Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Ulasan Penelitian Nutrisi (2004), 17, 211–240 DOI: 10.1079/NRR200486

© Penulis 2004

Ikhtisar interaksi antara mikronutrien dan mikronutrien

dengan obat-obatan, gen dan mekanisme kekebalan tubuh

David I. Thurnham
Pusat Makanan dan Kesehatan Irlandia Utara, Universitas Ulster, Coleraine BT52 1SA, Inggris

Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memeriksa secara kritis konsekuensi dari interaksi yang dialami
mikronutrien dengan nutrisi dan non-nutrisi (terutama obat-obatan yang diresepkan) dalam diet dan
faktor gaya hidup (merokok, teh dan konsumsi alkohol). Selain itu, tinjauan tersebut menjelaskan karya
terbaru tentang interaksi antara nutrisi dan gen, pengaruh polimorfisme gen pada mikronutrien, dampak
respons imun pada mikronutrien dan interaksi spesifik mikronutrien antioksidan dalam proses penyakit
untuk meminimalkan potensi kerusakan pro-oksidan.

Mikronutrien: Obat-obatan: Gen: Fungsi kekebalan: Antioksidan

Mikronutrien adalah kumpulan beragam zat yang diperlukan untuk
metabolisme perantara dalam jumlah yang bervariasi tetapi
biasanya dalam jumlah kurang dari 1 g/hari dan kadang-kadang
hanya sedikit. μg/h. Sebagian besar individu memperoleh zat-zat ini
dari makanan mereka, tetapi bila ada kekurangan gizi atau pola
makannya monoton dan tidak seimbang, defisiensi dapat terjadi.
Defisiensi mikronutrien mungkin sangat parah sehingga
menyebabkan gejala klinis dengan gangguan metabolisme utama
(Beatondkk. 1993; Underwood & Arthur, 1996). Atau, diet yang tidak
seimbang hanya dapat menghasilkan keadaan nutrisi yang kurang
optimal tetapi ini juga dapat mempengaruhi respons imun dan
kerentanan terhadap penyakit (Beaton dkk. 1993). Dalam situasi
seperti itu, fungsi metabolisme dapat menjadi tumpul (Munozodkk.
1995) dan tubuh lebih rentan terhadap racun (Guengerich, 1995)
atau stres fisiologis; misalnya, mengakibatkan komplikasi kehamilan
(Keen dkk. 2003). Ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa
situasi nutrisi sub-optimal mungkin juga ada di negara-negara
industri dan bertanggung jawab atas tingginya tingkat CVD dan
beberapa jenis kanker (Diet and Health, 1989; World Health
Organization, 1990; Beattie & Kwun, 2004) .
Pola makan yang buruk biasanya tidak hanya kekurangan satu
zat gizi saja. Nutrisi yang paling tidak cukup dalam makanan dapat
menyebabkan efek klinis utama tetapi jika hanya nutrisi itu yang
diganti, nutrisi lain mungkin menjadi kritis, mencegah respons apa
pun terhadap pengobatan. Namun demikian, di tingkat masyarakat,
banyak pekerjaan telah dilakukan dengan menggunakan suplemen
nutrisi tunggal dengan beberapa keberhasilan yang mencolok
seperti vitamin A (Beatondkk. 1993) dan Zn (Zinc Investigators
Collaborative Group, 1999), meskipun secara umum ada
hasil yang jauh lebih buruk dengan Fe (Underwood, 2003). Saat ini,
programer kesehatan sedang mencoba mengembangkan strategi
untuk memberikan suplemen multi-nutrisi yang mengandung
nutrisi utama yang cenderung rendah dalam makanan; umumnya
vitamin A, folat, Fe dan Zn (Christiandkk. 2003). Tujuan pemberian
suplemen apa pun adalah untuk menghasilkan perbaikan status gizi
yang cepat di mana perbaikan pola makan dapat memakan waktu
bertahun-tahun dan memerlukan intervensi yang kompleks dan
kepatuhan yang ketat oleh penerimanya.
Potensi konsekuensi yang merugikan dari suplemen tunggal dan
multi-nutrisi melalui interaksi dengan komponen makanan tidak
boleh diabaikan. Suplemen biasanya mengandung sejumlah besar
nutrisi yang tidak proporsional dibandingkan dengan asupan
makanan normal, karena tujuannya adalah untuk meningkatkan
status gizi dengan cepat. Memberikan suplemen dalam jumlah
besar dapat memiliki efek yang sangat merugikan. Nutrisi mungkin
memiliki efek toksik sendiri pada tubuh seperti dalam kasus vitamin
A (Hathcockdkk. 1990; Tukang gilingdkk. 1998; Wieganddkk. 1998;
Bibir, 2003). Bahkan --karoten (--C) yang tidak beracun
meningkatkan kematian akibat kanker paru-paru pada perokok
dalam dua studi intervensi besar (Heinonendkk. 1994; pertandadkk.
1996). Unsur hara dapat bersaing satu sama lain dan mengganggu
penyerapan seperti yang terjadi pada Fe dan Zn (Lynch, 1997;
Sandstrom, 2001). Nutrisi tambahan dapat memperburuk
peradangan dan dengan demikian memperburuk efek penyakit
pada tubuh (Wieganddkk. 1998). Fe berpotensi menjadi contoh yang
baik untuk ini (Wieganddkk. 1998), tetapi ada juga laporan bahwa
suplemen vitamin A dapat berdampak buruk pada penyakit
pernapasan (Stephensen dkk. 2002sebuah), dan ada satu

Singkatan: APP, protein fase akut; April, respons fase akut; CYP, sitokrom P450; DHAA, dehidro-L-asam askorbat; GPx,
glutathione peroksidase; Hp, haptoglobin; IRP, protein pengatur Fe; LPS, lipopolisakarida; MTHFR, 5,10-metilen-tetrahidrofolat reduktase;
NOS, NO sintase; PCT, tubular berbelit-belit proksimal; RBP, protein pengikat retinol; ROI, zat antara oksigen reaktif; RXR, reseptor retinoid
X; Th, T-pembantu; THF, tetrahidrofolat; VDR, reseptor vitamin D; VDRE, elemen respons vitamin D. Penulis yang sesuai: Dr David I.
Thurnham, faks +44 2870 324965, email di.thurnham@ulster.ac.uk

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
 212
melaporkan bahwa suplemen vitamin A meningkatkan
penularan HIV ke bayi dari ibu (Fawzi dkk. 2003).
Secara fisiologis, kita beradaptasi untuk menangani
nutrisi dan zat lain pada konsentrasi dalam makanan dan
lingkungan kita. Kami memiliki mekanisme keamanan
bawaan untuk menangani sejumlah besar nutrisi serta
ribuan xenobiotik dalam makanan kami. Biotransformasi
beberapa senyawa tersebut ditangani oleh apa yang dikenal
sebagai reaksi fase I dan II (Thomas, 1995; Alonso-Aperte &
Varela-Moreiras, 2000) (lihat bagian selanjutnya tentang
interaksi antara status gizi, gaya hidup dan xenobiotik; hal.
217 ). Sebagian besar produk akhir dari biotransformasi
tersebut dapat dengan aman diekskresikan oleh inang
tetapi ada beberapa pengecualian yang terkenal. Senyawa
antara yang terbentuk dari diet nitrosamin dan aflatoksin
lebih beracun daripada yang asli dan, dalam kasus ini,
bersifat karsinogenik. Aktivitas enzim fase I, bagaimanapun,
dapat tertekan serta dirangsang oleh zat dalam makanan
kita dan aktivitas sebenarnya dari enzim ini mungkin
merupakan produk dari lingkungan makanan kebiasaan di
mana kita hidup (Guengerich, 1995). Oleh karena itu
individu yang secara teratur mengonsumsi makanan tinggi
buah dan sayuran dapat memetabolisme karsinogen
potensial secara berbeda dari orang lain yang dietnya
rendah dalam makanan ini, dan dengan demikian memiliki
risiko kanker tertentu yang lebih rendah. Diet seimbang
harus mengandung jumlah nutrisi yang cukup untuk
mempertahankan metabolisme normal tetapi juga berbagai
non-nutrisi untuk mengoptimalkan proses metabolisme fase
I dan II. Istilah 'non-nutrisi' digunakan oleh penulis untuk
menunjukkan banyak zat dalam makanan kita yang belum
diidentifikasi sebagai zat penting bagi kehidupan, tetapi
bagaimanapun juga dapat mempengaruhi, atau
dipengaruhi oleh, proses metabolisme.dkk. 1994).
Diusulkan untuk memeriksa pilihan isu-isu yang berkaitan
dengan interaksi mikronutrien. Dua bagian pertama akan
membahas interaksi obat-nutrisi dan ini termasuk faktor gaya hidup
seperti merokok dan penggunaan alkohol. Bagian selanjutnya akan
melihat isu-isu yang berkaitan dengan respon imun dan
mikronutrien. Bagian keempat akan membahas beberapa masalah
yang berkaitan dengan interaksi gen-nutrisi dan bagian terakhir
akan membahas pertanyaan tentang hubungan timbal balik antara
nutrisi antioksidan dan signifikansinya dalam menjaga kesehatan.
Interaksi obat-nutrisi
Interaksi obat-nutrisi dapat dikategorikan sebagai fisikokimia,
fisiologis atau patofisiologis (Roe, 1993) dan khususnya berlaku
untuk individu yang lebih tua di masyarakat. Interaksi
fisikokimia diwakili oleh khelasi yang menyebabkan hilangnya
nutrisi dan aktivitas obat yang lebih rendah. Interaksi fisiologis
meliputi perubahan nafsu makan yang diinduksi obat,
pencernaan, pengosongan lambung, biotransformasi dan
ekskresi ginjal. Perubahan metabolisme, atau distribusi
jaringan, vitamin A dan D oleh hormon wanita yang
menghasilkan konsentrasi plasma retinol yang lebih tinggi
(Amatayakuldkk. 1989; baletdkk. 2001) dan 25-
hidroksikolekalsiferol (Harris & Dawson-Hughes, 1998) juga
merupakan contoh. Interaksi patofisiologis
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
terjadi ketika obat mengganggu penyerapan nutrisi atau
metabolisme, atau ketika toksisitas obat menyebabkan
penghambatan proses metabolisme. Misalnya, gejala
neurotoksisitas dapat timbul setelah penggunaan isoniazid,
yang toksisitasnya disebabkan oleh sifat pengkelat
piridoksinnya, yang pada akhirnya menurunkan konsentrasi
piridoksin sistemik (Lockmandkk. 2001). Demikian juga, efek
teratogenik dari obat antikonvulsan, asam valproat, mungkin
disebabkan oleh perubahan pola metabolit folat dalam embrio
(Wegner & Nau, 1992) (Tabel 1).
Seringkali, interaksi obat-nutrisi bersifat dua arah dalam
efeknya. Misalnya, sementara bioavailabilitas mineral
berkurang dengan pemberian bersama dengan beberapa
obat, penyerapan obat juga dikurangi oleh nutrisi, terutama
mineral, sehingga mengurangi efektivitas terapi (Polkdkk.
1989; Campbelldkk. 1992). Interaksi Fe-obat yang signifikan
secara klinis mungkin melibatkan sejumlah besar terapi,
misalnya yang melibatkan turunan tetrasiklin, penisilamin,
metildopa, tiroksin, dll (Campbell & Hasinoff, 1991).
Selanjutnya, selain interaksi obat-nutrisi yang
mempengaruhi konsentrasi nutrisi plasma, penyakit itu
sendiri secara metabolik menekan konsentrasi beberapa
nutrisi yang bersirkulasi dan dapat meningkatkan
kebutuhan nutrisi (Thurnham, 1997).sebuah). Konsentrasi
plasma Fe, retinol, askorbat dan Zn dengan cepat dan
hampir secara universal tertekan oleh respon inflamasi dan
tujuan fisiologis dari perubahan ini harus dipahami untuk
memaksimalkan manfaat dari suplementasi (Thurnham &
Northrop-Clewes, 2003).
Interaksi obat-nutrisi mengacu pada efek obat pada
nutrisi dalam makanan yang kita makan atau yang sudah
ada di tubuh kita, atau sebaliknya, di mana makanan
(Thomas, 1995) atau perawatan diet (Campbell dkk. 1992)
mungkin memiliki pengaruh pada efektivitas obat.
Konsumsi makanan dapat sangat mempengaruhi
farmakodinamik obat dan dapat mempercepat atau
memperlambat penyerapan obat (Thomas, 1995). Dimana
obat berkepanjangan diresepkan, interaksi potensial antara
makanan dan obat-obatan dapat ditingkatkan dan ini tentu
saja menjadi lebih penting pada individu yang lebih tua.
Pada individu yang lebih tua, metabolisme obat yang
tertekan atau aliran urin yang berkurang dapat
meningkatkan konsentrasi obat dalam plasma dan
mempertahankannya lebih lama, sehingga meningkatkan
risiko interaksi dan toksisitas (Bressler, 1993; Blumberg &
Couris, 1999). Faktor risiko yang meningkatkan potensi hasil
yang merugikan dari interaksi obat nutrisi adalah beberapa
obat, asupan nutrisi berkurang, kehilangan nutrisi dari
kebiasaan memasak yang buruk, diet ketat, anoreksia,
gangguan makan,
Obat-obatan umum yang mempengaruhi penanganan atau perputaran
nutrisi
Obat-obatan dapat menurunkan nafsu makan tetapi biasanya
efek obat bekerja dengan mengubah penyerapan nutrisi,
metabolisme atau ekskresi (Tabel 1). Interaksi yang dijelaskan
pada bagian ini adalah interaksi dimana status gizi berpotensi
terganggu. Namun, nutrisi juga dapat mengganggu
penyerapan obat atau metabolisme dan dengan demikian
mengurangi efektivitas terapi.
doi.org/10.1079/NRR200486
Tabel 1. Contoh interaksi obat-nutrisi*

Mengubah penyerapan Mengubah metabolisme nutrisi Mengubah ekskresi nutrisi

Obat Nutrisi yang tidak diserap Obat Gizi Obat Nutrisi dengan peningkatan ekskresi

Bisacodyl (pencahar)
kolestiramin
(anti hiperlipemia)
Aluminium hidroksida
(antasida)
K Hidralazin (antihipertensi) Vitamin B6 antagonisme Aspirin (anti inflamasi) Vitamin C, K
Fe, karoten, vitamin A, Isoniazid (anti tuberkulosis) Vitamin B6 antagonisme Furosemide (diuretik) Vitamin B1, K, Ca, Mg, Na, Cl-
D dan K, folat
Fosfat, vitamin A Metotreksat (anti neoplastik, Antagonis folat, Spironolakton (diuretik) Na, Cl-
dan B1 anti psoriasis) malabsorpsi
vitamin B12 dan gemuk

Kolkisin (anti keluar)
Minyak mineral (pencahar)
Fenolftalein (pencahar)
Sulfasalazin
(antiinflamasi)
Na, K, karoten, vitamin B12
Karoten, vitamin A, D,
E dan K, Ca dan P
Vitamin D, Ca dan lainnya
mineral
folat
Penicillamine (agen pengkelat)
Fenolbarbital (antikonvulsan)
Fenitoin (antikonvulsan)
Pirimetamin (antimalaria)
Menghambat vitamin Tiazid (diuretik) K, Mg dan Na tetapi menurunkan
B6-enzim yang bergantung, Ca . urin
khelat Cu, Fe dan Zn
Peningkatan omset Tetrasiklin (antibiotik) Vitamin C
vitamin D karena induksi
enzim hati
Adapun fenolbarbital dan
juga menurunkan folat
kadar asam
Menghambat dihydrofolate
reduktase dan menurunkan
Interaksi mikronutrien

kadar asam folat

Captopril (anti-hipertensi) Fe dan mineral lainnya Triamteren (diuretik) Antagonis asam folat lemah
Olestra (anti-obesitas) Sedikit penurunan karoten Aspirin (anti inflamasi) Iritasi lambung bisa
dan vitamin D dan E menyebabkan defisiensi Fe

Stanol dan sterol Sedikit penurunan karoten Kortikosteroid Aktivitas anti-vitamin D dapat
(anti-obesitas) mengurangi penyerapan Ca
dan menyebabkan osteoporosis

Oral yang mengandung estrogen Peningkatan omset

kontrasepsi vitamin C dan B6,
peningkatan serum retinol
konsentrasi

Dimodifikasi dari Smith & Bidlack (1984) dengan tambahan dari Briggs & Briggs (1972), Windsor dkk. (1972), Amatayakuldkk. (1989), Jonesdkk. (1991), Goldman (1997), Harris & Dawson-
Hughes (1998), Schaeferdkk. (1998), Thomas & Burns (1998), Rieckdkk. (1999), Sierksmadkk. (1999), dan Ballewdkk. (2001).
213

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
 214
Penggunaan obat jangka pendek cenderung memiliki
efek buruk pada status gizi dibandingkan pengobatan
jangka panjang. Masalahnya adalah bahwa penggunaan
jangka panjang dari banyak obat meningkat. Selama 40
tahun terakhir, harapan hidup manusia telah meningkat
hampir 10 tahun di negara-negara industri dan 20 tahun
di beberapa negara berkembang (Russell, 2000). Seiring
bertambahnya usia manusia, insiden penyakit kronis
meningkat dan penggunaan terapi obat jangka panjang
untuk melawan efek penyakit kronis seperti artritis,
hipertensi, penyakit arteri koroner, dan diabetes onset
dewasa akan terus meningkat. Banyak kelas obat,
termasuk antimikroba, hipoglikemik, dan reagen
hipokolesterolemia, dapat dipengaruhi oleh adanya
makanan, dengan pasien geriatri yang sangat berisiko
(Bressler, 1993; Thomas, 1995).dkk. 1998). Beberapa efek
yang dapat ditimbulkan oleh obat-obatan yang biasa
digunakan pada zat gizi mikro dijelaskan di bawah ini.
Analgesik dan anti inflamasi. Aspirin mungkin merupakan analgesik
yang paling terkenal, dan obat-obatan semacam itu dimaksudkan
untuk menghilangkan rasa sakit. Mereka biasanya menyebabkan
iritasi lambung, dan konsumsi saat perut kosong tidak disarankan
(Thomas, 1995). Aspirin juga dilaporkan menurunkan konsentrasi
vitamin C plasma tetapi mekanismenya tidak diketahui (Sahud &
Cohen, 1971; Alonso-Aperte & Varela-Moreiras, 2000). Iritasi parah
pada lapisan lambung dapat menyebabkan perdarahan yang
menyebabkan kehilangan darah dan risiko anemia melalui defisiensi
Fe (Hodkinson, 1985). Selain itu, disarankan bahwa aspirin
mengubah pengangkutan folat dengan kompetisi untuk situs
pengikatan pada protein serum, karena 70% pasien dengan
rheumatoid arthritis memiliki konsentrasi folat plasma yang rendah
(Alonso-Aperte & Varela-Moreiras, 2000). Konsentrasi folat yang
rendah berpotensi membatasi ketersediaan gugus metil yang
berasal dari metabolisme satu karbon. Namun, upaya untuk
menunjukkan pentingnya biologis dari konsentrasi folat yang
rendah sebagai respons terhadap pemberian aspirin atau
asetaminofen jangka panjang dalam studi eksperimental
sebelumnya tidak menemukan bukti adanya gangguan dalam
metilasi DNA atau dalam beberapa penanda siklus metionin (Varela-
Moreiras).dkk. 1993).
Antasida atau penghambat asam. Antasida menetralkan asam lambung
dan penghambat asam mengurangi produksi asam lambung. Obat ini
adalah kelompok terbesar dari agen yang diketahui menyebabkan
interaksi di sepanjang saluran pencernaan. Antasida dapat mengubah
pelarutan suatu zat dengan memodifikasi pH lambung dan melalui
khelasi. Al, konstituen dari banyak antasida, dapat menghasilkan efek
relaksasi pada otot polos lambung yang menyebabkan penundaan waktu
pengosongan lambung. Peningkatan pH lambung menyebabkan
berkurangnya penyerapan Ca, Fe, Mg dan Zn (Thomas, 1995). Atrofi
lambung sedang adalah umum dan penyakit autoimun, yang
menyebabkan hilangnya faktor intrinsik pada orang yang lebih tua,
dapat menyebabkan vitamin B12
malabsorpsi. Asam lambung dan pepsin diperlukan untuk membebaskan
kobalamin yang terikat protein dari makanan dan faktor intrinsik
diperlukan untuk mengikat kobalamin sebagai bagian dari proses
absorpsi. Lebih-lebih lagi,Helicobacter pylori Infeksi meningkat seiring
bertambahnya usia dan telah terlibat dalam penyakit ulkus peptikum dan
gastritis atrofi. Jadi cobalamin malab-
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
penyerapan dapat diperburuk oleh preparat anti-ulkus yang
selanjutnya menurunkan keasaman lambung. Sebuah studi pasien
rawat jalan di satu rumah sakit menemukan 12-15% dari orang tua
Amerika Utara yang tinggal di komunitas adalah B12 kekurangan
(Pennypacker dkk. 1991). Dan, dalam penelitian retrospektif,
penggunaan obat anti-ulkus secara teratur, terutama penghambat
histamin-2 pada orang tua, ditemukan oleh Mitchell & Rockwood
(2001) secara signifikan terkait dengan inisiasi terapi cobalamin.
Sedangkan yang terakhir tidak membuktikan bahwa preparat
antiulkus menyebabkan vitamin B12 kekurangan, itu menunjukkan
bahwa mereka mungkin melakukannya.
Antibiotik. Antibiotik secara umum dapat menurunkan sintesis
vitamin K oleh bakteri usus (Stieger dkk. 1992) dan merusak
mekanisme pembekuan. Antibiotik digunakan untuk mengobati
infeksi bakteri dan, bila dikonsumsi melalui mulut, mereka akan
mengurangi jumlah dan jenis bakteri yang ditemukan di usus.
Bakteri usus mensintesis keluarga senyawa yang dikenal
sebagai menaquinones (Mk; vitamin K2) yang memiliki rantai
samping berdasarkan pengulangan unit 5C (prenyl) (Mk-n).
Manusia menyerap ini di usus bagian bawah dan hati manusia
biasanya menyimpan sekitar 90% vitamin K2 dan 10% sisanya
adalah phylloquinone (vitamin K1). vitamin K1 diperoleh
terutama dari sayuran hijau, dan merupakan bentuk utama
dalam sirkulasi. vitamin K1 juga diyakini sebagai bentuk vitamin
K yang lebih aktif secara fisiologis dan oleh karena itu dampak
antibiotik pada vitamin K2 sintesis dan mekanisme pembekuan
sulit dipahami. Namun, antibiotik dapat mempengaruhi
metabolisme vitamin K melalui mekanisme lain; misalnya,
antibiotik sefalosporin dapat berkontribusi pada
hipoprothombinaemia klinis dengan penghambatan vitamin K
epoksida reduktase hati (Schaferdkk. 1989). Antibiotik tetrasiklin
mengikat Ca yang ditemukan dalam produk susu, dan
penyerapan sebagian besar tetrasiklin menurun oleh susu,
antasida dan oleh garam Ca, Fe dan Mg. Tetrasiklin juga
mengikat Ca dalam pertumbuhan tulang dan gigi,
menyebabkan pewarnaan. Meskipun interaksi antara antibiotik
dan susu mencegah baik penyerapan beberapa Ca dan
antibiotik, kehilangan relatif Ca mungkin kecil. Namun demikian
pada orang tua yang berisiko kekurangan Ca dan di antaranya
osteoporosis adalah gambaran umum, kehilangan Ca
tambahan karena terapi tetrasiklin mungkin penting. Orang tua
juga berisiko mengalami peningkatan pH lambung yang
menghambat penyerapan Ca, dan peningkatan penggunaan
diuretik loop memfasilitasi hilangnya Ca serta komponen lain
dalam urin (lihat nanti; hal. 216) (Thomas & Burns, 1998).
Antikoagulan. Obat-obatan seperti warfarin memperlambat proses
pembekuan darah dan ini dapat menurunkan risiko stroke pada
individu yang darahnya menunjukkan kecenderungan untuk
membeku terlalu mudah. Obat tersebut berfungsi dengan
mengganggu metabolisme vitamin K dalam pembekuan darah.
Terapi yang efektif dicapai dengan menyeimbangkan jumlah
antikoagulan terhadap asupan vitamin K yang biasa. Oleh karena
itu, dokter memperingatkan agar tidak mengonsumsi makanan
tinggi vitamin K jika peningkatan asupan vitamin merusak
efektivitas pengobatan (Smith & Bidlack, 1984). Selain itu,
perdarahan yang disebabkan oleh aksi anti-vitamin K dari antasida
dapat dibesar-besarkan pada orang tua dengan mengonsumsi
antioksidan seperti tokoferol (Thomas & Burns, 1998) atau vitamin C
dosis sangat besar (≥ 10 g). Namun, bahkan dengan jumlah ini
 Interaksi mikronutrien 215

