisme obat ? ADME ?
 Fase 1 dan Fase 2 ?
 Metabolisme obat > doubled-edged sword
PHARMACOLOGICAL ASPECTS OF DRUG METABOLISM

. Pharmacological deactivation
. Pharmacological activation
. Change in type of pharmacological response
. No change in pharmacological activity
. Change in drug uptake (absorption)
. Change in drug distribution
. Enterohepatic circulation
Pharmacological deactivation
Concept ?

 Hidrogen peroxida > Katalase

 Warfarin > CYP450-dependent pharmalogical inactivation
px Indeks terapi sempit > Pengaruh dari CYP450 sangat penting pada farmakologi dan toksikologi
Contoh obat yang diinaktivasi efek farmakologinya oleh fase 1
Peran fase 2 juga penting dalam inaktifasi farmakologis obat

Modifikasi kimia > ↓ afinitas reseptor > ↑ekskresi dan pembersihan dr tubuh
Contoh yang sering digunakan, Parasetamol
Pharmacological activation
Concept?

 Sering berhubungan dengan fase 1

 Parent drugs tanpa aktivitas farmakologi (Pro-drug)
 Contoh: Protonsil, Levodopa, Mercaptopurine
Change in type of pharmacological response

Concept ?

 Perubahan aktivitas farmakologi dari parent drug/compound

 Contoh : Iproniazid, imipramin, diazepam
No change in pharmacological activity

Concept ?

 Lignocaine
 Dilanjutkan pada fase 2 untuk penghentian aktivitas farmakologi
Changes in drug uptake
Concept ?

 Nampak pada oral administrasi

 Tergantung enzim pada sisi uptake obat
 Menghambat absorbsi obat
 Contoh: Isoniazid
 Faktor yang penting dalam menentukan rute administrasi
 Semisal Isoprenalin
Oral administrasion ?
sublingual ?
aerosol inhalasi ?

 Namun, oral administrasi menguntungkan bagi succinylsulfathiazole ???

Changes in drug distribution
Concept ?

 Tergantung beberapa hal termasuk didalamnya kelarutan obat terhadap lipid

 Obat ↑ lipofilik > ↑ konsentrasi pada jaringan (adiposa, otak)
 Metabolisme >↓ kelarutan lipid obat
 Contoh: Morfin
 Lipofilisitas obat mempengaruhi onset obatt. (diamorphine)
Enterohepatic circulation
Concept ?
Simpulan

 Metabolisme obat dapat mengubah pada uptake, distribusi dan aksi farmakologi obat
tertentu juga mengarahkan pola ekskresinya
 Metabolisme obat sangat penting dalam menentukan metode administrasi
 Menentukan dosis yang tepat dan frekuensi pemberian
 terlepas dari aktivitas farmakologi yang melekat dari suatu obat, metabolism obat
mungkin merupakan pertimbangan terpenting untuk desain dan terapi obat
 keseimbangan dalam jalur metabolisme menentukan respon biologi
TOXICOLOGICAL ASPECTS OF XENOBIOTIC METABOLISM
o Toksisitas > secara umum menunjukkan kejadian buruk (tidak diinginkan) yang
dihasilkan dari suatu paparan
o Toksisitas dapat terjadi karena berbagai sebab:
- aksi farmakologi on target yang berlebihan; misal hipotensi oleh beta bloker
- aktivitas off-target yang tidak terkait; terfenadine
- Imunologis dan reaksi hipersensitivitas; halothane hepatitis
- proses metabolisme/biotransformasi yang menghasilkan metabolit yang reaktif;
misal agranulosit dengan clozapin
- Reaksi idiosinkrasi; hepatoksisitas dengan carbamazepin

o Seperti dibahas sebelumnya, bahwa metabolisme obat dapat menyebabkan penurunan

atau peningkatan toksisitas dari senyawa induk, tergantung metabolit dan potensinya

Toksisitas terkait dengan obat atau reaksi adverse drug dapat dikategorikan secara
umum misalnya berdasarkan pada organ target (hepatotoksisitas) atau berdasarkan
mekanisme aksi (stres oksidatif).
Skema di bawah merupakan skema toksisitas secara umum dengan berbagai jalur dan
menimbulkan berbagai respon dalam toksisitas
Metabolism resulting in increased toxicity