vitamin C, tidak ada aksi hipotrombinaemia. Pemberian
vitamin C secara bersamaan mengurangi konsentrasi
warfarin plasma sekitar 17%, mungkin karena diare yang
disebabkan oleh asupan vitamin C yang besar (Feetam
dkk. 1975).
Antikonvulsan. Obat antikonvulsan membantu mengontrol
kejang. Fenitoin, fenobarbital dan primidon dapat
menyebabkan diare dan menurunkan nafsu makan, sehingga
mengurangi ketersediaan banyak zat gizi. Obat ini sangat
terkenal karena efek stimulasinya pada pergantian vitamin D
dan katabolisme dengan menginduksi sistem metabolisme obat
mikrosomal hati (Hahndkk. 1972). Suplemen vitamin D mungkin
diperlukan untuk melawan efek obat.
Antikonvulsan juga berinteraksi dengan vitamin B, folat;
konsentrasi folat darah turun segera setelah dimulainya
terapi. Suplemen folat akan melawan efek buruk pada
status folat tetapi juga mempengaruhi efisiensi pengobatan
antikonvulsan, sehingga suplementasi folat harus dipantau
dengan hati-hati. Pada manusia, obat antiepilepsi asam
valproat dikaitkan dengan teratogenisitas dan defisiensi
folat melalui mekanisme yang tidak diketahui, tetapi
mungkin melalui efek pada siklus metionin (Alonso-Aperte &
Varela-Moreiras, 2000). Wegner & Nau (1992) telah
menunjukkan bahwa asam valproat mengubah distribusi
folat embrionik pada tikus, menghasilkan elemen
konsentrasi tetrahydrofolate (THF) dan konsentrasi yang
lebih rendah dari kedua bentuk folat yang diformilasi. Efek
seperti itu tampaknya menunjukkan bahwa vitamin B6
-enzim yang bergantung pada pembentukan 5,10-metilen-
THF dapat dihambat oleh asam valproat (lihat Gambar 1).
Perubahan tersebut sebagian dicegah dengan pemberian
bersama asam folinat danS-adenosylmethionine, tetapi
hipometilasi DNA mungkin bertanggung jawab untuk
teratogenesis (Alonso-Aperte & Varela-Moreiras, 2000).
Anti hiperlipemia. Obat antihiperlipemia menurunkan kadar
kolesterol darah. Obat-obatan tersebut bekerja dengan
mengurangi penyerapan lemak, efek sampingnya adalah
pengurangan penyerapan vitamin A, D, E dan K yang larut
dalam lemak dan karotenoid. Juga dilaporkan bahwa
penyerapan vitamin B12, folat dan Ca juga dapat terpengaruh.
Cholestyramine adalah salah satu obat penurun kolesterol
pertama dan masih digunakan. Karena obat-obatan tersebut
menyebabkan malabsorpsi nutrisi yang larut dalam lemak,
peningkatan rekomendasi dibuat untuk meningkatkan asupan
vitamin A setiap hari sejak tahun 1985 (Roe, 1985) tetapi
hubungan sebab-akibat antara obat dan defisiensi vitamin sulit
dibuktikan, dan penelitiannya masih belum dilakukan (Alonso-
Aperte & Varela-Moreiras, 2000).
Baru-baru ini, fitostanol terbukti memiliki

Protein makanan
Folat makanan

metionin S-adenosil
DBD
metionin
1
dimetil
glisin glisin
THF 6
5
metionin
serin 2 siklus
4
folat
siklus
Betaine Kolin

S-Adenosyl-homocysteine
5,10-Metilen THF 5-Metil THF
Homosistein
Homosistein

3 7

Sistein

Gambar 1. Pengaruh status vitamin pada folat dan siklus metionin. Gangguan dapat timbul dari kekurangan nutrisi berikut: folat, cobalamin,
riboflavin, piridoksin dan kolin. Selain itu, obat yang menghambat aktivitas reduktase dihidrofolat (DHF), seperti metotreksat, memiliki efek
yang mirip dengan defisiensi folat. Defisiensi folat, kolin dan penggunaan inhibitor reduktase DBD (1) menurunkan sirkulasi metabolit folat,
mengganggu sintesisS-adenosil metionin dan meningkatkan konsentrasi homosistein plasma. Cobalamin (4) diperlukan untuk aktivitas 5-metil
tetrahidrofolat (THF)-homosistein metil transferase. Defisiensi kobalamin mengganggu interkonversi folat, menurunkan THF dan metionin dan
meningkatkan konsentrasi homosistein. Riboflavin (3) diperlukan untuk enzim 5,10-metilen THF reduktase (MTHFR) yang menyediakan donor
metil untuk sintesis metionin. Polimorfisme C677T dari gen MTHFR tampaknya sangat sensitif terhadap defisiensi riboflavin, menurunkan
metionin dan meningkatkan konsentrasi homosistein plasma. Defisiensi piridoksin jarang terjadi di negara maju. Pyridoxal-5-phosphate (PLP)
dibutuhkan oleh banyak enzim dalam metabolisme protein. Defisiensi PLP mungkin akan mempengaruhi metabolisme folat dengan
mengurangi 5, 10-metilen- dan 5-metil-THF metabolit (2) dan meningkatkan konsentrasi homosistein dan/atau mengganggu penghapusan
homosistein dengan menghambat jalur transulfurasi (7). Jalur (5) dan (6) memungkinkan sintesis purin dan pirimidin (5) dan sumbangan gugus
metil untuk metabolisme lipid, protein dan DNA (6).

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
 216
efek penurun lesterol dan telah dimasukkan ke dalam olesan
untuk digunakan di rumah. Benecol dan Flora-Pro-Active adalah
produk pertama yang diakui sebagai 'makanan fungsional' di
pasar Inggris. Juga dalam kategori ini adalah 'Olestra'. Olestra
adalah senyawa yang dibentuk oleh esterifikasi sukrosa dan
merupakan senyawa seperti lemak yang tidak dapat diserap,
tidak berasa. Pengalaman dengan semua senyawa ini
menunjukkan bahwa meskipun terdapat penurunan variabel
kecil dalam konsentrasi karotenoid plasma setelah penggunaan
zat ini, efek yang dapat dideteksi pada konsentrasi serum
vitamin A, D, E dan K adalah minimal (Goldman, 1997; Hendriks).
dkk. 1999).
Antihipertensi. Obat antihipertensi digunakan untuk
mengontrol tekanan darah. Mereka dapat mempengaruhi
tingkat tubuh K, Ca dan Zn. Captopril, obat hipotensi dan
penghambat enzim pengubah angiotensin, dapat mengikat Fe
di usus jika diberikan bersama dengan preparat mineral yang
mengandung Fe. Ketika 25 mg kaptopril diberikan secara oral
dengan 300 mg besi sulfat, ada pengurangan 37% di area di
bawah kurva konsentrasi kaptopril tak terkonjugasi serum pada
sukarelawan manusia yang normotensif (Campbell & Hasinoff,
1991; Schaeferdkk. 1998). Makanan juga mengganggu
penyerapan kaptopril, karena makanan biasanya
memperlambat pengosongan lambung dan meningkatkan pH
lambung (Mantyladkk. 1984). Ketersediaan hayati obat
berkurang lebih dari 50%; namun efektivitas hipotensi tidak
berbeda selain tertunda dari sekitar 1 jam sampai 2 jam.
Anti neoplastik. Agen ini digunakan untuk mengobati berbagai
bentuk kanker. Seringkali obat mengiritasi lapisan mulut,
lambung dan usus dan dapat merusak sel-sel mukosa, sehingga
mengubah pencernaan. Banyak yang menyebabkan mual,
muntah dan/atau diare. Semua efek ini berpotensi
mempengaruhi status gizi.
Satu obat tertentu dalam kelompok ini adalah
metotreksat, yang secara kompetitif menghambat
dihidrofolat reduktase dan produksi THF untuk metabolisme
folat intraseluler (Gbr. 1). Hal ini membatasi ketersediaan
gugus metil untuk transfer karbon tunggal dalam sintesis
purin dan pirimidin (Alonso-Aperte & Varela-Moreiras, 2000).
Gangguan biokimia yang disebabkan oleh metotreksat
mirip dengan yang terlihat pada defisiensi kolin. Hewan
pada metotreksat dosis rendah telah mengurangi kadar
folat hati, S-adenosilmetionin, metionin, dan betain. Kerja
metotreksat pada dihydrofolate reductase menghambat
reduksi pteroyl glutamat (asam folat) menjadi
tetrahydropteroyl glutamate (THF) dan sebagai akibatnya
pasokan koenzim folat dan substrat tetrahydropteroyl
glutamat untuk konversi menjadi turunan poliglutamat (dan
hati penyimpanan) terganggu. Metotreksat juga
menghambat transportasi melintasi usus dan ke dalam
hepatosit dan ada pengurangan 48% dalam kandungan
folat hati sebagai akibat dari pengobatan metotreksat.
Konsekuensi dari pengobatan metotreksat pada distribusi
metabolit folat adalah penurunan 5-metil-THF dan
peningkatan formil-THF. Tidak ada perubahan dalam
konsentrasi relatif THF. Penurunan tajam dalam konsentrasi
konsentrasi 5-metil-THF yang terkait dengan pengobatan
metotreksat akan menghambat konversi homosistein
menjadi metionin. Konsentrasi homosistein plasma
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
trasi tidak diukur tetapi metionin berkurang (Selhub
dkk. 1991).
Efisiensi terapi dan efek samping terapi metotreksat pada
metabolisme folat akan tergantung pada jumlah relatif
metotreksat dan asam folat dalam makanan. Untuk
mengurangi efek samping metotreksat yang merugikan pada
metabolisme folat, asam folat telah diberikan bersama-sama
dengan obat. Karena hal ini berpotensi menurunkan efektivitas
terapi, situasinya harus dipantau dengan cermat. Untuk diskusi
lebih lanjut tentang metabolisme folat dan interaksi
mikronutrien, lihat bagian tentang status vitamin dan
konsentrasi homosistein (hal. 228).
Anti tuberkulosis. Obat anti tuberkulosis isoniazid
(isonicotinic acid hydrazide) mengikat pyridoxal phosphate
dan meningkatkan risiko vitamin B6 kekurangan selama
pengobatan. Dalam beberapa tahun terakhir telah terjadi
peningkatan tuberkulosis dan dengan itu peningkatan yang
sesuai dalam neurotoksisitas yang diinduksi isoniazid
(Temmermandkk. 1999). Efek toksik akut dari isoniazid juga
dapat dicetuskan oleh overdosis sedikitnya 1,5 g dan dosis
yang lebih besar dari 30 mg/kg sering menyebabkan kejang
(Romero & Kuczler, 1998). Piridoksal fosfat adalah kofaktor
yang diperlukan untuk produksi neurotransmitter asam
-aminobutirat. Jika isoniazid bergabung dengan piridoksal
fosfat dapat menyebabkan penurunan kadar -aminobutirat
di otak (Wood & Peesker, 1972). Seiring dengan pengobatan
untuk mengurangi kejang, piridoksin harus diberikan dalam
dosis yang setara dengan jumlah obat yang diduga tertelan
(Romero & Kuczler, 1998).
Isoniazid juga dapat menghambat vitamin D 25-hidroksilasi
hati dan mungkin mempengaruhi metabolisme vitamin (Bengoa
dkk. 1984). Selain itu, pellagra merupakan komplikasi yang
diakui dari terapi isoniazid (Darvaydkk. 1999). Pellagra adalah
penyakit defisiensi yang berhubungan dengan defisiensi
vitamin niasin (asam nikotinat). Ada dua sumber utama niasin
dalam makanan, niasin dan asam amino triptofan. Tubuh dapat
mengubah triptofan menjadi asam nikotinat melalui
serangkaian langkah, beberapa di antaranya membutuhkan
piridoksal fosfat sebagai koenzim. Oleh karena itu terapi
isoniazid dapat mengakibatkan pellagra.
Diuretik. Diuretik merangsang peningkatan ekskresi urin dan
dengan itu risiko peningkatan kehilangan K, Mg dan Ca dan vitamin
yang larut dalam air. Status tiamin pada orang tua menjadi
perhatian khusus dalam kaitannya dengan penggunaan diuretik.
Kandungan thiamin total tubuh agak kecil dan thiamin memiliki
tingkat turnover yang tinggi, dengan waktu paruh 10–18 hari. Jadi
untuk mempertahankan status thiamin yang optimal, pasokan
makanan thiamin yang konstan harus dipastikan (Suter & Vetter,
2000). Satu diuretik tertentu, furosemide, telah dikaitkan dengan
defisiensi thiamin pada pasien usia lanjut (Pepersackdkk. 1999).
Pekerjaan telah menunjukkan, bagaimanapun, bahwa semua
diuretik menyebabkan peningkatan kehilangan thiamin urin
(Lubetsky).dkk. 1999; Rieckdkk. 1999) tetapi furosemide juga telah
terbukti mengganggu penyerapan thiamin oleh sel-sel jantung in
vitro (Zangen dkk. 1998). Namun, kepentingan klinis dari efek
terakhir masih perlu dikonfirmasi.
Pencahar. Obat pencahar mempercepat pergerakan bahan melalui
saluran pencernaan, sehingga berpotensi mengurangi waktu
 Interaksi mikronutrien
untuk penyerapan nutrisi. Jadi, penggunaan obat pencahar yang
berlebihan dapat menguras vitamin, terutama vitamin A, D, E dan K yang
larut dalam lemak dan mineral seperti Na dan K yang dibutuhkan untuk
fungsi tubuh yang normal. Mungkin juga ada peningkatan kehilangan
cairan yang menyebabkan dehidrasi. Biasanya elektrolit direabsorbsi di
usus besar; namun, pencahar mungkin tidak memberikan waktu yang
cukup untuk hal ini terjadi (Blumberg & Couris, 1999).
Obat-obatan dan penyakit tropis. Penyakit yang ditularkan
melalui vektor (malaria, penyakit tidur, penyakit arbovirus,
cacing darah), penyakit virus (demam hemoragik), AIDS dan
penyakit akibat kekurangan gizi mempengaruhi daerah tropis
yang luas, dan tidak diragukan lagi ada interaksi yang cukup
besar antara penyakit dan antara penyakit dan malnutrisi.
Interaksi tersebut, bagaimanapun, umumnya bukan subjek dari
tinjauan ini. Seperti banyak obat yang digunakan dalam
pengobatan Barat, ada efek umum dari makanan yang
mempengaruhi efisiensi obat. Jadi untuk obat antihelmintik,
albendazol, percobaan pada domba telah menunjukkan bahwa
secara farmakokinetik 50% lebih efektif jika diberikan pada
hewan yang kelaparan dibandingkan dengan hewan yang diberi
makan (Lifschitzdkk. 1997). Demikian pula, Lumifantrine, salah
satu obat antimalaria yang digunakan ketika resistensi multi-
obat merupakan komplikasi, hampir tidak larut dalam air dan
pemberian dengan makanan jika mungkin meningkatkan
penyerapan dan efektivitas. Pasien yang menerima obat
antimalaria Fansidar harus cukup terhidrasi, selamain vivo
waktu paruh komponen meningkatkan risiko kristaluria
(Informasi Farmasi, 2004). Namun, tampaknya hanya ada sedikit
laporan tentang interaksi spesifik antara obat yang digunakan
untuk memerangi penyakit tropis dan nutrisi tertentu, tetapi ini
mungkin karena malnutrisi yang meluas dan kondisi sosial
ekonomi yang rendah yang ada di banyak negara berkembang.
Jadi, selain informasi umum tentang kondisi yang diinginkan
untuk pemberian obat yang digunakan dalam pengobatan
tropis, ada sedikit informasi spesifik tentang interaksi obat-
nutrisi kecuali untuk beberapa obat antimalaria.
Beberapa obat antimalaria mengganggu metabolisme folat.
Parasit malaria membutuhkanP-asam aminobenzoat dan obat-
obatan seperti sulfonamid mengganggu kemampuannya untuk
memperoleh nutrisi penting ini dan dengan biosintesis asam
tetrahidrofolat. Misalnya, Fansidar mengandung sulfadoksin,
analog struktural dariP-asam aminobenzoat dan pirimetamin,
penghambat kompetitif enzim dihirofolat reduktase.
Penggunaan gabungan Fansidar dengan obat lain yang
memiliki aktivitas antifolat dapat menyebabkan anemia
megaloblastik dan obat tersebut tidak boleh digunakan pada
pasien dengan anemia megaloblastik karena defisiensi folat.
Dua interaksi obat-nutrisi spesifik lainnya telah
dilaporkan sehubungan dengan obat antimalaria. Quinine
dilaporkan mempotensiasi aksi antikoagulan warfarin
(Stentondkk. 2001), dan juga disarankan bahwa sulfonamida
dalam Fansidar dapat menggantikan antikoagulan yang
diberikan secara oral dari protein pembawanya,
meningkatkan efek antikoagulannya (Informasi Farmasi,
2004). Terakhir,in vitro penelitian dengan suplemen vitamin
B, riboflavin, melaporkan potensiasi aktivitas beberapa obat
antimalaria (meflokuin, pirimetamin dan kina) terhadap
bentuk parasit aseksual dari Plasmodium fal-
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
217
ciparum (akompong dkk. 2000sebuah). Para penulis
menyarankan bahwa sifat pereduksi riboflavin mengganggu
oksidasi Hb dalam vakuola makanan parasit, karena tingkat
Hb teroksidasi, akumulasi hemozoin (Hb teroksidasi dan
terpolimerisasi) dan ukuran vakuola makanan dalam
perlakuan riboflavin parasit semuanya berkurang sekitar
50% (Akompongdkk. 2000B).
Pengaruh nutrisi atau status gizi pada obat
metabolisme
Pemrosesan atau detoksifikasi obat-obatan dan
banyak senyawa asing yang masuk ke tubuh kita
setiap hari dalam makanan dilakukan melalui proses
yang secara kolektif disebut reaksi yang dikatalisis
enzim fase I dan fase II. Reaksi fase I meliputi
oksidasi, hidroksilasi, reduksi dan hidrolisis, yang
menyebabkan perubahan gugus fungsi pada molekul.
Aktivitas fase I terjadi terutama di hati dan terdiri dari
sistem oksidase mikrosomal atau fungsi campuran,
enzim yang bergantung pada NADPH dan sitokrom
P450, yang terakhir di hati, paru-paru dan usus kecil.
Fase kedua dari transformasi bersifat sintetik dan
melibatkan konjugasi dengan glukuronat, sulfat atau
glisin untuk memungkinkan ekskresi konjugat dalam
urin atau empedu. Secara umum senyawa antara
yang dibentuk oleh reaksi ini aman tetapi ada
pengecualian, misalnya,
Protein sitokrom P450 (CYP) pada manusia adalah enzim yang memetabolisme obat
tetapi beberapa juga diperlukan untuk memetabolisme senyawa endogen yang penting,
misalnya kolesterol, prostasiklin, tromoboksan A2, asam empedu, steroid, dan degradasi
vitamin A dan D, dll. protein terikat membran, enzim yang mengandung hem ditemukan di
retikulum endoplasma dan beberapa ditemukan di membran dalam mitokondria. Ada dua
rantai transpor elektron yang berbeda untuk sitokrom P450 tergantung pada lokasi, tetapi
keduanya melibatkan koenzim NADPH dan flavin. Protein P450 dikategorikan ke dalam famili
dan subfamili berdasarkan kesamaan dalam struktur asam aminonya. Barisan yang lebih
dari 40% identik termasuk ke dalam famili yang sama dan yang lebih dari 50% identik,
berasal dari subfamili yang sama. Pada manusia ada delapan belas famili dan empat puluh
tiga subfamili dari gen CYP (Nelson, 2003). Sebagian besar obat dan senyawa asing lainnya
dalam makanan kita dimetabolisme oleh sitokrom dari tiga keluarga; CYP1, CYP2 dan CYP3.
Senyawa dapat menginduksi atau menghambat enzim CYP spesifik dan interaksi antara dua
atau lebih senyawa dan sitokrom adalah umum. Subfamili CYP3A adalah salah satu protein
P450 yang paling penting dalam metabolisme obat dan berlimpah di hati manusia. Hal ini
diketahui untuk memetabolisme 120 obat yang berbeda, misalnya, acetaminophen (anti-
inflamasi), kodein (analgesik), siklosporin A (imuno-penekan), diazepam (anti-depresan),
warfarin (anti-koagulan), dll. Senyawa dapat menginduksi atau menghambat enzim CYP
spesifik dan interaksi antara dua atau lebih senyawa dan sitokrom adalah umum. Subfamili
CYP3A adalah salah satu protein P450 yang paling penting dalam metabolisme obat dan
berlimpah di hati manusia. Hal ini diketahui untuk memetabolisme 120 obat yang berbeda,
misalnya, acetaminophen (anti-inflamasi), kodein (analgesik), siklosporin A (imuno-penekan),
diazepam (anti-depresan), warfarin (anti-koagulan), dll. Senyawa dapat menginduksi atau
menghambat enzim CYP spesifik dan interaksi antara dua atau lebih senyawa dan sitokrom
adalah umum. Subfamili CYP3A adalah salah satu protein P450 yang paling penting dalam
metabolisme obat dan berlimpah di hati manusia. Hal ini diketahui untuk memetabolisme
120 obat yang berbeda, misalnya, acetaminophen (anti-inflamasi), kodein (analgesik),
siklosporin A (imuno-penekan), diazepam (anti-depresan), warfarin (anti-koagulan), dll.
Banyak nutrisi dan mikronutrien berpotensi mempengaruhi
aktivitas enzim fase I, misalnya niasin dan riboflavin diperlukan
untuk transpor elektron mitokondria, Fe dan glisin diperlukan
untuk sintesis heme untuk CYP, dan mineral
 218
seperti Ca, Zn dan Mg diperlukan untuk menjaga integritas
membran. Regulasi Ca di dalam sel berperan penting dalam
homeostasis sel (Hoyumpa & Schenker, 1982). Konsentrasi
Ca intraseluler normal dalam sitosol kurang dari 0.1μM tapi
1·3 mM di luar sel atau di dalam mitokondria atau retikulum
endoplasma. Gradien dipertahankan oleh pompa ATPase
yang membutuhkan aktivitas mitokondria normal untuk
respirasi seluler. Mg diperlukan untuk stabilitas membran
mitokondria dan, bersama dengan thiamin diphosphate,
merupakan koenzim esensial untuk piruvat dekarboksilase
yang menyediakan substrat esensial, asetil-KoA, untuk
fungsi mitokondria. Terakhir, konsentrasi Zn tinggi (2–10μM)
dapat menginduksi peningkatan permeabilitas membran
mitokondria bagian dalam dengan membuka saluran
konduktansi tinggi (Wudarczyk dkk. 1999). Efeknya mungkin
disebabkan oleh interaksi dengan protein dengan mengikat
berbagai kelompok sulfhidril mitokondria dan menghambat
rantai transpor elektron mitokondria. Efek Zn dihambat oleh
Mg pada konsentrasi fisiologis (Wudarczykdkk. 1999).
Namun, konsentrasi sitosolik Zn tiga kali lebih tinggi
daripada di mitokondria dan baru-baru ini dilaporkan bahwa
pengangkutan Zn melintasi lapisan ganda lipid secara
substansial meningkat oleh peroksidasi lipid dan bahwa
masuknya Zn yang berlebihan mungkin terkait dengan
kematian sel (Pattisondkk. 2004). Selain itu, baru-baru ini
disarankan bahwa fluktuasi Zn plasma dapat memiliki
pengaruh yang cepat pada metabolisme sel, terutama sel
endotel. Sel yang kekurangan Zn menjadi lebih sensitif
terhadap molekul pemberi sinyal dan lebih rentan terhadap
stres oksidan (Beattie & Kwun, 2004). Sulit untuk
menentukan sejauh mana status gizi rendah mempengaruhi
aktivitas sistem oksidase fungsi campuranin vivo tetapi
pekerjaan eksperimental yang cukup besar menunjukkan
bahwa sistem CYP tampaknya sensitif terhadap sejumlah
kekurangan vitamin, termasuk vitamin A, kelompok B, C dan
E (Guengerich, 1995).
Dalam kasus vitamin C dilaporkan pada awal tahun 1941
bahwa waktu tidur pentobarbital diperpanjang pada marmut
scorbutic. Zannoni dan rekan menunjukkan bahwa aktivitas CYP
dan NADPH sitokrom P450 reduktase menurun secara
signifikan ketika askorbat mikrosomal turun menjadi 30% dari
normal. Aktivitas enzim membutuhkan waktu sekitar 6 hari
untuk kembali normal dengan askorbat dan sebagian besar
efek defisiensi vitamin C terjadi pada hewan yang lebih muda
(200-250 g) (Zannoni & Lynch, 1973). Namun, ada ketidakpastian
apakah enzim CYP manusia juga sensitif terhadap defisiensi
vitamin C, karena upaya untuk mengeksploitasi sensitivitas dan
menilai status vitamin C pada manusia dengan kemampuannya
untuk memetabolisme.13Metacetin berlabel C tampaknya tidak
berfungsi. Ini terlepas dari kenyataan bahwa ketika kelinci
percobaan dalam berbagai tahap deplesi vitamin C diberikan [14
C]methacetin dan nafas 14BERSAMA2 dikumpulkan, jumlah label
yang ditemukan di nafas ada di sana sebanding dengan status.
Namun, penelitian pada manusia yang dilakukan pada pria
dewasa Gambia gagal menunjukkan korelasi antara
metabolisme [13C] metasetin dan status vitamin C (Powers,
1987, 1991). Alasan kegagalan penelitian pada manusia
mungkin karena kekurangan vitamin C pada kelinci percobaan
lebih parah. Sebagai alternatif, marmot adalah hewan muda
yang sedang tumbuh dan mungkin hanya pada bayi dan anak-
anak yang sedang tumbuh bahwa P450
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
enzim sensitif terhadap status vitamin C yang tidak memadai.
Juga menjadi lebih jelas bahwa ada perbedaan antarspesies
yang cukup besar dalam metabolisme xenobiotik P450 (Nelson,
1999), yang mungkin menjelaskan perbedaan perilaku antara
manusia dan kelinci percobaan.
Malnutrisi, enzim P450 dan kanker
Berbeda dengan vitamin C, bagaimanapun, kekurangan energi
(protein dan karbohidrat) mengurangi oksidasi yang dikatalisis oleh
enzim P450 pada manusia. Misalnya, anak-anak dengan
kwashiorkor memiliki tingkat metabolisme obat yang lebih rendah
(Guengerich, 1995). Ada juga banyak contoh makanan dan nutrisi
lain yang mempengaruhi aktivitas enzim P450 manusia, seperti efek
mencolok dari flavonoid. Setelah segelas jus jeruk bali, yang
mengandung flavonoid yang menghambat enzim subfamili P450
CYP3A4, konsentrasi plasma puncak dan area di bawah kurva
beberapa obat penghambat saluran Ca yang digunakan untuk
mengobati hipertensi esensial meningkat empat hingga lima kali
lipat (Guengerichdkk. 1986). Baru-baru ini orang lain telah
menunjukkan bahwa potensi lebih banyak obat ditingkatkan
dengan jus jeruk bali, misalnya obat untuk mengurangi angina,
kejang, tekanan darah, dll.dkk. 2000; Kane & Lipsky, 2000). Zat
makanan lain dengan efek perlindungan yang berpotensi terhadap
senyawa karsinogenik adalah senyawa S dalam bawang merah dan
bawang putih, isothiocyanates dan indoles pada tanaman silangan,
capsaicin dalam buah capsicum, dll. Pekerjaan eksperimental
dengan banyak zat ini yang menghambat enzim fase I atau II
menunjukkan bahwa mereka memblokir pembentukan tumor, dan
semakin banyak bukti keefektifannya pada manusia. Peran
kekurangan dan kelebihan diet dalam mempengaruhi aktivitas P450
pada manusia mungkin juga sangat penting dalam memperoleh
pemahaman yang lebih baik tentang etiologi beberapa kanker
terkait diet. Misalnya, konsumsi alkohol dikaitkan dengan kanker
kepala dan leher, merokok dengan kanker paru-paru dan diet tinggi
garam dikaitkan dengan kanker lambung, dll. Sebaliknya, diet tinggi
buah dan sayuran dikaitkan dengan perlindungan umum terhadap
banyak kanker dan, seperti yang ditunjukkan sebelumnya (hal. 212),
beberapa kelas senyawa sekarang diketahui menghambat atau
menginduksi enzim P450 berbeda yang diketahui memetabolisme
senyawa menjadi zat antara karsinogenik. Siapa pun yang tertarik
untuk mengeksplorasi konsekuensi potensial dan interaksi diet
(kekurangan dan kelebihan), penyalahgunaan obat-obatan dan
berbagai enzim P450 yang mungkin berperan dalam etiologi kanker
ini harus berkonsultasi dengan ulasan oleh Smith & Yang (1994),
Yangdkk. (1994), Guengerich (1995), dan Nelson (1999, 2003).
Kebiasaan gaya hidup dan status gizi
Konsumsi teh dan status gizi. Minuman yang mengandung
polifenol, seperti teh, mengurangi bioavailabilitas non-hem-Fe
(Disler dkk. 1975; rambut coklatdkk. 1989); maka beberapa
pekerja telah menyelidiki kemungkinan bahwa konsumsi teh
dapat mengganggu penyerapan Fe dan menyebabkan anemia.
Temme & van Hoydonck (2002) meneliti semua studi di mana
konsumsi teh dan status Fe telah diperiksa hingga Juni 2001.
Enam belas studi dievaluasi dan ini termasuk semua bagian
masyarakat. Semua penelitian dilakukan pada populasi Barat
kecuali satu di Cina dan satu lagi di
 Interaksi mikronutrien
Zaire (sekarang Republik Demokratik Kongo). Gambaran umum
menyimpulkan bahwa konsumsi teh tidak mempengaruhi status Fe
pada populasi Barat di mana sebagian besar individu memiliki
simpanan Fe yang memadai. Di mana individu memiliki status Fe
marginal, asosiasi negatif feritin atau Hb dengan konsumsi teh
terjadi tetapi asosiasi umumnya lemah, kecuali dalam satu
penelitian di mana jumlah subjek yang diteliti sedikit (Temme & van
Hoydonck, 2002). Pekerjaan eksperimental terbaru menunjukkan
bahwa makanan daging (daging sapi, unggas dan makanan laut),
asam fitat dan vitamin C mungkin merupakan faktor terpenting
yang menentukan bioavailabilitas Fe (Reddydkk. 2000).
Merokok dan status gizi. Perokok memiliki risiko lebih tinggi
terkena kanker paru-paru dan kanker lainnya dibandingkan
non-perokok. Penyebab pasti dari kanker terkait merokok tidak
diketahui tetapi asap tembakau mengandung sejumlah besar
spesies reaktif yang mungkin terlibat dalam kerusakan jaringan
dan inisiasi perkembangan sel kanker. Selain itu, merokok dapat
mempengaruhi metabolisme beberapa karsinogen makanan
yang diketahui secara merugikan dan dengan demikian
perokok mungkin memiliki risiko kanker yang lebih tinggi dari
makanan atau faktor lingkungan lainnya daripada non-perokok.
CYP2A6 adalah enzim hati utama yang terlibat dalam
pembersihan nikotin dan juga terlibat dalam aktivasi beberapa
hepatotoksin, terutama nitrosamin dan aflatoksin B.1 (Pelkonen
dkk. 2000). Telah ditunjukkan bahwa beberapa nitrosamin
spesifik tembakau memiliki afinitas tinggi untuk enzim ini
(Rauniodkk. 2001). Perokok berat cenderung memiliki aktivitas
enzim CYP2A6 yang lebih tinggi meskipun ada variasi antar
individu dalam tingkat CYP2A6 yang mempengaruhi tingkat
inaktivasi nikotin serta juga berpotensi mempengaruhi pola
merokok. Ada tingkat penghapusan gen CYP2A6 yang relatif
tinggi pada populasi Asia yang mengakibatkan penurunan
aktivitas secara umum pada populasi ini dan kemungkinan
penurunan risiko kanker paru-paru (Rauniodkk. 2001). Enzim
CYP2A6 juga diinduksi oleh obat antikonvulsan tetapi tidak
diubah oleh konsumsi alkohol akut (Pelkonendkk. 2000).
Dua penelitian besar melaporkan peningkatan risiko kanker
paru-paru pada individu yang menerima 20-30 mg --karoten (--
C)/hari selama 4 tahun atau lebih (Tabel 2). Aktivasi enzim
sitokrom mungkin menjadi pusat penjelasan mengapa
- - Suplemen C meningkatkan risiko kanker paru-paru pada
perokok. paolinidkk. (1999) melaporkan peningkatan
signifikan dalam enzim pengaktif karsinogen (CYP1A1/2,
CYP3, CYP2B1, CYP2A) di paru-paru tikus yang dilengkapi
dengan --C dosis tinggi. Pada manusia, aktivitas enzim yang
tinggi dari CYP ini akan mempengaruhi individu yang
terpajan asap rokok terhadap peningkatan risiko kanker
dari pro-karsinogen asap tembakau yang dibioaktivasi.
Selanjutnya, dalam dua studi suplementasi di mana tidak
ada peningkatan risiko kanker (Studi Dokter, 50 mg --C
setiap hari; Hennekensdkk. 1996) atau risiko yang lebih
rendah (studi Cina, 15 mg --C/d; Blot dkk. 1993), hasilnya
tidak bertentangan dengan saran Paolini dkk. (1999). Dalam
Studi Dokter, mayoritas peserta bukan perokok; oleh karena
itu, paparan terhadap pro-karsinogen yang terkait dengan
asap dan bioaktif akan menjadi minimal. Dalam Studi Cina,
kebanyakan pria akan merokok pipa tanah liat dan wanita
tidak merokok (Thurnhamdkk. 1988). Paparan pro-
karsinogen mungkin telah diminimalkan dengan:
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
219
metode merokok dan penghapusan gen CYP2A6, seperti
yang dilaporkan pada populasi Jepang (Raunio dkk. 2001),
juga akan mengurangi risiko. Jadi, efek merugikan dari
suplemen --C mungkin disebabkan oleh induksi enzim
'pengaktif karsinogen' fase I pada individu yang sudah
terpapar dengan kadar pro-karsinogen yang meningkat.
Merokok dikaitkan dengan asupan makanan yang lebih
rendah dari banyak makanan, termasuk buah dan sayuran dan
produk susu (Rock dkk. 1999; Morabidkk. 2000). Selain itu,
perokok sering memiliki konsentrasi nutrisi plasma yang lebih
rendah daripada non-perokok bahkan ketika asupan makanan
diperhitungkan, misalnya dengan vitamin C (Faruquedkk. 1995)
dan sebagian besar karotenoid (Thurnham, 1990).sebuah).
Faktanya orang lain telah menunjukkan bahwa merokok
sebatang rokok selama 10 menit mengurangi konsentrasi
plasma nitrat dan nitrit (sekitar 13%) dan vitamin C (sekitar 23%)
pada 5 menit, meskipun dalam semua kasus konsentrasi
kembali. menjadi normal pada 60 menit (Tsuchiyadkk. 2002).
Ada peningkatan risiko demineralisasi tulang, patah tulang dan
osteoporosis pada wanita yang merokok (Law & Hackshaw, 1997) dan
survei berbasis populasi terhadap 2319 wanita Swiss menggunakan
kuesioner frekuensi makanan yang divalidasi melaporkan bahwa
perokok mengonsumsi Ca dan vitamin D secara signifikan lebih sedikit.
daripada non-perokok, tidak pernah merokok atau mantan perokok
(Morabia dkk. 2000). Vitamin D makanan biasanya merupakan prediktor
yang buruk untuk status vitamin D, karena sinar matahari menyediakan
suplai utama kita. Namun demikian, yang lain juga menemukan
konsentrasi plasma 25-hidroksikolekalsiferol secara signifikan lebih
rendah pada perokok berat dibandingkan non-perokok dan ini disertai
dengan penyerapan Ca yang lebih rendah, tetapi tidak ada perbedaan
kepadatan tulang di tempat manapun pada kedua kelompok wanita
lanjut usia. dipelajari (Rapuridkk. 2000). Apakah enzim P450 CYP24, yang
bertanggung jawab untuk degradasi vitamin D (Nelson, 2003), diinduksi
oleh merokok belum sepengetahuan penulis telah diselidiki.
Dalam tinjauan baru-baru ini tentang bukti efek merokok dan
penggunaan alkohol pada kebutuhan mikronutrien pada kehamilan,
disarankan bahwa kebutuhan vitamin C meningkat untuk perokok
hamil dan bahwa konsentrasi plasma --C, vitamin B12, vitamin B6 dan
konsentrasi folat lebih rendah pada wanita hamil daripada perokok
yang tidak hamil. Para penulis tidak jelas, bagaimanapun, apakah
konsentrasi yang lebih rendah disebabkan oleh peningkatan
kebutuhan, asupan makanan atau suplemen yang lebih rendah,
hemodilusi atau faktor lainnya (Cogswelldkk. 2003). Para penulis
juga melaporkan bahwa suplementasi Fe sebagian memperbaiki
gangguan pertumbuhan janin yang disebabkan oleh asupan Cd dari
asap rokok dalam studi eksperimental.
Konsumsi etil alkohol dan status gizi. Konsumsi etil alkohol
mengganggu penyerapan thiamin pada manusia dan tikus
(Thomson dkk. 1970; Hoyumpadkk. 1977; Ibnerdkk. 1982).
Etil alkohol menghambat proses absorpsi tiamin secara aktif
tetapi tidak secara pasif. Catatan, ini berbeda dengan
mekanisme kerja thiaminase pada ikan mentah, pakis dan
teh, di mana secara potensial semua makanan thiamin
rentan terhadap degradasi (Cathcart & Thurnham, 1998).
Proses aktif penyerapan thiamin terjadi sebagai akibat dari
ATPase yang ditemukan pada membran brush-border di
jejunum pada tikus. Etanol pada 0·5M, ditambahkan in vitro
ke membran brush-border