Tabel di atas menunjukkan beberapa contoh metabolisme dari obat/ chemicals

yang menghasilkan peningkatan toksisitas dari senyawa induk
Metabolism resulting in increased toxicity

 Teratogenis
 Pulmonary toxicity
 Hepatic toxicity
 Nephrotoxicity
 Neurotoxicity
 Mutagenesis
 Genotoxic carcinogenesis
Teratogenesis

Merupakan jenis toksisitas jenis tertentu yang banyak dipelajari, dan perlu
upaya dalam proses pengembangan suatu kandidat obat untuk menilai munculnya
potensi yang menyebabkan cacat lahir/janin.

Ekspresi dari enzim pd proses metabolisme obat terhadap janin dan embrio
sangat berbeda dengan yang terlihat pada orang dewasa. Misal CYP3A7, merupakan
bentuk CYP yang utama pada janin, namun mengalami perbedaan pada beberapa hari
kelahiran (neonatus). Hati pada janin atau embrio memiliki kapasitas dalam
memetabolisme senyawa tertentu. Sebagaimana CYP diekspresikan juga oleh jaringan
ekstrahepatik, kelenjar adrenal, juga plasenta, dimana berkontribusi dalam
bioaktivasi teratogen tertentu.

Karbamazepin, fenitoin, tolbutamid (pelajari prosesnya)

 Sebagaimana dijelaskan di atas, beberapa obat dan bahan kimia telah diketahui
dapat mengintervensi proses perkembangan dari embrio dan jika diberikan pada tahap
kritis organogenesis, dapat menghasilkan malformasi embrio (teratogenesis)

Siklofosfamid (antitumor), telah ditunjukkan melalui beberapa penelitian/studi

bahwa metabolitnya jauh lebih teratogenik dibandingkan dengan senyawa induknya.

Siklofosfamid mengalami P450-dependent hydroxylation, kemudian metabolit yang

terhidroksi berfungsi sebagai prekursor untuk metabolit toksik akrolein dan
fosforamida.
Meskipun tidak diketahui mana yang lebih teratogen, tapi jelas bahwa proses
metabolisme disini merupakan syarat untuk teratogenisitas siklofosfamid.
Pulmonary Toxicity
Paru-paru terdiri atas berbagai macam tipe sel (lebih dari 40 tipe sel yang berbeda),
dan penting juga dalam mengekspresikan banyak enzim pemetabolisme obat. Esterase,
asam fosfatase, CYP, enzim konjugasi yang mana kesemuanya ada pada sel alveolar
tipe II. Demikian juga pada sel clara, yang lebih tinggi mengekspresikan CYP
dibandingkan dengan tipe sel yang lain (walau level nya masih lebih rendah
dibandingkan dengan pada hati).

Beberapa bahan kimia dapat menyebabkan toksisitas pada paru-paru, sebagai berikut
:
• Peran CYP 450 dalam aktivasi metabolit dari naphthalene dan BHT dalam
toksisitas paru-paru
Naphthalene > bahan kimia industrii
BHT > antioksidan

Keduanya menghasilkan metabolit reaktif yang dihasilkan dari peran CYP450, yang
menghasilkan ikatan kovalen dengan target, sehingga menyebabkan toksisitas paru
• Herbisida paraquat, merupakan senyawa yang sangat beracun, menunjukkan kematian
terutama pada anak-anak.

• Herbisida paraquat khusus menargetkan paru-paru melalui penyerapan selektif oleh

transporter poliamina. Setelah itu paraquat mengalami reaksi yang menghasilkan radikal
bebas. Berujung pada fibrosis paru dan akhirnya kematian, dikarenakan kapasitas
pernafasan yang menurun.

• Senyawa kimia ini terkonsentrasi pada paru-paru terutama sel tipe I dan tipe II, tempat
toksisitas. Oleh sebab itu toksisitas oleh paraquat tidak hanya 1 namun merupakan
kombinasi beberapa faktor: uptake, siklus redoks, pembentukan metabolit toksik, dan
gangguan homeostasis redox dalam jaringan

• Jadi, ditekankan disini adalah pentingnya metabolisme untuk menghasilkan metabolit

toksik, yakni ada atau tidaknya enzim pada fase 1 atau fase 2 adalah penentu penting
pada toksisitas organ tertentu yang diakibatkan oleh obat atau bahan kimia.
Hepatic Toxicity
Hati cukup sering menjadi target toksisitas yang disebabkan atau diinduksi oleh obat/ xenobiotik.