Suplemen Rute administrasi dan
referensi
doi.org/10.1079/NRR200486
Vitamin C Lisan (Barton dkk. 1998)
Oral (3–4 g) dalam minuman ringan
lebih dari 4–6 jam (Mehta dkk.
1990)
Pria dewasa yang menerima 2 g
vitamin C pada hari berturut-
turut (Cambell dkk. 1975)
Pengobatan oral, megadosis
(Halliwell, 1994)
Fe Dosis oral, farmakologis
(McFarlane dkk. 1970)
Besi dekstran secara intravena
(Openheimer dkk. 1986;
Oppenheimer, 1989)
Zn Oral, 0–30 mg Zn/hari selama 3 hari
(Braunschweig dkk. 1997)
Oral, 100–300 mg/hari (Chandra,
1984)
Lisan selama 105 hari; menindaklanjuti di
60 dan 105 hari (Schlesinger
dkk. 1993)
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
Meja 2. Efek samping dari suplemen nutrisi
Penerima Konsekuensi
Pasien dengan Untuk menghindari komplikasi kelebihan Fe,
hemokromatosis manajemen diet termasuk menghindari
obat Fe, suplemen mineral, kelebihan
vitamin C dan makanan laut mentah
Defisiensi G6PD pada Lisis eritrosit. Dua anak laki-laki mengaku
dua anak laki-laki rumah sakit stupor, pucat, ikterik,
dengan takipnea, takikardia dan
hemoglobinuria
Defisiensi G6PD dalam warna hitam Hemolisis intravaskular dan ginjal akut
pria yang diterima kegagalan. Hb dalam urin ditemukan 58 g/l.
dengan gelar kedua Menjadi koma dengan gangguan pernapasan
luka bakar di tangannya dan hemiparesis sisi kanan. Meninggal pada
hari ke 22
Orang dewasa dengan terminal Empat pasien meninggal karena pendarahan
kanker hemoragik nekrosis tumor segera setelah
pengobatan vitamin C dimulai
Bayi kurang gizi Memburuknya penyakit dan kematian
Neonatus sehat di Prevalensi malaria yang lebih tinggi dan banyak lagi
Papua Nugini malaria berat pada mereka yang menerima dekstran besi.
Bahkan bayi dalam kelompok kontrol dengan tingkat Hb
lahir yang lebih tinggi (dan dengan demikian kandungan
Fe total tubuh yang lebih tinggi) secara signifikan lebih
mungkin menderita malaria pada saat tindak lanjut dan
lebih mungkin dirawat di rumah sakit dengan malaria.
Pasien dengan diagnosis Suhu yang jauh lebih tinggi adalah
sepsis kateter atau direkam pada mereka yang menggunakan Zn . ekstra
pankreatitis di rumah
nutrisi parenteral
dewasa Pada dosis Zn tinggi (yaitu sepuluh kali lipat
kebutuhan harian), penurunan
proliferasi limfosit, kemotaksis
neutrofil dan fagositosis dilaporkan
Bayi marasmik Penurunan jumlah bayi yang mampu
untuk memfagosit satu atau lebih Kandidat
tunas diamati setelah 60 hari Zn
suplementasi dibandingkan dengan masuk (P
<0.03) Jumlah bayi dengan aktivitas fungisida
yang tertekan meningkat
220
Komentar umum
Dalam situasi di mana eritrosit mungkin rapuh atau
saturasi transferin mungkin tinggi, ada peningkatan risiko
Fe bebas (saturasi transferin tinggi) atau Fe pro-oksidan
(hemoglobin) yang ada dalam plasma atau cairan tubuh
lainnya (misalnya, cairan sinovial di sendi). Besi Fe direduksi
menjadi besi Fe oleh vitamin C, yang dalam kombinasi
dengan superoksida dan peroksida dapat menghasilkan
radikal hidroksil dan
berpotensi menyebabkan kerusakan radikal bebas (lihat hal. 232)
Pemberian Fe dapat memfasilitasi peningkatan bakteri
atau pertumbuhan parasit dan memperburuk hasil penyakit dan,
pada bayi dengan malnutrisi, infeksi yang berlebihan adalah
penyebab kematian yang paling penting. Beban Fe dalam tubuh juga
dapat mempengaruhi keparahan penyakit secara langsung dengan
memperburuk kerusakan inflamasi. Efek seperti itu mungkin jauh
lebih besar di mana tubuh lebih bergantung pada imunitas seluler
DI Thurnham
daripada imunitas humoral untuk melindunginya dari infeksi, seperti
pada bayi. Imunitas yang diperantarai sel melibatkan penggunaan
radikal bebas yang lebih besar untuk mengendalikan infeksi daripada
imunitas humerol, dan kehadiran Fe dapat memperburuk aktivitas
tersebut. Dengan demikian bayi akan memiliki risiko toksisitas yang
lebih besar dari Fe daripada anak-anak di atas 12 bulan
Hasil ini menunjukkan bahwa suplemen Zn baik pada
tingkat RDA dan lebih tinggi dapat mengganggu fungsi
monosit. Mekanisme aksi tidak segera jelas. Zn tambahan
dapat merangsang pertumbuhan patogen yang
menyerang; sebagai alternatif, konsentrasi tinggi Zn
plasma mungkin pro-inflamasi dalam keadaan tertentu.
Lihat bagian tentang Zn dan respon imun (hal. 224–225)
dan Wellinghausendkk. (1997)
 Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com

Interaksi mikronutrien 221

mengurangi aktivitas ATPase di jejunum sebesar 41% (Hoyumpa

dkk. 1977). Pada konsentrasi tiamin diet rendah (<1·0 μmol/l),
transpor adalah proses aktif yang bergantung pada Na dan jenuh

- - karoten telah diusulkan oleh Paolini dkk. (1999).

yang berlangsung melawan gradien elektrokimia dan dipengaruhi

Penulis ini menyarankan bahwa --karoten mampu

P450 dengan aktivitas pro-karsinogenik potensial

menginduksi aktivitas beberapa enzim sitokrom
secara merugikan oleh anoksia, suhu rendah, penghambat
Penjelasan yang mungkin untuk efek toksik dari metabolik, dan analog struktural. Pada konsentrasi di atas 1·0μmol/
l, transpor tiamin tidak terpengaruh oleh faktor-faktor ini dan
tampaknya merupakan proses pasif.
Demikian juga, pada subjek manusia, pemberian
alkohol parenteral mengurangi penyerapan thiamin. 35
Tiamin berlabel S diberikan kepada dua belas subjek
sehat dan tiga belas pasien dengan perlemakan hati dan
riwayat alkoholisme kronis (Thomson dkk. 1970). Subjek
diberi thiamin 200 mg untuk menjenuhkan deposit
sebelum percobaan. Tiamin berlabel diserap melalui
(lihat hal. 219)

sistem vena portal. Peningkatan rata-rata thiamin darah

15μg / l terjadi pada subyek sehat 90 menit setelah 5 mg
thiamin HCl dan sekitar 35% dari thiamin berlabel pulih
dari urin selama 72 jam. Etanol oral (1·5-2 g/kg)
menyebabkan penurunan 40% atau lebih konsentrasi
yang diperkaya Zn. Hasil ini menunjukkan bahwa

tiamin darah dan urin pada 25% subjek normal

lebih besar pada kelompok yang diberi formula
dibandingkan dengan kontrol (P<0.04). Jumlah
dan durasi episode impetigo secara signifikan

meningkat secara progresif setelahnya,

menghasilkan perbedaan kejadian 18%
secara signifikan setelah 105 hari rehabilitasi

pada akhir penelitian (95% CI 3, 36%; P

sementara penurunan rata-rata 60% konsentrasi tiamin

kanker paru 1·28 (95% CI 1·04, 1·57; P
=0.02) dibandingkan dengan plasebo
Kelompok perlakuan memiliki risiko relatif
kanker diamati setelah 18 bulan dan
nutrisi pada kelompok yang diperkaya Zn

darah dan urin terjadi pada pecandu alkohol.

Insiden kumulatif yang berlebihan dari paru-paru
suplemen Zn pada tingkat RDA dapat

Pengurangan kapasitas penyerapan thiamin tetap ada

meskipun menerima thiamin dan vitamin lain selama 3-4
hari tetapi efek alkohol reversibel sejak penyerapan
mengganggu fungsi monosit

thiamin, nutrisi umum dan morfologi hati telah kembali

pada akhir penelitian

normal setelah periode 2-3 bulan yang memadai. nutrisi

dan pantang alkohol (Thomson dkk. 1970).
G6PD, glukosa-6-fosfat dehidrogenase; RDA, tunjangan diet yang direkomendasikan; IU, unit internasional.

Selain itu, penelitian pada hewan menunjukkan bahwa

konsumsi alkohol kronis pada tingkat 20-50% dari asupan
energi selama kehamilan dapat memobilisasi vitamin A janin
=0.01)

dari hati dan mengakibatkan peningkatan vitamin A pada organ

janin dan cacat berikutnya (Cogswell dkk. 2003). Penurunan
simpanan vitamin A ibu juga dapat membahayakan jumlah
vitamin A dalam ASInya. Hal ini mungkin dapat mempengaruhi
Sebuah acak, double-blind,

percobaan pencegahan primer

status vitamin A pada bayi yang disusui karena bayi manusia

Sebanyak 18.314 perokok,
mantan perokok dan

lahir dengan vitamin A hati yang sangat sedikit; itu tergantung

terkontrol plasebo

pekerja terpapar
pada perokok dewasa

pada susu ibunya di bulan-bulan awal kehidupan untuk vitamin

A. Penyalahgunaan alkohol kronis diketahui mengganggu
penyimpanan vitamin A hati pada orang dewasa (Leo & Lieber,
asbes

1982), dan kontrol konsentrasi retinol plasma yang buruk dapat

merugikan konsekuensi bagi janin pada tahap perkembangan
awal, karena kelebihan vitamin A diketahui memiliki efek
teratogenik.
Penyalahgunaan alkohol menghasilkan penipisan vitamin A
hati yang mencolok (Leo & Lieber, 1982). Etanol dioksidasi
menjadi asetaldehida oleh dua sistem enzim; alkohol
(Pertanda dkk. 1996)
25.000 IU retinol palmitate/

dehidrogenase dan sistem pengoksidasi etanol mikrosomal.

20 mg --karoten/hari untuk

(Heinonen dkk. 1994)

Enzim yang dominan dalam sistem yang terakhir adalah CYP2E1

- - Karoten dan 30 mg --karoten dan

hari selama 4 tahun

5 hingga 8 tahun

(McCarver, 2001). Isozim alkohol dan dehidrogenase lainnya

mengubah etanol dan retinol menjadi aldehida yang sesuaiin
vitro. Selain itu, jalur baru metabolisme retinol telah dijelaskan
dalam mikrosom hati yang melibatkan, sebagian, enzim CYP,
yang dapat memetabolisme berbagai obat. Mengingat jalur
metabolisme yang tumpang tindih ini, tidak mengherankan
bahwa banyak interaksi antara retinol, etanol, dan obat lain
terjadi. Oleh karena itu, penggunaan alkohol, obat-obatan, atau
- - Karoten