Faktor yang mempengaruhi antara lain:

1. Organ yang cukup besar, 2% dari berat tubuh manusia
2. Jaringan pertama yang menerima serapan bahan kimia dari saluran usus
3. Suplai darah luas: vena portal 80%, arteri hepatik 20%
4. Jenis sel yang berbeda termasuk hepatosit, sel endotel sinusoid, sel kupffer dan sel ito
5. Mendukung banyak sekali fungsi biokimia
6. Mengekspresikan enzim pemetabolisme dengan level yang tinggi
7. Berkapasitas dalam self-repair, dapat overwhelmed
8. dst
Parasetamol adalah contoh hepatotoksin yang banyak diteliti. Bila diberikan dalam dosis
tinggi dapat menyebabkan nekrosis hati baik pada hewan dan manusia.

Metabolit aktif yang telah diidentifikasi adalah N-acetyl-p-benzoquinoneimine.

Keparahan nekrosis hati berkaitan dengan ikatan kovalennya yang diperkirakan
menginisiasi terjadinya toksisitas, mekanisme molekulernya perlu dibahas kemudian.

CYP2E1 merupakan isoform mayor dari cyp450 yang bertanggungjawab pada

pembentukan napqi, via N-hidroxylation. Etanol diketahui dapat menginduksi cyp2E1,
sehingga pada alkoholik terjadi peningkatan kerusakan hati yang diinduksi oleh
parasetamol

Pada gambar juga nampak peran glutathione dalam melindungi kerusakan hati, melalui
konjugasi menghasilkan detoksifikasi

Pelajari CCL4 !
Nephrotoxicity
Banyak obat yang menunjukkan toksisitas selektif pada organ ginjal. Meskipun literatur
terkait metabolisme dari xenobiotik tersebut belum sepenuhnya berkembang
sebagaimana pada hati, namun jelas bahwa ginjal juga dapat mengaktivasi obat.

Misal Antibiotik sulfonamida, rute utama dari metabolismenya adalah dengan asetilasi
4-amino, merupakan jalur inaktivasi farmakologi. Namun efek toksik dari sulfonamida
adalah kejadian kristaluria. Sebuah kondisi yang disebabkan oleh pengendapan
metabolit sulfonamida yang kurang larut.

Ginjal memilikii sejumlah besar sistem enzim yang secara potensial dapat mengaktifkan
obat dan bahan kimia tertentu menjadi bentuk metabolit yang toksik. Walau pengetahuan
mengenai metabolisme pada ginjal tidak seberkembang seperti sistem metabolisme
pada hati.
PCT > ??? (pelajari berkaitan mixed-function oxidase, prostaglandin endoperoxide
synthetase)
Neurotoxicity
BBB (sawar darah otak) merupakan suatu membran yang memiliki struktur
neuroanatomi yang secara umum melindungi sistem saraf pusat dari paparan racun melalui
darah, namun dalam kasus obat/ xenobiotik yang memiliki kelarutan dalam lipid yang tinggi
dapat memfasilitasi penetrasinya. Jadi xenobiotik memiliki potensi untuk neurotoksik dan
diperkirakan sekitar 28% bahan kimia industri berpotensi neurotoksik. Neurotoksikan dapat
beraksi langsung dan juga melalui metabolitnya, seperti tabel berikut:
Metabolit dapat terbentuk di
tempat toksisitas, karena
sistem saraf pusat
mengekspresikan Cukup
banyak enzim metabolisme
obat. Walau secara substansial
lebih rendah dari hati.
• MPTP menunjukkan gejala toksisitas pada
sistem saraf pusat.
• MPTP sendiri tidak toksik secara
langsung, namun metabolisme dalam
astrosit oleh monoamine oxidase B
menjadi MDPD dan oksidasi selanjutnya
menjadi MPP+.
• MPP+ selanjutnya diekskresikan dari
astrosit menuju neuron dopaminergik
oleh sistem transport aktif
• Kemudian menghasilkan toksisitas dengan
menghambat dehidrogenase NADH,
sehingga menghambat fosfolirasi oksidatif
dan produksi ATP, merupakan awal
kematian sel
Metabolism resulting in decreased toxicity