keduanya yang berkepanjangan, tidak hanya menghasilkan

retinol

penurunan asupan retinoid dan karotenoid, tetapi juga

mempercepat pemecahan retinol melalui cross-

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
 222
induksi enzim degradatif. Selain itu, asetaldehida berinteraksi
dengan sel-sel stellata hati, tempat penyimpanan utama retinol
dalam tubuh, merangsang kapasitasnya untuk menghasilkan
jaringan fibrosa dan mengganggu kemampuan untuk menyimpan
retinol (Leo & Lieber, 1999).
Mikronutrien dan respon imun
Respon imun adalah bagian dari serangkaian respons yang diatur
oleh tubuh yang dikenal sebagai respons fase akut (APR) yang
mengikuti infeksi atau trauma. APR pada dasarnya adalah respon
protektif tubuh terhadap bahaya yang ditimbulkan oleh penyakit
dan dirancang untuk memfasilitasi proses inflamasi dan perbaikan,
dan untuk melindungi organisme terhadap tindakan yang
berpotensi merusak produk inflamasi (Steel & Whitehead, 1994).
Misalnya, kerusakan jaringan dapat dikendalikan atau dikurangi
dengan membatasi produksi sitokin, menetralkan intermediet
oksigen reaktif, menghambat proteinase, dll.dkk. 1997).
Pengurangan terjadi pada konsentrasi beberapa nutrisi plasma
dengan timbulnya respon imun dan ini dapat disalahartikan sebagai
defisiensi nutrisi (Thurnham, 1997).sebuah). Penurunan konsentrasi
nutrisi yang bersirkulasi ini dapat terjadi dengan sangat cepat dan
awalnya mungkin merupakan konsekuensi dari peningkatan
permeabilitas endo dan epitel yang merupakan efek awal dari APR.
Selanjutnya, konsentrasi nutrisi yang rendah dapat dipertahankan
oleh faktor-faktor lain (dijelaskan nanti; hlm. 222-226), menunjukkan
bahwa konsentrasi plasma yang lebih rendah adalah bagian dari
APR dan mungkin memiliki fungsi pelindung. Jika 'keadaan defisiensi
yang tampak' seperti itu bersifat protektif, maka pemberian
mikronutrien dalam jumlah besar pada waktu tersebut dapat
mengganggu homeostasis ini. Tabel 2 mengilustrasikan contoh
beberapa efek samping suplementasi nutrisi dalam situasi di mana
lingkungan inflamasi mungkin adain vivo. Bagian ini akan mencoba
untuk memeriksa beberapa masalah ini dan menyarankan
penjelasan untuk perubahan yang terlihat. Konsentrasi nutrisi
plasma yang rendah juga terjadi pada keadaan defisiensi nutrisi
yang sebenarnya ketika tubuh memaksimalkan mekanisme untuk
ekonomi nutrisi dan mungkin mekanisme yang sama bekerja pada
kondisi penyakit.
Vitamin A
Hiporetinolemia adalah ciri awal dari banyak infeksi (Reddy
dkk. 1986; Thurnham & Singkamani, 1991; Louw dkk. 1992),
terutama karena berkurangnya sintesis hepatik protein
pengikat retinol (RBP; Rosales dkk. 1996). RBP, seperti
transthyretin, albumin dan transferrin, adalah protein fase
akut negatif (APP) dan kecepatan respons setelah infeksi
menunjukkan bahwa perubahan sintesis RBP menyertai
perubahan APP lain yang diprakarsai oleh sitokin IL-1 dan
IL-6 . Penurunan retinol plasma yang cepat terkait dengan
infeksi pada awalnya mungkin disebabkan oleh peningkatan
permeabilitas kapiler yang memfasilitasi distribusi retinol
yang lebih cepat ke jaringan yang diperlukan untuk
melawan infeksi. Studi pelabelan menunjukkan bahwa
vitamin A di kolam ekstravaskular dikembalikan hanya
perlahan (37 hari) ke plasma (Green & Green, 1994); maka
pemulihan konsentrasi retinol plasma setelah infeksi
tergantung pada dimulainya kembali sintesis dan mobilisasi
RBP dari hati.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
Vitamin A telah dikenal sebagai vitamin anti-infeksi selama
lebih dari 50 tahun tetapi perannya dalam mekanisme
kekebalan agak tidak spesifik. Meta-analisis dari delapan studi
suplementasi vitamin A komunitas utama menunjukkan
penurunan kematian secara keseluruhan sebesar 23% (Beaton
dkk. 1993) dan suplemen vitamin A juga telah terbukti
mengurangi keparahan diare berat dan sangat penting untuk
pengobatan campak (Barklay dkk. 1987; Hussey & Klein, 1990).
Namun, peran yang tepat dari vitamin A dalam respon imun
masih belum diketahui secara pasti. Seperti yang ditunjukkan di
tempat lain, asam retinoat penting untuk mengontrol
diferensiasi seluler dan ini memiliki implikasi penting mengenai
pemeliharaan jaringan epitel sebagai penghalang infeksi dan
dalam ekspansi seluler sel imun setelah stimulasi antigenik.
Vitamin A juga terlibat dalam aktivasi makrofag dan mungkin
memiliki peran yang lebih spesifik dalam respons yang
diperantarai sel-T dan secara tidak langsung dalam respons
humoral, yaitu sintesis dan sekresi imunoglobulin (Ross &
Hammerling, 1994; Ross, 1996, 1998). ). Baru-baru ini
ditunjukkan bahwa 9-cis-asam retinoat secara spesifik
meningkatkan perkembangan T-helper (Th) 2 dan bahwa
defisiensi vitamin A menyebabkan bias respon imun ke arah Th1
(Stephensen dkk. 2002B). Perlu dicatat juga, bahwa bentuk aktif
vitamin D, 1,25-dihidroksivitamin D (kalsitriol), juga telah
terbukti menjadi penginduksi yang kuat dari diferensiasi
monositik (Kreutz & Andreesen, 1990) dan dalam hal ini dan
banyak dari fungsi lainnya, calcitriol tampaknya membutuhkan
asam retinoat untuk membantu mengikat DNA dan fungsi
transkripsi (Giannadkk. 1996). Untuk detail lebih lanjut, lihat
paragraf selanjutnya (hlm. 226) tentang vitamin D, dan tentang
vitamin A di bagian berikut (hlm. 226).
Vitamin C
Bukti untuk perubahan konsentrasi vitamin C darah yang terkait
dengan infeksi pertama kali dilaporkan pada awal 1970-an
ketika penurunan cepat konsentrasi askorbat leukosit
didokumentasikan dalam 24 jam dari timbulnya flu biasa (Hume
& Weyers, 1973) atau setelah operasi (Irvin dkk. 1978).
Konsentrasi askorbat leukosit dinormalisasi selama 3-6 hari
berikutnya dan perubahan ditunjukkan karena masuknya cepat
ke dalam sirkulasi leukosit yang baru disintesis, yang sebagian
besar adalah neutrofil dan mengandung sangat sedikit vitamin
C. Normalisasi konsentrasi askorbat leukosit dapat disertai
dengan konsentrasi plasma yang lebih rendah (Vallancedkk.
1978). Leukositosis tentu saja merupakan ciri dari APR (Sipe,
1985) dan pengenceran leukosit polimorfonuklear residen oleh
leukosit polimorfonuklear yang baru dilepaskan dan
kekurangan vitamin C menyumbang penurunan nyata
konsentrasi askorbat leukosit yang terkait dengan kondisi stres.
Konsentrasi askorbat plasma sangat terkait dengan asupan
makanan dan dibatasi oleh ambang ginjal sekitar 80 μmol/l
(Friedman dkk. 1941). Pada pasien dengan penyakit, konsentrasi
askorbat plasma seringkali lebih rendah daripada yang terlihat
pada subjek yang bergizi baik, tetapi tentu saja ini mungkin
disebabkan oleh anoreksia infeksi (Thurnham, 1990).B). Namun
demikian, pemberian dosis terapeutik IL-2 untuk pasien dengan
keganasan menghasilkan penurunan yang mendalam (80%)
dalam konsentrasi askorbat plasma tetapi nasib vitamin C pada
pasien ini tidak diketahui.
 Interaksi mikronutrien
dan konsentrasi askorbat plasma kembali ke nilai pra-
perawatan ketika pengobatan dihentikan (Marcus dkk.
1991). Sementara perubahan konsentrasi ini mungkin
karena redistribusi vitamin C di dalam jaringan, akan
menarik untuk mengetahui di mana vitamin C terlokalisasi
selama pengobatan dengan IL-2.
Akumulasi askorbat oleh neutrofil sebagai respons terhadap
stres (Moser & Weber, 1984) jelas merupakan bagian penting
dari fungsi neutrofil karena kemampuan tersebut tidak ada
pada neutrofil pasien dengan penyakit granulomatosa kronis
dan yang selnya tidak mampu menghasilkan superoksida saat
dirangsang ( Washko dkk. 1993). Namun, suplemen besar
vitamin C (≥ 600 mg/hari dengan dan tanpa vitamin E) dapat
menghambat produksi superoksida (Herbaczynska-Cedro dkk.
1994, 1995; de la Fuentedkk. 1998) sementara jumlah yang lebih
kecil (200 mg/hari) meningkatkannya (Jayachandran dkk. 2000).
Dengan demikian, suplemen vitamin C dalam jumlah besar
mungkin kontraproduktif terhadap pembentukan radikal bebas
neutrofil dan sitotoksisitas, meskipun suplemen vitamin C dosis
tinggi dan rendah telah ditemukan untuk meningkatkan
kepatuhan neutrofil dan kapasitas fagositik (de la Fuente).dkk.
1998; Jayachandrandkk. 2000). 'Respiratory burst' adalah indeks
kapasitas fagositosis, dan dikaitkan dengan peningkatan
NADPH oksidase (untuk menghasilkan superoksida) dan
aktivitas myeloperoxidase (untuk mengubah H2HAI2 menjadi
hipoklorit). Bourgeois (2003) telah menyarankan bahwa
askorbat yang diambil oleh neutrofil melindungi NADPH
oksidase dan berpotensi meningkatkan aktivitasnya karena
dapat bereaksi dengan superoksida untuk menghasilkan H2HAI
2. Askorbat tidak menghancurkan peroksida (Anderson & Lukey,
1987); oleh karena itu askorbat membantu pembentukan
hipoklorit oleh neutrofil meloperoksidase. Namun, konsentrasi
serum askorbat yang dirujuk oleh Bourgeois (2003) berkisar
antara 5 hingga 50μg/ml (yaitu 30–300 μperempuan jalang).
Konsentrasi serum tersebut mencakup kisaran normal dan
termasuk konsentrasi yang mungkin terjadi untuk waktu yang
singkat pada individu yang mengonsumsi suplemen vitamin C.
Potensiin vivo aktivitas askorbat memberikan alasan untuk
penyerapan yang cepat oleh fagosit pada awal infeksi.
Dosis besar vitamin C yang diberikan pada saat peradangan
berpotensi memperburuk kerusakan oksidan di dalam jaringan
(lihat bagian tentang sifat pro-oksidan vitamin C; hal. 231) dan
penyerapan askorbat oleh neutrofil dapat menyediakan
penyimpanan yang aman untuk vitamin C penting. antioksidan
dan menurunkan risiko peningkatan peradangan di lokasi
trauma. Namun, di negara-negara pemulihan, ada saran bahwa
suplemen vitamin C mungkin memiliki efek menguntungkan
(Herbaczynska-Cedrodkk. 1995; gokcedkk. 1999; Wilkinsondkk.
1999). Bukti menunjukkan bahwa vitamin C mengubah keadaan
redoks guanil siklase otot polos arteri, sehingga mengubah
sensitivitas arteri terhadap NO (Murphy, 2002). Juga, pelebaran
arteri brakialis yang dimediasi aliran telah ditemukan
menunjukkan peningkatan yang signifikan pasca perawatan
dengan vitamin C (Gokcedkk. 1999). Infiltrasi leukosit neutrofil
progresif pada miokardium yang rusak telah diamati selama 24
jam pertama setelah infark. Ini pada awalnya merupakan proses
bermanfaat yang dirancang untuk menghilangkan jaringan
yang rusak. Namun, jika proses berlanjut dapat memperburuk
cedera miokard karena produksi berlebih dari zat antara
oksigen reaktif (ROI), dan sel endotel dapat menjadi target
utama dari
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
223
cedera imunologis yang mengakibatkan vaskulopati dan disfungsi
organ (Grech dkk. 1996). Seperti yang ditunjukkan sebelumnya,
suplemen vitamin C dan E meningkatkan kepatuhan neutrofil,
kapasitas kemotaktik dan fagositosis, ditambah dengan
pengurangan produksi superoksida (de la Fuentedkk. 1998).
Selanjutnya, 250 mg vitamin C setiap hari selama 6 minggu
ditemukan secara signifikan mengurangi adhesi monosit ke sel
endotel pada subjek dengan konsentrasi askorbat plasma rendah
dibandingkan dengan konsentrasi tinggi (rata-rata 32 dan 67μmol/l
masing-masing). Jadi suplemen vitamin C (dengan atau tanpa
vitamin E) dalam keadaan pemulihan seperti penyakit arteri koroner
tampaknya meningkatkan aliran darah melalui jaringan yang rusak,
mengurangi infiltrasi oleh monosit dan mungkin mengurangi
produksi superoksida bersih dari infiltrasi neutrofil. Artinya,
suplemen vitamin C pada tahap pasca-trauma dapat membantu
proses penyembuhan, dengan meningkatkan fungsi endotel.
Vitamin D
Metabolit aktif vitamin D3, 1α,25-dihidroksivitamin D3 atau
calcitriol, memiliki peran sentral dalam homeostasis Ca dan
sebagian besar aksi biologis calcitriol dimediasi melalui
kemampuannya untuk mengikat gen tertentu dan memodulasi
transkripsi gen. Calcitriol juga menunjukkan sifat
antiproliferatif, pro-diferensiasi dan imunosupresif yang
mendalam (Lemire, 1995; Christakosdkk. 1996) dan, dalam
banyak efeknya pada transkripsi gen, kalsitriol diyakini
berinteraksi dengan asam retinoat, bentuk aktif vitamin A.
Vitamin A telah lama dikenal sebagai 'vitamin anti infeksi' dan
literatur yang muncul menyarankan bahwa lebih banyak
perhatian mungkin harus diarahkan pada interaksinya dengan
vitamin D dalam memahami fungsi imunologi vitamin A.
Kalsitriol memiliki sifat imunomodulator yang menonjol
(Lemire, 1992) dan reseptor untuk kalsitriol telah
diidentifikasi pada banyak sel sistem hematolimfopoietik
(Hannah & Norman, 1994). Lebih dari lima puluh produk gen
telah diidentifikasi menunjukkan keterlibatan metabolik
oleh vitamin D dalam homeostasis mineral, autoregulasi
metabolisme vitamin D, diferensiasi dan proliferasi sel,
tulang dan protein matriks ekstraseluler, faktor
pertumbuhan, hormon dan lain-lain (Hannah & Norman,
1994). Yang menarik adalah interaksi antara vitamin D dan A
dalam transkripsi gen. Reseptor vitamin D (VDR) berikatan
dengan elemen respons vitamin D (VDRE) di wilayah
mengapit 5' gen target tetapi sejumlah laporan telah
menyarankan bahwa faktor aksesori nuklir diperlukan untuk
membantu mengikat DNA dan fungsi transkripsi.cisasam
retinoat, dilaporkan membantu pengikatan VDR ke VDRE di
beberapa gen dan bukti menunjukkan bahwa heterodimer
VDR-RXR adalah spesies transaktivasi fungsional (Yu dkk.
1991; Christakosdkk. 1996). Untuk detail lebih lanjut, lihat
juga bagian tentang vitamin A dan regulasi gen (hal. 226).
Sumber utama kalsitriol adalah sel-sel tubulus berbelit-belit
proksimal (PCT) di ginjal (Brunette dkk. 2003). Studi
menggunakan hewan yang kekurangan vitamin D mendukung
peran endokrin PCT yang dirangsang hormon paratiroid dalam
mempertahankan tingkat sirkulasi 1,25-dihidroksivitamin D3
selama kekurangan vitamin D. Sintesis kalsitriol ginjal terutama
bertanggung jawab untuk homeostasis Ca
 224
merangsang penyerapan Ca makanan oleh saluran
pencernaan. Selain itu, karena sel PCT adalah tempat
utama penyerapan Ca dan fosfat, ekspresi lokal vitamin
D-1α-hidroksilase mungkin juga mengatur reseptor Ca
dan ekspresi protein co-transport natrium fosfat (Bland
dkk. 2001).
Namun, aktivitas vitamin D-1α-hidroksilase juga telah
terbukti ada di jaringan lain, misalnya monosit matang dan
makrofag, limfosit T dan B teraktivasi (Provvedini). dkk.
1983) dan sel-sel di daerah yang lebih distal dari nefron
(Bland dkk. 2001). Studi eksperimental menggunakan sel-sel
dari daerah distal, yaitu saluran pengumpul kortikal
manusia, telah menunjukkan bahwa aktivitas vitamin D-1α-
hidroksilase meningkat di bawah kondisi normokalsemia
dengan menambahkan regulator kalsiotropik forskolin,
kalsitonin dan hormon paratiroid, dan bahwa ada induksi
kuat oleh lipopolisakarida bakteri (LPS; Blanddkk. 2001).
Juga telah ditunjukkan bahwa konsentrasi Ca ekstraseluler
yang relatif tinggi di tempat cedera dan infeksi dapat
memodifikasi respons imun dan meningkatkan kemotaksis
monosit (Olszakdkk. 2000). Sintesis kalsitriol juga dapat
ditingkatkan dalam kondisi seperti itu.
Kalsitriol telah dilaporkan oleh banyak pekerja untuk
menghambat proliferasi beberapa sel leukemia
promyelocytic manusia atau murine dan mempromosikan
diferensiasi sel ke fenotipe monosit atau makrofag (Abe dkk.
1981; Miyauradkk. 1981; Nakamuradkk. 1996). Sel-sel
tersebut mengekspresikan antigen CD14, aktivitas esterase
non-spesifik dan menjadi perekat plastik (Nakamuradkk.
1996). Antigen CD14 adalah karakteristik monosit dan
memediasi pengikatan LPS (Testadkk. 1993). Telah
disarankan bahwa mengubah faktor pertumbuhan - dapat
mempotensiasi diferensiasi yang diinduksi kalsitriol
sedangkan sendiri sebagian besar tidak efektif (Testadkk.
1993). Mengikuti kultur garis sel leukemia yang diobati
dengan calcitriol dan transforming growth factor--, antigen
CD14 sebanding dengan yang ditemukan pada monosit
normal, sedangkan produksi molekul adhesi dari keluarga
-2-integrin (CD11a, b dan c) melebihi yang diproduksi oleh
sel yang diobati dengan kalsitriol saja.
Jadi produksi kalsitriol di tempat selain sel PCT
tampaknya responsif terhadap infeksi dan mendorong
pematangan dan diferensiasi monosit atau makrofag.
Namun, penggunaan klinis kalsitriol atau analognya
cenderung untuk sifat anti-inflamasi, misalnya, dalam
pengobatan psoriasis (Kejian & Mrowietz, 1998). Kalsitriol
dan analog vitamin D telah terbukti memiliki sifat
imunosupresif pada penyakit autoimun dan transplantasi
organ (Lemire, 1995). Ini mungkin sebagian disebabkan oleh
penghambatan produksi sitokin pro-inflamasi (TNF-α dan
IL-6) oleh sel mononuklear darah perifer (Shibakidkk. 1998)
dan pengurangan aktivitas fagositosis (Spittler dkk. 1997).
Namun, yang lain telah melaporkan calcitriol untuk
mempromosikan fagositosis dan pembunuhan intraseluler
oleh makrofag (Bar-Shavit dkk. 1981). Selain itu, bukti
menunjukkan bahwa calcitriol menghambat ekspresi
molekul B7·2, yang diekspresikan pada sel penyaji antigen
untuk terlibat dengan reseptor penghitung, CD28, pada sel
T. Dengan cara ini calcitriol dapat menghambat kemampuan
monosit dan makrofag untuk menginduksi aktivasi sel T
(Lemire, 1995; Clavreuldkk. 1998).
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
Besi
Kekurangan nutrisi Fe menyebabkan anemia, dan
pertumbuhan juga dapat terganggu. Baik anemia maupun
pertumbuhan yang buruk sering terjadi di banyak negara
berkembang, di mana paparan dan tingkat infeksi sangat
tinggi. Ada penurunan yang cepat dalam konsentrasi
plasma Fe dan Zn setelah timbulnya infeksi dan bahkan
sebelum timbulnya demam apapun. Penurunan terbesar
terjadi pada mereka yang kemudian mengalami demam
(Pekarekdkk. 1969; Beisel, 1976). Hipoferemia infeksi disertai
dengan perubahan konsentrasi plasma dari beberapa
protein pengikat Fe (Thurnham & Northrop-Clewes, 2003)
yang memfasilitasi penyerapan Fe oleh sistem retikulo-
endotel atau pembuangan dan pemanfaatan kembali Hb
dari eritrosit effete. Untuk memahami peran potensial
infeksi dalam berkontribusi terhadap defisiensi Fe dan Zn,
penting untuk memahami tujuan dan fungsi yang mungkin
dari respons patologis terhadap infeksi yang memengaruhi
mineral ini. Untuk diskusi tentang sifat pro-oksidan Fe dan
potensi peran protektif hipoferremia, lihat hal. 227 dan 231.
Fe mempengaruhi aktivasi dan proliferasi limfosit dan
bagaimana makrofag menangani Fe. Fase proliferatif dari
aktivasi limfosit adalah langkah yang membutuhkan Fe karena
Fe sangat penting untuk enzim seperti ribonukleotida
reduktase, yang terlibat dalam sintesis DNA. Oleh karena itu
sejumlah besar studi klinis telah menemukan penurunan fungsi
sel Tin vivo seperti yang dimanifestasikan oleh reaksi uji kulit
yang terganggu dan penurunan in vitro proliferasi sel T pada
individu yang kekurangan Fe (Brock, 1993). Sejauh mana
anemia ringan, masalah utama di negara berkembang
(Stoltzfus, 1997), mengganggu proliferasi limfosit dan merusak
respon imun lebih sulit untuk dievaluasi.
Seng
Zn adalah elemen penting untuk berfungsinya lebih dari 300
metaloenzim, dan sistem kekebalan yang sangat proliferatif
bergantung pada protein yang bergantung pada Zn yang
terlibat dalam fungsi seluler umum seperti replikasi, transkripsi,
dan transduksi sinyal (Wellinghausen dkk. 1997). Selain itu, data
eksperimental menunjukkan bahwa defisiensi Zn menekan
perekrutan dan kemotaksis neutrofil, mengganggu aktivitas sel
pembunuh alami, merusak fagositosis oleh makrofag dan
neutrofil dan merusak generasi ledakan oksidatif (Rink &
Gabriel, 2000). Defisiensi Zn yang parah, seperti yang dijelaskan
pada penyakit resesif autosomal langka acrodermatitis
enterohepatik, disertai dengan atrofi timus dan frekuensi tinggi
infeksi bakteri, virus dan jamur jika tidak diobati (Nelder &
Hambidge, 1975). Zn mempengaruhi semua subset sel imun,
tetapi Zn sangat penting dalam pematangan dan fungsi limfosit
T karena Zn adalah kofaktor esensial untuk hormon timus,
timulin (Wellinghausendkk. 1997). Disarankan bahwa defisiensi
Zn mempengaruhi Th1 lebih dari sel Th2. Produksi interferon-γ,
IL-2 dan TNF-α oleh sel Th1 menurun, sedangkan produksi IL-4,
IL-6 dan IL-10 oleh sel Th2 tidak terpengaruh (Prasad, 1998).
Limfosit Th1 penting dalam imunitas yang diperantarai sel dan
bertanggung jawab atas pelepasan IL-2 dan interferon-γ
sementara sel Th2 terkait dengan imunitas yang diperantarai
antibodi dan produksinya.
 Interaksi mikronutrien
IL-4, IL-6, IL-10 dan IL-13 (Prasad dkk. 1997). Kontrol
aktivasi limfosit T diatur dengan hati-hati oleh Zn, dan
konsentrasi Zn plasma fisiologis 12-16μmol/l secara
optimal seimbang untuk fungsi sel T (Wellinghausen
dkk. 1997).
Dengan timbulnya infeksi, konsentrasi Zn plasma turun dengan
cepat; pada penyakit demam penurunan bisa sebanyak 70% (Beisel,
1976). Sekitar 65% Zn plasma terikat pada albumin dan ada juga
penurunan segera albumin dan protein lain dengan ukuran yang
sama setelah cedera, karena peningkatan permeabilitas
mikrovaskular. Namun, albumin saja tidak dapat menjelaskan
penurunan konsentrasi Zn plasma, karena rasio konsentrasi
Zn:albumin turun hampir 50% (Fleck & Myers, 1985). Alasan utama
penurunan konsentrasi Zn plasma mungkin merupakan
konsekuensi dari stimulasi monosit oleh trauma atau produk
bakteri, karena infus IL-1 eksperimental menurunkan konsentrasi Zn
plasma dan meningkatkan transkripsi metalotionin di hepatosit
(Moncadadkk. 1991). Selama APR ini, Zn didistribusikan kembali dari
plasma ke hati dan ke limfosit (Beisel, 1995). Keuntungan bagi tuan
rumah dari respon ini mungkin kekurangan Zn dari patogen yang
menyerang (Clohessy & Golden, 1996). Penting juga untuk dicatat
bahwa sementara 12–16 μmol/l adalah konsentrasi Zn plasma
optimal untuk fungsi sel T pada subjek sehat, konsentrasi yang lebih
tinggi dapat menghambat, sehingga pengurangan Zn plasma
mungkin bersifat antiinflamasi (Wellinghausen dkk. 1997). Para
pekerja juga telah menunjukkan bahwa sifat mitogenik Zn, yaitu
induksi langsung oleh Zn terhadap produksi sitokin dalam leukosit
polimorfonuklear, ditingkatkan oleh LPS bakteri dan
fitohaemagglutinin pada konsentrasi Zn yang biasanya tidak
bersifat mitogenik (Wellinghausendkk. 1997). Oleh karena itu,
sementara penurunan awal konsentrasi Zn plasma sebagai respons
terhadap cedera mungkin dianggap sebagai kerugian imunologis,
kehadiran antigen bakteri bersama dengan Zn plasma rendah
sebenarnya dapat mengoptimalkan stimulasi sel-T.
Konsentrasi Zn plasma rendah (<10·7 μmol/l) telah dikaitkan
dengan tidak hanya penurunan pertumbuhan dan perkembangan,
tetapi juga gangguan kekebalan dan peningkatan morbiditas dari
penyakit menular (Brown dkk. 1998). Respon terhadap suplemen Zn,
bagaimanapun, adalah variabel dan mungkin tergantung pada
apakah konsentrasi Zn plasma mencerminkan defisiensi Zn yang
sebenarnya atau depresi Zn plasma yang berhubungan dengan
infeksi. Sebuah meta-analisis studi suplementasi pada anak di
bawah 13 tahun menunjukkan bahwa secara keseluruhan ada
dampak positif yang sangat signifikan dari Zn pada perubahan berat
badan (Brown dkk. 1998). Namun, tinjauan dari delapan uji coba
intervensi terkontrol acak yang dilakukan baru-baru ini di negara-
negara kurang berkembang tidak menemukan bukti bahwa
suplementasi Zn ibu mendorong pertumbuhan intra-uterin. Ada
bukti yang menunjukkan efek menguntungkan pada status
kekebalan neonatal, morbiditas neonatal dini dan infeksi bayi.
Namun, bukti bertentangan sehubungan dengan persalinan dan
komplikasi persalinan, usia kehamilan saat lahir, status Zn ibu dan
kesehatan dan perkembangan neurobehavioural janin (Osendarp
dkk. 2003). Namun, suplemen Zn telah terbukti memberikan efek
menguntungkan terhadap diare (Zinc Investigators Collaborative
Group, 2000) dan ini mungkin merupakan bukti terbaik dari sifat
defisiensi Zn yang tersebar luas di negara berkembang, seperti yang
dijelaskan di bawah ini.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
225
Ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa produksi NO usus
yang berlebihan mungkin bertanggung jawab atas diare yang
berhubungan dengan defisiensi Zn. Studi eksperimental
menunjukkan bahwa NO sintase (NOS) yang dapat diinduksi
meningkat pada sel usus yang kekurangan Zn dibandingkan dengan
tikus yang cukup Zn. Tantangan dengan IL-1α meningkatkan
aktivitas NOS yang dapat diinduksi usus pada semua kelompok
tetapi ekspresi NOS yang diinduksi lebih jelas dan berkepanjangan
pada kelompok yang kekurangan Zn dibandingkan dengan
kelompok lain (Cuidkk. 1997). Selanjutnya, pekerja yang sama (Cui
dkk. 1999) juga menunjukkan bahwa permeabilitas mikrovaskuler
usus (ditunjukkan dengan ekstravasasi Evans Blue) lebih besar pada
tikus yang kekurangan Zn dibandingkan dengan tikus yang cukup
Zn. Pemberian inhibitor inducible NOS selama 2 minggu dalam air
minum menghambat ekstravasasi Evans Blue tetapi tidak inducible
NOS mRNA dari kelompok tikus yang berbeda (Cuidkk. 1999).
Dengan demikian mencegah produksi NO mencegah ekstravasasi
yang dihasilkan oleh peningkatan permeabilitas mikrovaskular usus,
tetapi bukan peningkatan aktivitas NOS yang dapat diinduksi yang
dihasilkan oleh defisiensi Zn.
Konsekuensi merugikan dari suplementasi Zn juga telah
dilaporkan (Tabel 2). Demam lebih besar pada pasien
dengan nutrisi parenteral rumah dengan sepsis kateter
yang diberi suplemen Zn (30 mg/hari) dibandingkan dengan
yang diberikan 0 atau 23 mg/hari (Braunschweigdkk. 1997).
Respon imun yang tertekan diamati dalam penelitian lain di
mana pasien diberi 100-300 mg/hari (Chandra, 1984).
Demikian juga, aktivitas fagositik dan fungisida monosit
terganggu, dan durasi episode impetigo meningkat pada
kelompok bayi marasmik yang diberi formula yang
diperkaya Zn dalam uji coba terkontrol tersamar ganda
(Schlesingerdkk. 1993). Hasilnya terlihat antara 60 dan 150
hari suplementasi Zn dan menunjukkan bahwa suplemen Zn
bahkan pada tingkat tunjangan diet yang direkomendasikan
dapat merusak fungsi monosit.
Selenium
Status Se dinilai oleh konsentrasi dalam plasma atau aktivitas
eritrosit glutathione peroxidase (GPx). Yang terakhir adalah
ukuran status fungsional yang lebih baik, sementara
konsentrasi plasma mencerminkan perbedaan dalam asupan
makanan seperti yang terlihat misalnya pada individu Jepang
yang mengonsumsi asupan Se yang berbeda di Jepang dan
Brasil (Karitadkk. 2001) dan peningkatan plasma Se sebagai
respons terhadap suplemen Se (Greenman dkk. 1988). Serum Se
juga dilaporkan rendah penyakit (Gallowaydkk. 2000; Maehira
dkk. 2002) dan menjadi prediktor sensitif kelangsungan hidup
pada individu dengan HIV (Baum dkk. 2002). Sementara serum
Se yang rendah dapat menunjukkan anoreksia atau asupan
makanan yang rendah selama infeksi, penelitian terbaru
menunjukkan bahwa sebagai bagian dari APR terhadap
penyakit, ada redistribusi Se tubuh dari plasma dan hati ke otot
dan jaringan lain seperti limpa dan timus. (Maehiradkk. 2002).
Menggunakan hepatosit, para pekerja ini juga menunjukkan
bahwa konsentrasi Se plasma ditemukan pada penyakit
manusia (rata-rata 0.82 (kisaran 0.336-1.28)μmol/l) optimal
untuk stimulasi faktor transkripsi NF-κB, dan sintesis APP,
protein C-reaktif (0·5–1·0 μperempuan jalang). Se pada tingkat
fisiologis (1·54 (kisaran 0·94–2·14)μmol/l) menghambat
transkripsi NF-κB (Maehira dkk. 2003). Nanti di bagian pro- dan
 Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com
226
antioksidan, peran sentral NF-kB dalam mengkoordinasikan
respon imun bawaan lebih lengkap dibahas (hal. 229).
Namun, tidak semua sifat imunologis Se akan tampak
optimal pada konsentrasi plasma yang ditemukan pada
penyakit. Lainnya telah menunjukkan bahwa suplementasi
Se pada pasien dengan HIV dikaitkan dengan peningkatan
regulasi IL-2 dan peningkatan aktivasi, proliferasi,
diferensiasi dan kematian sel terprogram dari sel Th. IL-2
penting untuk pembentukan limfosit T sitotoksik dan untuk
aktivasi dan proliferasi sel pembunuh alami. Limfosit T
sitotoksik penting untuk pengenalan dan pembuangan sel
yang terinfeksi virus, sedangkan sel pembunuh alami
penting untuk pembunuhan nonspesifik sel tumor (Baum
dkk. 2002). Namun, persyaratan yang tampaknya berbeda
untuk Se untuk aktivasi NF-kB dan fungsi sel T keduanya
dapat dipenuhi oleh redistribusi Se yang terjadi sebagai
bagian dari APR (Maehiradkk. 2002). Konsentrasi Se turun di
hati dan plasma tetapi meningkat di limpa dan timus,
jaringan di mana Se biasanya terkonsentrasi (McKenziedkk.
1998). Manfaat suplementasi Se pada HIV mungkin karena
sifat penyakit yang berkepanjangan dan pemanfaatan Se
yang tinggi.
Se adalah komponen konstitutif dari enzim GPx. Enzim ada
dalam beberapa isoform, dengan fungsi yang sedikit berbeda, tetapi
ditemukan di semua jaringan (Halliwell & Gutteridge, 1985). Salah
satu fungsi utama GPx adalah mengubah peroksida lipid menjadi
asam hidroksi dan H .2HAI2 ke air. Thyrodoxin adalah seleno-
peroksidase spesifik yang ditemukan di tiroid di mana ia
menghilangkan peroksida (Howiedkk. 1998). Defisiensi Se sebagian
menumpulkan respon tiroid terhadap suplemen I (Zimmermanndkk.
2003). Efek klinis dari hal ini mungkin bahwa pada anak-anak
dengan kedua defisiensi, defisiensi gabungan dapat memperburuk
kondisi gondok dan/atau menyebabkan kemunculannya lebih awal,
meskipun minyak beryodium oral merupakan metode yang efektif
untuk mengisi ulang pada anak-anak gondok. Pekerjaan
eksperimental juga menunjukkan bahwa ketika Se kekurangan,
asupan I yang tinggi dapat menyebabkan kerusakan jaringan tiroid
karena kurangnya aktivitas GPx yang bergantung pada Se selama
stimulasi tiroid (Hotzdkk. 1997; halodkk. 1998).
Penyakit dan trauma terkait dengan peningkatan stres redoks
dalam jaringan (Evans & Halliwell, 2001) dan studi eksperimental
menunjukkan bahwa virus tertentu dapat mengambil keuntungan
dari status antioksidan yang dikompromikan. Penyakit Keshan di
Cina secara geografis terkait dengan defisiensi Se, tetapi fluktuasi
temporal dalam insiden menunjukkan bahwa faktor-faktor lain
terlibat dalam etiologinya. Pekerja Cina menduga bahwa
enterovirus, dan khususnya coxsackievirus, bertanggung jawab atas
kardiomiopati; studi eksperimental menunjukkan bahwa tikus yang
kekurangan Se lebih rentan daripada tikus yang diberi suplemen Se
terhadap efek kardiotoksik dari coxsackievirus B4 yang telah
diisolasi dari darah korban penyakit Keshan (Beckdkk. 1994).
Pengamatan awal ini dieksplorasi oleh Beck dan rekan yang
menemukan bahwa kerentanan terhadap virus ini tidak secara
khusus terkait dengan defisiensi Se tetapi juga dapat ditingkatkan
oleh defisiensi vitamin E atau kombinasi dari defisiensi vitamin E dan
kelebihan PUFA. Pekerjaan mereka menunjukkan bahwa galur
coxsackievirus CVB3/0 yang sebelumnya virulen diubah menjadi
fenotipe virulen ketika dilewatkan melalui hewan yang kekurangan
vitamin E (Beckdkk. 1994). Baru-baru ini, para pekerja ini juga
melaporkan hal serupa
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
pengamatan telah dilakukan pada tikus yang diberi Fe berlebih
dan pada tikus GPx 'knock-out' (Beck, 1999). Analisis struktur
genom dari virus yang baru berkembang membuat Beck dan
rekan menyarankan bahwa peningkatan stres oksidatif pada
penyakit memfasilitasi peningkatan laju pertumbuhan virus
yang menyerang, meningkatkan kemungkinan pengembangan
mutasi yang lebih ganas (Beck & Matthews, 2000). Artinya,
bukan defisiensi Se secara spesifik yang mendorong
perkembangan virus yang lebih ganas, tetapi merusak status
antioksidan dalam jaringan dan sel yang sesuai.
Mikronutrien dalam ekspresi gen
Vitamin A dan regulasi gen
Proses diferensiasi sel berlangsung di semua jaringan
tubuh. Telah lama diketahui bahwa diferensiasi jaringan
epitel sensitif terhadap defisiensi vitamin A, karena sel-sel
yang mensekresi mukus yang normal digantikan oleh sel-sel
yang memproduksi keratin. Ini adalah dasar dari proses
patologis yang disebut xerosis yang mengarah pada
pengeringan konjungtiva dan kornea mata. Proses ini dapat
dibalik dengan pengobatan dengan vitamin A dan menjadi
jelas bahwa vitamin A memainkan peran seperti hormon
dalam mengendalikan diferensiasi sel-sel dalam jaringan
dan organ di seluruh tubuh.
Di dalam jaringan semua-trans-retinol berasosiasi dengan
RBP seluler dan dapat dioksidasi menjaditrans-asam retinoat
dan ke 9-cis-asam retinoat Bentuk retinol yang teroksidasi ini
diangkut oleh protein pengikat asam retinoat seluler ke nukleus
di mana mereka berikatan erat dengan satu atau lebih reseptor
nuklir. Ada dua keluarga reseptor asam retinoat (RAR dan RXR)
dan tiga anggota dari setiap keluarga telah diidentifikasi (α, -
dan ). Keduanya 9-cis- dan semua-trans- asam retinoat
mengikat anggota RAR, sedangkan ligan terpenting untuk RXR
adalah 9-cis isomer. Ketika asam retinoat berikatan dengan
reseptor nuklir, kompleks tersebut mengatur ekspresi gen
dengan mengikat urutan pendek pada DNA yang dikenal
sebagai elemen atau penambah respons asam retinoat.
Ekspresi keenam reseptor bervariasi antar sel tetapi sebagian
besar, jika tidak semua, sel mengekspresikan setidaknya satu
reseptor. Beberapa ratus gen telah terbukti diinduksi atau
ditekan oleh retinoid (Blomhoff, 1994).
Vitamin D dan regulasi gen
Bentuk aktif vitamin D, 1,25-dihidroksivitamin D3 atau
calcitriol, juga memberikan efeknya pada transkripsi gen
melalui VDR. Ada beberapa alel VDR berbeda yang
sangat terkait dengan kepadatan mineral tulang
(Morrisondkk. 1994). Kompleks calcitriol-VDR bermigrasi
ke nukleus di mana ia mengikat VDRE di wilayah
mengapit 5' gen target untuk memperoleh respons
transkripsi yang sesuai. Namun, ada laporan bahwa
untuk banyak gen yang responsif terhadap vitamin D,
kalsitriol bekerja sama dengan vitamin A. RXR bersama
dengan 9-cis-asam retinoat dilaporkan membantu
pengikatan VDR ke VDRE dan bahwa heterodimer VDR-
RXR adalah spesies transaktivasi fungsional (Yu dkk.
1991; Christakosdkk. 1996). RXR dan VDR adalah anggota
dari keluarga super faktor transkripsi yang menjadi aktif
 Interaksi mikronutrien
setelah mengikat ligan serumpun mereka. Ligan untuk
reseptor ini adalah molekul lipofilik kecil yang mencakup
hormon steroid dan tiroid serta vitamin A dan D
(Mangelsdorf, 1994).
Sangat menarik untuk berspekulasi apakah kemungkinan
kebutuhan vitamin A untuk membantu penyerapan Ca terkait
vitamin D dapat menjelaskan efek terapi estrogen dalam
pencegahan pengeroposan tulang pada wanita pascamenopause
(Gallagher, 2001). Baru-baru ini dilaporkan bahwa sementara
calcitriol mengatur transportasi Ca transseluler melintasi sel Caco-2,
17 --estradiol tidak berpengaruh dengan sendirinya dan tidak
meningkatkan efek calcitriol ketika kedua senyawa ditambahkan
bersama-sama (Cotter & Cashman, 2003). Namun, seperti yang
disebutkan sebelumnya (hal. 212), terapi penggantian hormon
secara signifikan meningkatkan retinol plasma sebesar 15-20%
(Balewdkk. 2001). Konsentrasi retinol plasma biasanya dikontrol
dengan ketat dan peningkatan konsentrasi sirkulasi seperti itu
mungkin memiliki efek penting pada tingkat sel, salah satunya
mungkin peningkatan konsentrasi asam retinoat jaringan. Efek
tersebut pada orang tua mungkin untuk meningkatkan efektivitas
vitamin D dalam mempromosikan penyerapan Ca dan mencegah
keropos tulang. Akan menarik untuk melihat apa efek penambahan
9-cis-asam retinoat mungkin memiliki transepitel Ca transepitel
yang distimulasi vitamin D dalam sel Caco-2.
Regulasi genetik transportasi vitamin C
Bukti yang dibahas sebelumnya (hal. 222) menunjukkan bahwa
vitamin C memiliki peran penting dalam fungsi kekebalan dan
perubahan cepat dalam konsentrasi jaringan yang terkait dengan
infeksi menunjukkan bahwa mekanisme serapan jaringan berada di
bawah kendali faktor spesifik yang terkait dengan infeksi. Manusia
tidak memiliki kapasitas untuk mensintesis vitamin C karena gen
nonfungsional dibawa untuk enzimL-gulonolakton oksidase, yang
diperlukan untuk langkah terakhir dalam sintesis askorbat dari
glukosa. Namun, baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa, sama
dengan tikus (hewan yang mensintesis vitamin C), kita memiliki dua
gen yang mengkode
L-enzim transporter asam askorbat SVCT1 dan SVCT2 (Wang
dkk. 2000). Kedua enzim sangat spesifik substrat dan tidak
mengangkut glukosa. Aktivitas transpor SVCT1 ditemukan
sensitif terhadap pH ekstraseluler (pH optimal sekitar 7,5)
yang dapat mempengaruhi aktivitas pengikatan untuk
L-asam askorbat. Yang menarik juga adalah fakta bahwa
distribusi jaringan cenderung spesifik organ. SVCT1 memiliki
distribusi terbatas, terutama terbatas pada epitel pengangkut
massal seperti ginjal dan usus kecil sementara SVCT2
menunjukkan distribusi yang jauh lebih luas di otak, retina,
limpa, leukosit dan di beberapa jaringan endokrin dan
neuroendokrin. Alasan untuk distribusi yang berbeda dari
kedua bentuk tersebut belum diketahui, tetapi distribusinya
mungkin menunjukkan bahwa keduanya diatur secara berbeda.
Sebagai contoh, penelitian terbaru menunjukkan bahwa Zn
menginduksi diferensiasi osteoblastik dengan merangsang
ekspresi enzim SVCT2 untuk memungkinkan vitamin C melintasi
membran osteoblas imatur dari ruang ekstraseluler (Wu dkk.
2003). Diferensiasi osteoblas membutuhkan sekresi matriks
ekstraseluler yang mengandung kolagen tipe I oleh prekursor
osteoblas dan vitamin C adalah vitamin esensial untuk
hidroksilasi prolil dan lisil yang diperlukan untuk pematangan
peptida kolagen.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
227
Aspek menarik lebih lanjut dari gen untuk SVCT1 adalah
lokalisasinya pada kromosom 5, di dalam wilayah yang biasanya
dihilangkan pada penyakit myeloid maligna. Disarankan bahwa
lokalisasinya meningkatkan kemungkinan bahwa SVCT1
mungkin berperan dalam penekanan tumor, karena ada bukti
bahwaL-asam askorbat memiliki efek sitotoksik pada sel
leukemia in vitro (Iwasaka dkk. 1998; kamardkk. 1998).
Berlawanan dengan L-asam askorbat, bentuk teroksidasi dari
vitamin C, dehidro-L-asam askorbat (DHAA), memasuki sel melalui
GLUT di mana ia kemudian diubah kembali menjadi L-asam askorbat
(Root-Bernstein dkk. 2002). Transportasi DHAA oleh mekanisme
GLUT jelas dipengaruhi oleh konsentrasi glukosa plasma yang
berlaku. Root-Bernsteindkk. (2002) menyarankan bahwa neuropati
diabetik, retinopati dan nefropati merupakan konsekuensi dari
peningkatan konsentrasi DHAA, ketika konsentrasi glukosa plasma
meningkat begitu tinggi sehingga pengangkutan DHAA plasma ke
dalam sel diblokir. Mereka menyarankan bahwa sel-sel di saraf,
retina dan ginjal secara istimewa mengambil DHAA daripadaL
-askorbat dan, bahwa dalam menghadapi konsentrasi glukosa yang
meningkat, penyerapan DHAA dicegah. Sel-sel dengan demikian
kehilangan antioksidan esensial dan patologi berkembang.
Menariknya, dilaporkan lebih dari 30 tahun yang lalu bahwa
suntikan DHAA ke tikus merangsang pelepasan insulin dan
menurunkan glukosa darah. Artinya, DHAA dapat berinteraksi
dengan insulin dan glukosa dengan cara umpan balik negatif untuk
memastikan bahwa aktivitas vitamin C diregenerasi (Edgar, 1970).
Namun, bahkan jika produksi insulin terganggu, DHAA tidak stabil
dan akan dengan cepat dikatabolisme menjadi asam 2,3-diketo-
gulonat. Yang terakhir tidak memiliki aktivitas vitamin C dan
pembentukannya dapat menyebabkan penurunan status vitamin C
secara bertahap. Konsentrasi askorbat plasma yang rendah telah
dilaporkan baru-baru ini pada penderita diabetes yang baru
didiagnosis dalam dua survei besar, dan, sementara Willdkk. (1999)
mempertahankan bahwa perbedaan konsentrasi vitamin C dari
subyek kontrol menghilang setelah koreksi untuk kovariat penting
seperti jenis kelamin, usia dan asupan makanan, yang lain
menemukan bahwa perbedaan masih tetap ada setelah koreksi
(Sargeant dkk. 2000). Penelitian lebih lanjut di bidang transportasi
vitamin C seluler ini ditunggu dengan minat.
Kontrol metabolisme zat besi
Regulasi metabolisme Fe biasanya di bawah kendali Fe-
regulator protein (IRP). Ini adalah protein sitoplasma yang
mengoordinasikan lalu lintas Fe seluler dengan mengikat
urutan pada mRNA yang dikenal sebagai elemen responsif Fe
dan melindunginya dari degradasi. MRNA melibatkan protein
penyandi yang bertanggung jawab atas penyerapan,
penyimpanan, dan pemanfaatan Fe. Akibatnya, pada defisiensi
Fe, IRP berikatan dengan mRNA dan meningkatkan ekspresi
protein reseptor transferin sementara sintesis feritin ditekan.
Oleh karena itu pemanfaatan dan penyerapan Fe meningkat.
Ketika Fe mencukupi, sintesis feritin dipromosikan dan
penyimpanan Fe terjadi (Heskethdkk. 1998).
TNF-α memiliki peran penting dalam homeostasis Fe karena:
(a) menginduksi ekspresi mRNA apoferritin dan sintesis
feritin dalam sel adiposit dan otot; (b) menginduksi
peningkatan mRNA reseptor transferin dan protein reseptor
transferin dalam fibroblas; (c) menghambat pelepasan Fe
dari makrofag peritoneum; (d) mengurangi penggabungan
Fe plasma ke dalam eritrosit yang baru disintesis. admin-
 228
pemberian TNF-α ke hewan percobaan menyebabkan
penurunan konsentrasi Fe serum (Gordeuk dkk. 1992), dan
pengurangan Fe plasma pada masa inkubasi dari sebagian
besar proses infeksi umum juga terjadi pada manusia
(Beisel, 1976).
Pada infeksi, sitokin TNF-α dan IL-1 meningkat dan ini
mengatur ulang kontrol normal metabolisme Fe. Kadar
feritin plasma meningkat meskipun terjadi hipoferremia
karena mRNA feritin sensitif terhadap Fe dan sitokin. Telah
ditemukan bahwa sel-sel hepatoma tikus yang terpapar IL-1
dan TNF-α menggandakan jumlah feritin yang dilepaskan ke
dalam media selama 24 dan 48 jam (Trandkk. 1997), dan
lain-lain telah melaporkan bahwa TNF-α khususnya
mempromosikan translasi feritin, menghasilkan
peningkatan penyimpanan Fe dalam garis sel monositik
manusia (Fahmy & Young, 1993). NO juga meningkat pada