 Banyak menunjukkan bahwa hasil dari reaksi fase 1 adalah metabolit toksik dari
xenobiotik.
 Namun perlu dipahami pula bahwa banyak metabolit toksik yang dihasilkan dari fase
1 merupakan substrat dari enzim fase 2, sehingga yang dihasilkan secara umum
menjadi sangat kurang toksik dibandingkan dengan metabolit awal
 Jelas bahwa proses metabolisme umumnya adalah suatu reaksi detoksifikasi dari
xenobiotik, namun aktivasi dari metabolit merupakan pengecualian
 PCT diaktivasi oleh sistem Mixed-function oxidase, namun dalam dosis rendah
metabolit reaktif terkonjugasi dengan gluthatione dan diekskresikan sebagai konjugat
thiol
(slide 29)
BALANCE OF TOXIFYING AND DETOXIFYING PATHWAYS
Jika suatu obat dapat dimetabolisme menjadi metabolit toksik dan juga
dapat menjadi inaktif, maka yang menentukan bagaimana toksisitas dari
obat tersebut adalah adanya keseimbangan antara enzim aktivasi dan
deaktivasi.
Chlorpromazine (berbagai jalur metabolisme pada fase 1)
Pada gambar di atas menunjukan bahwa proses metabolisme dari
anti-psikotik chlorpromazine adalah kompleks, terdapat reaksi ring
hydroxylation, N-demetilasi, S-oxidation dan N-oxidation yang terjadi
dalam mikrosomal hepatosit.
Metabolisme obat ini menjadi kian kompleks ketika reaksi fase 2
glukoronidasi dan sulfation terlibat. Menghasilkan ekskresi sekitar 20-30
metabolit yang berbeda pada urin manusia.
Walaupun potensi farmakologi dan toksikologi dari berbagai metabolit ini
belum semua terkarakterisasi, nampaknya metabolit-metabolit tersebut
memiliki potensi yang berbeda.
Ilustrasi ini menggambarkan pentingnya keseimbangan jalur metabolisme
dalam menentukan respon biologic yang utama.
• Gambar di atas merupakan metabolisme dari Bromobenzene, yakni aktivasi dan inaktivasi.
• Bromobenzene bersifat hepatotoksik dan pada dosis cukup tinggi dapat menyebabkan nekrosis hati
terhadap hewan uji.
• Bromobenzene membutuhkan aktivasi metabolisme untuk menjadi hepatotoksik, namun perlu
ditekankan pula bahwa juga terdapat jalur metabolisme detoksifikasi

• Pada awalnya, bromobenzena dimetabolisme untuk menjadi metabolit reaktif toksik yakni
bromobenzene-3,4-epoxide, oleh cyp450. sedangkan bromobenzene-2,3-epoxide kurang toksik. Yang
mengarahkan posisi keduanya tentu berbeda, maka keseimbangan dari cyp450 ini adalah penentu
penting karena tingkat toksistasnya pada hati yang berbeda.

• Setelah terbentuk, maka selanjutnya akan mengalami beberapa proses berbeda. Yakni inaktivasi
epoxide oleh enzim hidrolase, konjugasi oleh gluthation S-transferase, atau berikatan secara kovalen
pada suatu jaringan,
• Interaksi kimia-biologis dianggap menginisiasi terjadinya nekrosis selular. Juga berhubungan dengan
homeostasis dari gluthatione selular.
• Maka dapat jelas dilihat bahwa keseimbangan dari enzim pemetabolisme dan ketersediaan
gluthatione menjadi penentu penting pada toksisitas yang ditimbulkan
SELAMAT BELAJAR
Referensi

 G.Gordon Gibson & Paul Skett_Introduction to Drug Metabolism, Third edition

 Ala F. Nassar, Paul F. Hollenberg & JoAnn Scatina_Drug Metabolism Handbook Concepts and
Applications
 Titik Berniyanti_Biomarker Toksisitas: Paparan Logam Tingkat Molekuler