infeksi dan data terbaru menunjukkan bahwa NO mungkin
juga memiliki peran langsung dalam regulasi gen pasca-
transkripsi yang dimediasi oleh IPR. NO diproduksi baik oleh
makrofagin vivosebagai respons fisiologis terhadap infeksi
dan oleh berbagai jenis sel sebagai pembawa pesan
intraseluler (Arroyo dkk. 1992). Dalam lingkungan Fe
rendah, interferon-γ, TNF-α, IL-1 atau LPS menginduksi NOS
makrofag, dan NO adalah pusat sitotoksisitas yang
dimediasi makrofag (Moncadadkk. 1991). NO mengaktifkan
aktivitas ikatan mRNA IRP dan dalam hal ini meniru
konsekuensi kelaparan Fe (Pantopoulosdkk. 1994).
Pengikatan IRP yang diinduksi NO ke elemen responsif Fe
secara khusus menekan terjemahan mRNA indikator yang
mengandung elemen responsif Fe yang ditransfusikan serta
biosintesis protein penyimpanan Fe seluler, feritin. Temuan
ini menggambarkan hubungan regulasi antara jalur NO-
NOS dan metabolisme Fe seluler (Weiss).dkk. 1993).
Hemokromatosis herediter adalah penyakit yang
ditandai dengan kelebihan Fe progresif yang, jika
tidak terdeteksi, dapat menyebabkan sirosis, diabetes
mellitus, penyakit jantung, radang sendi atau
karsinoma hepatoseluler atau kombinasi dari
semuanya. Defisit dasar tampaknya menjadi
peningkatan penyerapan Fe, penurunan ekskresi Fe
dan produksi deposito preferensial Fe dalam sel
parenkim hati daripada sel Kupffer. Bukti terbaru
menunjukkan bahwa TNF-α mungkin terlibat dalam
etiologi penyakit karena lokasinya pada kromosom 6
dan efeknya pada transportasi Fe. Gen
hemokromatosis terkait erat dengan kompleks HLA
pada lengan pendek kromosom 6. TNF-α, yang juga
terletak pada kromosom 6,dkk. 1992; conraddkk.
1994). Perubahan metabolisme Fe pada
hemokromatosis dapat dikontraskan dengan yang
terjadi selama peradangan tetapi penulis
mengingatkan bahwa kurangnya TNF tidak selalu
berlawanan dengan efek peningkatan TNF (Gordeuk
dkk. 1992).
Implikasi polimorfisme pada gen haptoglobin pada
vitamin C dan zat besi
Serum haptoglobin (Hp) terdiri dari dua rantai protein, dan
ada dua bentuk rantai yang berbeda oleh satu asam amino
sehingga menimbulkan tiga varian molekul Hp di
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
serum. Hp 1-1 terdiri dari dua -1 dan dua - rantai. Hp 1-2 terdiri
dari lima protein dengan kombinasi yang berbeda dari tiga
rantai dan Hp 2-2 terdiri dari empat varian rantai -2 dan satu -
rantai. Tampaknya Hp 1-1 memiliki kapasitas pengikatan Hb
terbaik dan karena Hp 2-2 mengikat Hb kurang baik, aspek-
aspek tertentu dari respons imun meningkat (lihat di bawah)
(Delanghedkk. 1998). Hp 2-2 rupanya sudah menyebar dari
India dan persebaran ketiga bentuk tersebut masih belum
stabil. Kaukasia cenderung memiliki sekitar 10-20 % Hp 1-1, kulit
hitam 30-50 % dan Asia <10 %. Hp 2-2 paling sering terjadi pada
orang Asia (>50 %), terendah pada orang kulit hitam dan
intermediet pada ras Kaukasia (Langlois & Delanghe, 1996).
Salah satu fenotipe gen Hp telah dilaporkan mempengaruhi
metabolisme vitamin C. Hasil penelitian menunjukkan stabilitas
vitamin C yang lebih rendah (laju oksidasi asam askorbat lebih
tinggi) pada pembawa Hp 2-2 dibandingkan dengan dua jenis
lainnya, yaitu Hp 1-1 dan Hp 2-1. Telah terbukti ada lebih sedikit
Hp dalam darah Hp 2-2 individu. Atas dasar ini telah disarankan
bahwa akan ada potensi lebih banyak Hb-Fe dari effete eritrosit
yang ada dalam serum yang menyebabkan oksidasi askorbat
(Langloisdkk. 1997).
Demikian juga, fenotipe yang sama juga telah dilaporkan
mempengaruhi metabolisme Fe. Dilaporkan bahwa individu
yang tidak terinfeksi dan terinfeksi HIV yang menunjukkan
fenotipe Hp 2-2 mengakumulasi lebih banyak Fe dan memiliki
konsentrasi feritin serum yang lebih besar daripada fenotipe Hp
1-1 atau 2-1 (Delanghedkk. 1998). Jadi kepemilikan fenotipe Hp
2-2 dapat membuat individu lebih rentan terhadap penyakit
dengan menurunkan konsentrasi vitamin C plasma (walaupun
hal ini dapat dipandang sebagai pelindung; lihat bagian
selanjutnya tentang pro-oksidan (hal. 231)) dan meningkatkan
potensi kerusakan inflamasi sebagai akibat dari peningkatan
konsentrasi Fe jaringan.
Status vitamin dan konsentrasi homosistein plasma
Pekerjaan terbaru menunjukkan bahwa konsentrasi plasma
asam folat dan vitamin B12 dan, pada tingkat yang lebih rendah,
riboflavin dapat mempengaruhi konsentrasi homosistein
plasma. Metabolit perantara folat adalah sumber utama unit
satu karbon untuk metilasi dan sintesis serta perbaikan DNA.
Homosistein adalah perantara penting dalam siklus satu
karbon. Homosistein intraseluler diubah menjadi sistein melalui
vitamin B6jalur trans-sulfurasi yang bergantung atau dimetilasi
ulang menjadi metionin oleh metionin sintase yang bergantung
pada cobalamin (EC 2.1.1.13). Enzim yang terakhir
membutuhkan 5-metil-THF sebagai donor metil. Jika aktivitas
metionin sintase turun karena kekurangan vitamin B12 atau
asam folat, konsentrasi homosistein meningkat (Gbr. 1). Ini
menjelaskan mengapa vitamin B12 dan asam folat adalah
penentu utama homosistein plasma.
Pembentukan 5-metil-THF dikatalisis oleh enzim
5,10-metilen-THF reduktase (MTHFR; EC
1.7.99.5) (Selhub, 1999). Polimorfisme C677T yang umum
terjadi pada gen MTHFR menyebabkan penurunan aktivitas
enzim dan dikaitkan dengan peningkatan moderat
homosistein, terutama pada subjek dengan defisiensi folat.
Suplementasi dengan folat dalam dosis dari 0.2 hingga 10
mg/hari telah terbukti mengurangi konsentrasi homosistein
plasma normal dan meningkat (Ward, 2001).
 Interaksi mikronutrien
Status riboflavin juga telah terbukti mempengaruhi
konsentrasi homosistein plasma, tetapi hubungannya pada
dasarnya terbatas pada subjek dengan polimorfisme C677T
dari gen MTHFR. Riboflavin adalah prekursor FMN dan FAD,
yang berfungsi sebagai kofaktor untuk enzim yang terlibat
dalam metabolisme vitamin B6, folat dan kobalamin. Kedua
kofaktor riboflavin terlibat dalam metabolisme cobalamin
melalui enzim metionin sintase reduktase (EC 2.1.1.135).
FMN adalah kofaktor untuk piridoksin-5'-fosfat oksidase (EC
1.4.3.5) di mana bentuk aktif vitamin B6 dihasilkan
(pyridoxal-5'- phospate), sedangkan FAD adalah kofaktor
untuk MTHFR. MTHFR mengkatalisis pembentukan 5-metil-
THF, donor metil untuk metionin sintase. Pyridoxal-5'-
phospate adalah kofaktor untuk enzim yang menghasilkan
5,10-metilen-THF, yang terakhir menjadi substrat untuk
kedua enzim MTHFR serta sintase timidilat. Status riboflavin
terbukti mempengaruhi konsentrasi homosistein pada
donor darah Norwegia dewasa yang sehat (Hustaddkk.
2000). Para pekerja ini menunjukkan bahwa konsentrasi
homosistein plasma adalah 1·4μmol/l lebih tinggi pada
kuartil dengan konsentrasi riboflavin terendah
dibandingkan dengan konsentrasi tertinggi. Ini
dibandingkan dengan 2·8μperbedaan mol/l antara kuartil
tertinggi dan terendah untuk folat dan 1·0 μmol/l dalam
kasus vitamin B12. Namun, hubungan
riboflavinhomocysteine pada dasarnya terbatas pada
subjek dengan polimorfisme C677T dari gen MTHFR. Status
riboflavin dinilai berdasarkan konsentrasi riboflavin plasma,
tetapi tidak ada tes stimulasi glutathione reduktase eritrosit
yang dilakukan. Stimulasi glutathione reduktase eritrosit
adalah pembeda yang lebih baik dari konsentrasi riboflavin
yang buruk daripada konsentrasi riboflavin plasma; akan
menarik untuk menentukan efek suplemen riboflavin pada
konsentrasi homosistein plasma pada individu atau populasi
dengan defisiensi riboflavin sebagaimana dinilai oleh
stimulasi eritrosit glutathione reduktase.
Mikronutrien sebagai pro dan antioksidan
Nutrisi antioksidan
Integritas seluler. Gangguan pada integritas seluler
menyebabkan pelepasan sitokin yang cepat oleh sel imun
non-spesifik dari sistem imun bawaan atau alami yang
didistribusikan ke seluruh tubuh. Sitokin membantu
meningkatkan respons inflamasi dan merekrut sel khusus
seperti fagosit mononuklear, sel pembunuh alami, neutrofil,
dll ke tempat kerusakan atau infeksi. Sekarang diketahui
bahwa induksi cepat dari sintesis sitokin ini dikoordinasikan
oleh elemen seluler yang sama, faktor transkripsi yang
dikenal sebagai NF-κB.
NF-κB sangat penting untuk ekspresi yang dapat diinduksi
dari banyak gen yang terlibat dalam respon imun dan inflamasi
termasuk IL-1, -2, -6, -8, TNF-α, TNF--, protein serum amiloid A,
dll. melaporkan bahwa NF-κB ada di hampir semua sel tetapi
tetap berada di sitoplasma yang terikat pada protein
penghambat, B penghambat. Paparan sel terhadap berbagai
penginduksi menyebabkan disosiasi kompleks sitoplasma dan
translokasi NF-κB bebas ke nukleus.In vitro penelitian telah
menunjukkan bahwa fosforilasi
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
229
menyertai disosiasi kompleks B penghambat NF-κB
dengan degradasi cepat protein B penghambat. Induser,
seperti TNF-α, dapat menyebabkan aktivasi NF-κB yang
signifikan dalam beberapa menit, memungkinkan NF-κB
berfungsi sebagai transduser sinyal yang efektif dan
dengan cepat menghubungkan kejadian di sitoplasma ke
gen respons di nukleus. Salah satu respons tersebut
adalah peningkatan regulasi sintesis B-α penghambatan,
yang kemudian membantu mematikan respons NF-κB
dan memberikan loop umpan balik yang cocok secara
unik untuk secara sensitif mengontrol penginduksi
transien gen responsif (Kopp & Ghosh, 1995). Namun,
fitur unik dari pensinyalan melalui NF-kB adalah
keragaman molekul pensinyalan (virus, ROI, mitogen,
sitokin, dll) dan situasi yang mengaktifkan NF-kB dan
jenis gen yang responsif terhadap NFkB. Namun
demikian,
NF-κB dapat diaktifkan dengan ROI (Schreck dkk. 1992) dan
penginduksi umum dapat dihambat oleh antioksidan (Schreck
dkk. 1991). Jadi mekanisme NF-kB sangat menarik bagi mereka
yang ingin menjelaskan keuntungan kesehatan yang terkait
dengan diet buah dan sayuran yang kaya antioksidan.n-asetil-L
-sistein adalah prekursor antioksidan GSH dan pemulung ROI,
dan menekan aktivasi NF-kB oleh banyak agen. Ini mendukung
gagasan bahwa keadaan redoks sel memainkan peran umum
dalam aktivitas NF-κB (Schreckdkk. 1991, 1992; Kopp & Ghosh,
1995). Namun,in vitro studi dengan mikronutrien yang
mempengaruhi keadaan redoks harus ditafsirkan dengan hati-
hati (Erickson, dkk. 2000). Pada neutrofil, defisiensi Fe dapat
menurunkan aktivitas myeloperoxidase (Keith & Jeejeebhoy,
1997) dan suplemen vitamin C dan E menekan produksi oksigen
radikal bebas (de la Fuentedkk. 1998). Dengan demikian, baik
defisiensi diet maupun kelebihan diet dapat mengurangi
aktivitas oksidan neutrofil, sehingga mengganggu koordinasi
respons inflamasi, mengganggu pembunuhan bakteri dan/atau
mengurangi kerusakan jaringan. Di antara pertanyaan yang
perlu dijawab, adalah: apakah ada keadaan redoks yang
optimal?in vivountuk memungkinkan pembunuhan bakteri yang
efisien dengan kerusakan minimal pada jaringan di sekitarnya
(Erickson dkk. 2000) dan apakah nutrisi antioksidan tertentu
lebih penting daripada yang lain dalam mengatur keadaan ini?
(Lihat pembahasan sebelumnya pada Se hlm. 225–226.)
vitamin E Vitamin E termasuk dalam golongan antioksidan
konvensional, yang umumnya berupa fenol atau amina
aromatik. Jumlah vitamin E dalam membran beberapa ribu kali
lebih sedikit daripada jumlah lipid yang berpotensi teroksidasi
(Kornbrust & Mavis, 1979). Di bawah stres oksidatif, vitamin E
mengalami transfer hidrogen fenolik yang sangat cepat ke
radikal bebas penerima dengan pembentukan radikal fenoksil
yang distabilkan resonansi dari vitamin E. Radikal fenoksil relatif
tidak reaktif terhadap lipid atau oksigen dan oleh karena itu
tidak menyebarkan reaksi berantai. Namun, radikal fenoksil
tidak lagi merupakan antioksidan dan untuk mempertahankan
sifat antioksidan membran, vitamin E harus diregenerasi
(Chaudiere & Ferrari-Iliou, 1999). Vitamin C yang larut dalam air
adalah kandidat populer untuk peran ini (Packerdkk. 1979),
tetapi tiol dan khususnya GSH juga dapat berfungsi in vitro (Niki
dkk. 1982; Wefers & Sies, 1988; Chaudiere & Ferrari-Iliou, 1999).
 230
Vitamin C Asam askorbat adalah zat pereduksi yang kuat dan
banyak, jika tidak semua, sifat biologis vitamin C terkait dengan
sifat redoksnya. Misalnya, cacat penting pada penyakit kudis
seperti kerusakan serat jaringan ikat (Myllyladkk. 1978) dan
kelemahan otot (Hulse dkk. 1978) keduanya terkait dengan
reaksi hidroksilasi, aktivitas yang membutuhkan askorbat untuk
mempertahankan Fe terikat longgar dalam bentuk besi.
Oksidasi Fe menjadi bentuk besinya menonaktifkan enzim
(Bates, 1981). Kemungkinan peran status Zn dalam interaksi ini
mungkin juga perlu dipertimbangkan mengingat perannya
dalam menginduksi aktivitas enzim SVCT2 dalam diferensiasi
osteoblas (Wudkk. 2003). Di mata, konsentrasi vitamin C sekitar
lima puluh kali lebih tinggi daripada di plasma dan dapat
melindungi terhadap kerusakan oksidatif cahaya (Koskeladkk.
1989). Vitamin C menampilkan fungsi redoks dalam biosintesis
katekolamin (Bates, 1981) dan spermatogenesis mungkin juga
memerlukan askorbat untuk melindungi DNA dari kerusakan
oksidatif (Fragadkk. 1991). Spermatogenesis membutuhkan
lebih banyak pembelahan sel daripada oogenesis, dan
diperkirakan bahwa kerusakan DNA berbanding terbalik
dengan asupan vitamin C antara 5 dan 250 mg/hari (Fragadkk.
1991). Frei (1991) juga menunjukkan bahwa vitamin C lebih
unggul dari semua antioksidan biologis lainnya dalam
melindungi lipid plasma yang terpaparex vivo untuk berbagai
sumber stres oksidan. Terakhir, vitamin C plasma dapat
melindungi konsentrasi folat plasma; sehingga harus
berbanding terbalik dengan konsentrasi homosistein plasma.
Jacquesdkk. (1995) melaporkan bahwa asupan vitamin C
makanan berbanding terbalik dengan konsentrasi homosistein
plasma pada individu yang lebih tua dalam studi Framingham
dan menyarankan bahwa ini mungkin sebagian besar
disebabkan oleh hubungan positif yang kuat antara asupan
vitamin C dan konsentrasi folat plasma.
Karotenoid. Karotenoid memiliki struktur umum yang terdiri
dari dua cincin C beranggota enam yang dipisahkan oleh
delapan belas atom C biasanya dalam bentuk rantai ikatan
rangkap terkonjugasi. Sifat kimia karotenoid berhubungan erat
dengan sistem perpanjangan ikatan rangkap terkonjugasi dan
berbagai gugus fungsi pada struktur cincin terminal. Meskipun
ada ratusan karotenoid yang ditemukan di alam, ada relatif
sedikit ditemukan di jaringan manusia, lima yang utama adalah
--C, -karoten, likopen, -- cryptoxanthin dan lutein (Thurnham,
1994).sebuah). ROI yang diserap oleh karotenoid adalah radikal
peroksil (Burton & Ingold, 1984; Palozza & Krinsky, 1992), dan
karotenoid secara umum, dan likopen secara khusus, sangat
efisien dalam memadamkan oksigen singlet (Foote & Denny,
1968; Di Mascio dkk. 1989). Oksigen tunggal dihasilkan selama
fotosintesis, oleh karena itu karotenoid penting dalam
melindungi jaringan tanaman, tetapi ada bukti terbatas untuk
peran ini pada manusia. Namun, --C telah digunakan dalam
pengobatan protoporfiria eritropoietik dengan beberapa
keberhasilan, yang merupakan kondisi peka cahaya di mana
oksigen singlet mungkin terlibat dalam patogenesis (Mathews-
Roth, 1986). Jika tidak, hasil dari penelitian yang menunjukkan
bahwa --C memberikan perlindungan terhadap radiasi matahari
agak samar-samar. Tidak ada manfaat yang dilaporkan ketika
sejumlah besar --C digunakan untuk mengobati individu dengan
risiko tinggi kanker kulit non-melanomatosa (Greenbergdkk.
1990). Namun, dua karotenoid (lutein dan zeaxanthin) yang
terjadi secara khusus terkait dengan
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
batang dan kerucut di mata (Bone dkk. 1988) dapat
melindungi epitel pigmen retina terhadap efek oksidatif
cahaya biru (Gerster, 1991).
Sifat antioksidan karotenoid tergantung pada tekanan
oksigen di jaringan sekitarnya. Pada tekanan oksigen rendah, --
C bertindak sebagai antioksidan pemutus rantai sedangkan
pada tekanan oksigen tinggi ia mudah teroksidasi otomatis dan
menunjukkan perilaku pro-oksidan (Burton & Ingold, 1984).
Palozza (1998) meninjau banyak bukti dan menyarankan bahwa
- - C memiliki aktivitas antioksidan antara 2 dan 20 mmHg
tekanan oksigen, tetapi di udara atau ketika tekanan oksigen
> 150 mmHg, ini jauh kurang efektif dan dapat menunjukkan
aktivitas prooksidan dengan meningkatnya konsentrasi oksigen.
Distribusi luas karotenoid pada tanaman, dan bukti
epidemiologis yang cukup besar bahwa konsumsi buah dan
sayuran adalah pelindung terhadap penyakit jantung,
menyebabkan tiga studi intervensi --C utama (Organisasi
Kesehatan Dunia, 1990). Pada dua di antaranya (ATBC, CARET)
subjeknya adalah perokok atau individu yang sebelumnya
pernah terpapar asbes (Heinonendkk. 1994; Rowe, 1996). Pada
keduanya terdapat kematian yang berlebihan akibat kanker
paru-paru pada kelompok yang diobati dengan --C. Dalam studi
ketiga (Studi Dokter), subjek utamanya bukan perokok dan
kesimpulan keseluruhannya adalah --C tidak menyebabkan
manfaat maupun kerugian (Hennekensdkk. 1996). Bukti bahwa
--C dapat menginduksi enzim P450 yang mengaktifkan pro-
karsinogen yang diketahui (Paolinidkk. 1999) dibahas dalam
bagian tentang merokok (hal. 219).
Flavonoid dan polifenol. Polifenol adalah senyawa yang,
menurut definisi, terdiri dari beberapa cincin fenol. Mereka
dapat dibagi menjadi dua kelompok; flavonoid dan non-
flavonoid. Flavonoid adalah kelompok fenolat yang paling
umum dan tersebar luas dengan lebih dari 4000 senyawa
flavonoid individu yang diketahui terdapat di alam (Harbourne,
1994). Secara struktural mereka terdiri dari minimal dua bagian
fenol yang dihubungkan melalui cincin piran. Mereka bisa bebas
atau terpolimerisasi atau terkait dengan gula atau fenol non-
flavonoid lainnya. Sumber makanan flavonoid sebagian besar
adalah buah-buahan dan sayuran, atau produk yang berasal
dari makanan ini, seperti anggur dan jus buah. Flavonoid yang
lebih sederhana cenderung larut dalam air dan biasanya
terkonjugasi dengan berbagai gula dalam bentuk glikosida.
Memasak biasanya memiliki sedikit efek pada glikosida tetapi
bakteri kolon --glikosidase akan menghidrolisis tautan
glikosidik, melepaskan aglikon. Aglikon cenderung tidak larut
dan, untuk diserap, harus dikonjugasikan ke gugus glukuronida
atau sulfat oleh enzim fase II (lihat bagian nutrisi dan
metabolisme obat; hal. 217).
Quercetin adalah flavonol utama (sub-kelas dari flavonoid)
yang ditemukan di mana-mana dalam makanan (Hertog dkk.
1993). Ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa itu adalah
konstituen bioaktif kuat dari makanan manusia dengan aktivitas
antioksidan kuat dan sifat pemulung radikal bebas
(Ramanathandkk. 1994; Teraodkk. 2001). Namun, sebagian
besar pekerjaan yang dilakukan pada quercetin telah dilakukan
pada aglikon sebagai substrat. Baru-baru ini identifikasi
metabolit quercetin telah dilaporkan, yaitu quercetin-3-
glucuronide, 3'-methylquercetin-3-glucuronide dan quercetin-3'-
sulfate (Haridkk. 2001). Dalam laporan ini, sekitar 80 mg
metabolit (dinyatakan
 Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com
Interaksi mikronutrien
sebagai setara aglikon) ditemukan setelah memberi makan 200 g
bawang untuk empat sukarelawan. Hanya sekitar 0,01% quercetin
ditemukan dalam plasma sebagai aglikon. Sementara beberapa
metabolit yang ditemukan akan mempertahankan sifat biologis aglikon,
yang lain tidak dan banyak pekerjaan yang perlu dilakukan untuk
mengevaluasi kembali pekerjaan eksperimental sebelumnya yang
dilakukan dengan aglikon flavonoid untuk mengkarakterisasi metabolit
penting pada manusia dan aktivitas biologisnya.
Seperti yang ditunjukkan sebelumnya, asupan diet polifenol
yang memadai penting untuk potensi efek menguntungkannya
dalam mengurangi penyakit kronis. Efek tersebut dapat
diberikan, misalnya, melalui pengaruhnya pada enzim P450,
berpotensi mencegah bioaktivasi diet pro-karsinogen. Namun,
ada kelemahan dalam diet vegetarian karena beberapa
senyawa fenolik akan mengikat ion mineral, misalnya Fe, Zn, Ca,
dll, dan mencegah penyerapan (Hallberg & Hulthen, 2004).
Selain itu, kebalikannya mungkin juga benar, bahwa suplemen
mineral seperti Fe dan Ca yang mengikat polifenol juga akan
mencegah penyerapan polifenol (R Welsh, hasil tidak
dipublikasikan).
Nutrisi pro-oksidan
Sebagian besar antioksidan biologis berpotensi sebagai pro-
oksidan. Ketika molekul antioksidan menerima elektron tidak
berpasangan dari radikal bebas, zat antara yang dibentuk oleh
antioksidan itu sendiri menjadi radikal bebas. Untungnya, ini
terutama merupakan masalah bagi ahli kimia makanan (Pokorny
dkk. 2001) dan tampaknya tidak menjadi masalah besar dalam
tubuh manusia. Namun, dalam kasus vitamin C, terjadi perubahan
konsentrasi plasma yang mungkin terkait dengan potensinya untuk
menjadi pro-oksidan dalam kondisi inflamasi. Demikian juga, Fe
pada subyek sehat dikontrol secara hati-hati dengan mengikat
berbagai protein dalam plasma dan jaringan dan tidak mungkin
memiliki efek pro-oksidan. Namun, pada peradangan dan penyakit,
terjadi perubahan dalam penanganan Fe yang dapat diartikan
sebagai cara meminimalkan potensi efek pro-oksidan, dan ini akan
dijelaskan kemudian (hal. 232).
Peradangan dan vitamin C. Selama peradangan, beberapa
perubahan metabolisme diaktifkan yang menekan konsentrasi
beberapa vitamin dengan sifat antioksidan, terutama vitamin C.
Dalam waktu 24 jam setelah operasi (Irvin dkk. 1978; Vallance,
1986) atau setelah serangan influenza (Hume & Weyers, 1973),
konsentrasi vitamin C leukosit tertekan. Depresi yang tampak ini
disebabkan oleh mobilisasi neutrofil baru dari sumsum tulang,
yang memasuki sirkulasi dengan konsentrasi askorbat yang
rendah atau tidak ada (Irvindkk. 1978; Vallans, 1986). Depresi
berlanjut selama 3 sampai 5 hari sementara sel-sel secara
bertahap memperoleh vitamin C, mungkin dari plasma.
Beberapa pekerja telah menunjukkan bahwa granulosit akan
secara aktif mengambil askorbatin vitro (Evans dkk. 1982; Moser
& Weber, 1984; Wangdkk. 1997) dan di mana sisa peradangan
tetap ada, konsentrasi askorbat plasma juga cenderung rendah
(Vallance dkk. 1978; Riemersmadkk. 2000). Telah disarankan
bahwa granulosit memerlukan askorbat untuk melindungi
mereka dari produk radikal bebas yang mereka hasilkan selama
fagositosis (Hemiladkk. 1984).
Alasan alternatif mengapa konsentrasi askorbat plasma
turun dengan adanya peradangan mungkin untuk
mengurangi risiko oksidasi logam transisi. in vivo, askorbat
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
231
asam adalah antioksidan tetapi beberapa logam transisi, misalnya
keadaan valensi yang lebih tinggi dari Fe dan Cu, secara
termodinamika lebih mudah direduksi daripada askorbat, oleh
karena itu setiap Fe yang tidak terikat protein3+ atau Cu2+ direduksi
menjadi Fe2+ dan Cu+ masing-masing dengan kehadiran askorbat.
Namun, logam transisi yang tidak terikat protein jarang terjadi pada
darah dan jaringan yang sehat, tetapi pada jaringan yang rusak
logam tersebut dapat terjadi pada cairan yang muncul (Cheviondkk.
1993), dan pembentukan ion besi berpotensi sangat merusak
jaringan. Ferrous Fe khususnya adalah katalis kuat dari reaksi
Haber-Weiss dan Fenton yang membentuk radikal hidroksil dengan
konsekuensi yang berpotensi merusak untuk setiap molekul di
sekitarnya (reaksi 4 dan 5; hal. 232).
Askorbat sering mengkatalisis kerusakan pada jaringan in
vitro mungkin karena setiap preparasi jaringan kemungkinan
besar terkontaminasi Fe yang tidak terikat. Ini mungkin
penjelasan untuk saran terbaru bahwa askorbat dan banyak
turunannya memiliki sifat anti-kanker (Roomidkk. 1998). In vitro
percobaan dengan garis sel leukemia ganas (P388D1)
menunjukkan bahwa konsentrasi askorbat yang menghambat
pertumbuhan sel sebesar 50% adalah sekitar 17 μperempuan
jalang. Konsentrasi rata-rata askorbat plasma cenderung turun
dalam kisaran 11-20μmol/l pada populasi yang memiliki risiko
penyakit kronis, misalnya lansia (Departemen Kesehatan dan
Jaminan Sosial, 1979). Konsentrasi rata-rata askorbat plasma
juga cenderung turun di mana ada peningkatan paparan
penyakit, misalnya di musim hujan di negara berkembang
(Batesdkk. 1982; Pengetahuandkk. 1991). Tentu saja,
konsentrasi askorbat plasma juga sangat berkorelasi dengan
asupan vitamin C, tetapi populasi yang sehat cenderung
memiliki konsentrasi askorbat plasma yang lebih tinggi
daripada mereka yang terpajan sakit atau trauma atau yang
sakit (Thurnham, 1994).B).
Pekerja lain telah menyarankan bahwa sifat sitotoksik dari
turunan askorbat terhadap garis sel tumor manusia adalah
karena kemampuan mereka untuk menghasilkan H2O.2HAI2
(Iwasaka dkk. 1998) dan telah menunjukkan bahwa aktivitas
sitotoksik natrium askorbat hampir sepenuhnya dihambat oleh
penambahan katalase pada pengujian. Bagaimanapun,
generasi H2HAI2 oleh natrium askorbat mungkin awalnya
disebabkan oleh reaksi askorbat dengan logam transisi dalam
medium, yaitu artefak dari kondisi eksperimental (lihat juga hal.
223. Namun demikian, pengobatan kanker sering agresif dan
cenderung menyebabkan peradangan sebagai ditunjukkan oleh
kegunaan khelator Fe untuk mengurangi efek samping
kemoterapi (Beare & Steward, 1996).Namun, penggunaan
vitamin C dalam jumlah besar (hingga 45 g) untuk mengobati
kanker belum berhasil (Cameron & Campbell , 1974); kemudian
ditunjukkan bahwa kematian empat pasien dari nekrosis tumor
hemoragik segera setelah pengobatan dimulai mungkin karena
efek pro-oksidan vitamin C (Halliwell, 1994) (Tabel 2).
Logam transisi. Dengan tidak adanya peradangan, Zn, Cu,
Mg dan Se terlibat erat dalam melindungi tubuh terhadap
stres oksidatif. Superoksida dismutase ditemukan di semua
sel aerobik dan bertanggung jawab atas dismutasi radikal
bebas superoksida (reaksi 1). Di sitoplasma, Zn dan Cu
adalah kofaktor, sedangkan di mitokondria, Zn dan Mg
bekerja sama menghasilkan H2HAI2.
2 +.- O .- +
HAI 2 2H+ = H2HAI2 + O2 (Reaksi 1)
 232
H2HAI2 dihasilkan sebagai produk dari reaksi dismutasi
dihilangkan oleh GPx, suatu enzim yang bergantung pada Se. Untuk
mengurangi H2HAI2 terhadap air, enzim menggunakan GSH sebagai
sumber hidrogen (reaksi 2). Konsentrasi glutathione seluler
dipertahankan oleh enzim glutathione reduktase, yang merupakan
enzim yang bergantung pada riboflavin.
H2HAI2 + 2GSH = GSSG + 2H2HAI
Superoksida dismutase dan GPx didistribusikan secara
luas dalam jaringan aerobik dan, jika tidak ada ion logam
katalitik di sekitarnya, superoksida dan H2HAI2 pada
konsentrasi fisiologis memiliki efek merusak yang
terbatas, jika ada (Halliwell, dkk. 1992). Namun, selama
peradangan dan penyakit, struktur jaringan rusak, dan
dalam kondisi ini logam transisi yang biasanya terikat
erat dengan protein dan struktur subselular lainnya
dibebaskan (Cheviondkk. 1993; Beare & Steward, 1996)
dan berpotensi menghasilkan radikal hidroksil (OH.) oleh
reaksi Haber-Weiss (reaksi 3) atau reaksi Fenton (reaksi
4). Kondisi patologis sangat meningkatkan konsentrasi
superoksida dan NO, dan pembentukan peroksinitrit
intermediet toksik (ONOO) dengan reaktivitas radikal
hidroksil (reaksi 5) telah ditunjukkan dalam makrofag,
neutrofil, dan endotel yang dikultur (Koppenol).dkk.
1992; Carreradkk. 1994).
Fe2+ + H2HAI2 = Fe3+ + OH. + OH-
HAI
2 .- + H2HAI2 = O2 + OH. + OH-
TIDAK + 2O .- = ONOO
Konsentrasi Fe serum yang tertekan berkembang secara
tiba-tiba selama masa inkubasi dari sebagian besar proses
infeksi umum (Beisel, 1976). Hal ini dapat dilihat sebagai
langkah oleh tubuh untuk mengurangi ketersediaan Fe untuk
bakteri patogen dan melawan potensi kerusakan pro-oksidan.
Tubuh mengubah transportasi dan distribusi Fe dengan
menghalangi mobilisasi Fe dan merangsang pengambilan Fe
dari plasma oleh hati, limpa, dan makrofag (Thurnham, 1990).B,
1995; weissdkk. 1995). Selain itu, NO telah terbukti berperan
dalam koordinasi lalu lintas Fe dengan meniru konsekuensi
kelaparan Fe dan mengarah ke serapan seluler Fe (Pantopoulos
dkk. 1994). Perubahan dalam kontrol lalu lintas Fe ini
merupakan bagian dari respons umum yang dikenal sebagai
APR yang dalam jangka pendek dianggap protektif (Thompson
dkk. 1992). Untuk diskusi lebih lanjut tentang kontrol lalu lintas
Fe, lihat bagian sebelumnya tentang mikronutrien dalam
ekspresi gen (hal. 227).
Awalnya disarankan bahwa hipoferremia infeksi melindungi
inang dengan mengurangi Fe yang tersedia untuk pertumbuhan
bakteri (Weinberg, 1984), dan tentu saja infeksi yang berlebihan
yang mengakibatkan kematian pada sejumlah anak malnutrisi yang
menerima Fe akan mendukung pandangan tersebut (McFarlane dkk.
1970) (Tabel 2). Namun, sementara beberapa bakteri dapat
mengambil manfaat dari suplemen Fe, bakteri patogen lainnya
memiliki siderofor kuat yang memungkinkan mereka untuk
bersaing dengan cukup sukses melawan protein pengikat Fe dalam
plasma (Bullen, 1981). Pentingnya hipoferremia karena itu mungkin
lebih erat terkait dengan pengaruh potensial pada status redoks
dalam jaringan (Thurnham, 1997B). Hipoferemia dapat melindungi
terhadap
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
potensi sifat pro-oksidan Fe dan eksaserbasi kerusakan jaringan di
tempat peradangan (Thurnham, 1990B). Dalam hubungan ini
menarik untuk menunjukkan bahwa laktoferin disekresikan oleh
neutrofil di tempat peradangan. Laktoferin memiliki afinitas yang
lebih tinggi untuk Fe daripada transferin dan juga dapat mengikat
Fe dalam kondisi asam, seperti yang ditemukan di tempat
peradangan (Bullen, 1981). Dengan demikian penurunan askorbat
(Reaksi 2) plasma dan Fe dapat dilihat sebagai respon fisiopatologis terhadap
kondisi pro-oksidan potensial yang dapat timbul sebagai akibat dari
peradangan dan penyakit. Generasi spesies oksigen reaktif
merupakan bagian penting dari pertahanan manusia dalam malaria
dan penyakit lainnya (Reibneggerdkk. 1987) dan malaria mungkin
merupakan contoh yang baik di mana kondisi pro-oksidan ditambah
dengan suplemen Fe dapat memperburuk hasil penyakit (Tabel 2).
Menahan Fe dari sirkulasi pada akhirnya akan menyebabkan
anemia, yang sangat umum di negara berkembang. Faktor
makanan dan faktor yang berhubungan dengan infeksi
berkontribusi terhadap hal ini (Walterdkk. 1997). Infeksi yang sering
mengurangi Fe yang bersirkulasi dan meningkatkan risiko anemia.
Infeksi mengurangi nafsu makan dan demam menghalangi
penyerapan Fe (Beresford dkk. 1971). Di Papua Nugini, bayi yang
Hbnya saat lahir paling tinggi dan yang diberi dekstran besi saat
lahir lebih mungkin dirawat di rumah sakit dengan malaria berat
daripada bayi yang tidak diberi Fe dan dengan Hb rendah saat lahir
(Oppenheimer, 1989). Pengamatan ini dilakukan selama studi
(Reaksi 3) tentang suplementasi Fe pada bayi saat lahir, yang tinggal di daerah
dengan prevalensi malaria yang tinggi (Oppenheimerdkk. 1986);
(Reaksi 4)
namun, penelitian serupa di daerah yang sama pada anak sekolah
(Reaksi 5) tidak menemukan konsekuensi buruk dari suplemen Fe pada
prevalensi malaria (Harveydkk. 1989). Usia mungkin merupakan
faktor penting untuk dipertimbangkan dalam kasus Fe, karena
imunitas yang diperantarai sel adalah bentuk pertahanan pertama
terhadap penyakit pada bayi dan individu non-imun lainnya
(Reibneggerdkk. 1987), sementara anak-anak sekolah yang tinggal
di daerah endemik malaria akan dapat meningkatkan respons
humoral, dan imunitas yang diperantarai sel mungkin kurang aktif
pada anak-anak tersebut. Jadi, kadar Fe tinggi yang tidak diinginkan
dalam berbagai bentuknya dalam plasma mungkin jauh lebih
penting pada bayi di mana pertahanan antimalaria lebih
bergantung pada pembentukan spesies oksigen reaktif oleh fagosit,
daripada pada anak sekolah.
Jadi hipoferemia infeksi mungkin merupakan strategi
defensif yang dikembangkan pada awalnya untuk melindungi
bayi yang tidak kebal dan, karena keberhasilannya, ia berlanjut
hingga dewasa meskipun pentingnya digantikan oleh kekebalan
humoral seiring bertambahnya usia.
Kesimpulan
Banyak zat gizi mikro berpotensi rentan terhadap efek obat yang
diresepkan jika dikonsumsi secara teratur dan berkelanjutan. Oleh
karena itu, lansia sangat berisiko mengalami defisiensi mikronutrien
seperti thiamin, folat, dan vitamin C dan D, sementara asupan
nutrisi seperti vitamin K, Fe, dan folat mungkin harus diatur dengan
hati-hati untuk menghindari penurunan efisiensi beberapa terapi.
Faktor gaya hidup seperti merokok, konsumsi alkohol dan teh dan
kebiasaan diet umum tentu mempengaruhi status mikronutrien dan
mungkin memiliki efek pengkondisian pada status kesehatan.
 Interaksi mikronutrien
Penyalahgunaan alkohol secara khusus dapat menyebabkan
defisiensi thiamin tetapi konsumsi zat apa pun, terutama jika
dikonsumsi secara teratur dan dalam jumlah besar, dapat
mempengaruhi biotransformasi zat makanan dan memiliki
dampak yang jauh lebih luas pada metabolisme senyawa
xenobiotik yang dapat mempengaruhi risiko penyakit kronis. .
Ada efek mendalam dari infeksi pada mikronutrien
tertentu. Tubuh kita merespons infeksi dengan serangkaian
perubahan cepat selama 24 hingga 48 jam yang secara
kolektif disebut APR. Konsentrasi beberapa nutrisi dalam
darah termasuk vitamin A, vitamin C, Fe dan Zn turun tajam
selama periode ini. Perubahan yang terjadi selama APR
umumnya dianggap bermanfaat bagi inang dan ada
kemungkinan keuntungan yang dihasilkan dari penurunan
konsentrasi mikronutrien.
Ada banyak interaksi antara mikronutrien dan gen. Nutrisi
seperti vitamin A telah dikenal selama beberapa waktu untuk
memberikan efek metabolik melalui efek langsung dari semua
trans- atau 9-cis-asam retinoat pada elemen respons dalam
DNA, sendiri atau bersama dengan zat lain, dan mempengaruhi
sejumlah gen yang berbeda. Vitamin D juga memberikan
efeknya melalui elemen respons dan, dalam beberapa jika tidak
semua tindakannya, ia bekerja bersama dengan vitamin A.
Vitamin D tidak hanya mempengaruhi homeostasis Ca melalui
mekanisme ini, tetapi juga memiliki efek penting pada
mekanisme kekebalan. Meskipun kita mungkin telah kehilangan
kemampuan untuk mensintesis vitamin C, kita memiliki dua gen
yang mengendalikan transpor vitamin C di jaringan yang
berbeda dan mungkin memiliki implikasi penting dalam
pergerakan vitamin C. Penyerapan, penyimpanan, dan
pemanfaatan Fe dikontrol dengan sangat ketat oleh IRP yang
mengikat dan menstabilkan mRNA. Infeksi, bagaimanapun,
dapat sangat kuat mengesampingkan kontrol metabolisme Fe
dan menghasilkan keadaan yang mirip dengan defisiensi Fe.
Nutrisi antioksidan berpotensi nutrisi pro-oksidan tetapi
sifat yang terakhir tidak terbukti in vivo kecuali integritas
jaringan terganggu, seperti pada penyakit. Status redoks sel
merupakan salah satu faktor penting yang mempengaruhi
faktor transkripsi NF-kB yang mengkoordinasi pelepasan
sitokin dan perekrutan sel imun khusus ke tempat
kerusakan atau infeksi. Ada semakin banyak bukti bahwa
status antioksidan terkait erat dengan integritas seluler dan
merupakan pengatur penting fungsi seluler, terutama pada
penyakit.
Referensi
Abe E, Miyaura C, Sakagami H, Takeda M, Konno K, Yamazaki
T, Yoshiki S & Suda T (1981) Diferensiasi sel leukemia
myeloid tikus yang diinduksi oleh 1α,25-dihydroxyvitamin
D3. Prosiding National Academy of Sciences 78, 4990–
4994.
Akompong T, Eksi S, Williamson K & Haldar K (2000sebuah)
Aktivitas gametocytocidal dan interaksi sinergis riboflavin
dengan obat antimalaria standar terhadap pertumbuhan
Plasmodium falciparium in vitro. Agen Antimikroba dan
Kemoterapi 44, 3107–3111.
Akompong T, Ghori N & Haldar K (2000B) Aktivitas in vitro dari
riboflavin terhadap parasit malaria manusia Plasmodium
falciparum. Agen Antimikroba dan Kemoterapi 44, 88–96.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
233
Alonso-Aperte E & Varela-Moreiras G (2000) Obat-nutrisi inter-
tindakan: masalah potensial selama masa remaja. Jurnal
Nutrisi Klinis Eropa 54, S69-S74.
Amatayakul K, Underwood BA, Ruckphaopunt S, Singkamani R,
Linpisarn S, Leelapat P & Thanangkul O (1989) Kontrasepsi
oral: efek penggunaan jangka panjang pada penyimpanan
vitamin A hati dinilai dengan respons dosis relatif. Jurnal
Nutrisi Klinis Amerika 49, 845–848.
Anderson R & Lukey PT (1987) Peran biologis askorbat dalam
netralisasi selektif oksidan turunan fagosit ekstraseluler.
Sejarah Akademi Ilmu Pengetahuan New York 498, 229–
247.
Arroyo PL, Hatch-Pigott V, Mesin Pemotong HF & Cooney RV (1992)
Mutagenisitas oksida nitrat dan penghambatannya oleh antioksidan.
Penelitian Mutasi 281, 193-202.
Ballew C, Bowman BA, Sowell AL & Gillespie C (2001) Serum
distribusi retinol pada penduduk Amerika Serikat: Survei
Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional ketiga, 1988–1994.
Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 73, 586–593. Barklay AJG, Foster
A & Sommer A (1987) Suplemen vitamin A
ments dan kematian terkait dengan campak: uji klinis secara
acak. Jurnal Medis Inggris 294, 294–296.
Bar-Shavit Z, Noff D, Edelstein SL, Meyer M, Shibolet S &
Goldman R (1981) 1,25-Dihidroksivitamin D3 dan pengaturan
fungsi makrofag. Kalsifikasi Jaringan Internasional 33, 673–
676.
Barton JC, McDonnell SM, Adams PC, Brissor P, Powell LW,
Edwards CQ, Cook JD, Kowdley KV & Kelompok Kerja
Manajemen Hemochromatosis (1998) Manajemen
hemochromatosis. Sejarah Penyakit Dalam 129, 932–939.
Bates CJ (1981) Fungsi dan metabolisme vitamin C dalam
manusia. DiVitamin C – Asam Askorbat, hlm. 1-22 [JN Counsell
dan DH Hornig, editor]. London: Penerbit Sains Terapan.
Bates CJ, Prentice AM, Paul AA & Whitehead RG (1982)
Variasi musiman dalam status asam askorbat dan kadar asam
askorbat ASI pada wanita pedesaan Gambia dalam kaitannya
dengan asupan makanan. Transaksi Royal Society of Tropical
Medicine and Hygiene 76, 341–347.
Baum MK, Miguez-Burbano MJ, Campa A & Shor-Posner G
(2002) Selenium dan interleukin pada orang yang terinfeksi
human immunodeficiency virus tipe 1. Jurnal Penyakit
Menular 182, S69-S73.
Beare S & Steward WP (1996) Plasma bebas besi dan kemoterapi
toksisitas api. Lanset 347, 342–343.
Beaton GH, Martorell R, Aronson KJ, Edmonston B, McCabe GP,
Ross AC & Harvey B (1993) Efektivitas Suplementasi
Vitamin A dalam Pengendalian Morbiditas dan Morbiditas
Anak di Negara Berkembang. Jenewa: Organisasi
Kesehatan Dunia.
Beattie JH & Kwun IS (2004) Apakah defisiensi seng merupakan faktor risiko untuk?
aterosklerosis? Jurnal Nutrisi Inggris 91, 177–181. Beck MA
(1999) Selenium dan pertahanan inang terhadap virus.
Prosiding Masyarakat Gizi 58, 707–711.
Beck MA, Kolbeck PC, Rohr LH, Shi Q, Morris VC & Levander
OA (1994) Kekurangan vitamin E mengintensifkan cedera
miokard dari infeksi coxsackievirus B3 tikus. Jurnal Nutrisi
124, 345–358.
Beck MA & Matthews CC (2000) Mikronutrien dan resistensi inang
kebal terhadap infeksi virus. Prosiding Masyarakat Gizi 59,
581–585.
Beisel WR (1976) Melacak elemen dalam proses infeksi. Medis
Klinik Amerika Utara 60, 831–849.
Beisel WR (1995) Malnutrisi akibat infeksi: dari kolera ke
sitokin. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 62, 813–819. Bengoa
JM, Bolt MJ & Rosenberg IH (1984) Vitamin D hati
Penghambatan 25-hidroksilase oleh simetidin dan isoniazid. Jurnal
Laboratorium dan Kedokteran Klinis 104, 546–552.
 234
Beresford CH, Neale RJ & Brooks OG (1971) Penyerapan besi dan
demam. Lanset Saya, 568–572.
Bland R, Zehnder D, Hughes SV, Ronco PM, Stewart PM &
Hewison M (2001) Regulasi vitamin D-1α-hidroksilase dalam garis
sel saluran pengumpul korteks manusia. ginjal internasional 60,
1277–1286.
Blomhoff R (1994) Vitamin A dalam Kesehatan dan Penyakit. New York:
Marcel Dekker.
Blot WJ, Li JY, Taylor PR, Guo W, Dawsay S, Wang GQ, Yang
CS, Zheng SF, Gail M, Li GY, Yu Y, Liu BQ, Tangrea J, Sun YH,
Liu F, Fraumeni JF Jr, Zhang JH & Li B (1993) Percobaan
intervensi nutrisi di Linxian, Cina: suplementasi dengan
vitamin spesifik /kombinasi mineral, kejadian kanker, dan
kematian spesifik penyakit pada populasi umum. Jurnal
Institut Kanker Nasional 85, 1483-1492.
Blumberg J & Couris R (1999) Farmakologi, nutrisi dan
lansia: interaksi dan implikasi. DiNutrisi Geriatri: Buku
Pegangan Profesional Kesehatan, hlm. 342–365 [R Chernoff,
editor]. Gaithersberg, MD: Aspen, Publishers Inc.
Analisis Tulang RA, Landrum JT, Fernandez L & Tarsis SL (1988)
pigmen makula oleh HPLC: distribusi retina dan studi usia.
Oftalmologi Investigasi dan Ilmu Visual 29, 843–849.
Bourgeois CF (2003) Respon imun, spesies oksigen reaktif
dan vitamin antioksidan. DiVitamin Antioksidan dan Kesehatan.
Penyakit Kardiovaskular, Kanker, Katarak dan Penuaan, hlm. 28–
40 [CF Bourgeois, editor]. New York: Penerbitan HNB.
Braunschweig CL, Sowers M, Kovacevich DS, Hill GM & Agustus
DA (1997) Suplementasi zinc parental pada manusia
dewasa selama respon fase akut meningkatkan respon
demam. Jurnal Nutrisi 127, 70–74.
Bressler R (1993) Reaksi obat yang merugikan. DiGeriatrik
Farmakologi, hlm. 41–61 [R Bressler dan MD Katz, editor].
New York: McGraw-Hill, Inc.
Briggs M & Briggs M (1972) Kebutuhan vitamin C dan oral
kontrasepsi. Alam 238, 277.
Brock J (1993) Besi dan kekebalan. Jurnal Nutrisi
Imunologi 2, 47–106.
Brown KH, Peerson JM & Allen LH (1998) Pengaruh suplemen seng
mentation pada pertumbuhan anak-anak: meta-analisis dari
percobaan intervensi. Bibliotheca Nutritio et Dieta (Basle) 54, 76–83.
Brune M, Rossander L & Hallberg L (1989) Penyerapan besi dan
senyawa fenolik: pentingnya struktur fenolik yang
berbeda. Jurnal Nutrisi Klinis Eropa 43, 546–557. Brunette
MG, Chan M, Ferriere C & Roberts KD (2003) Situs web
1,25(OH)2 vitamin D3 sintesis di ginjal. Alam 276, 287–289.
Bullen JJ (1981) Pentingnya zat besi dalam infeksi. Ulasan tentang
Penyakit menular 3, 1127–1138.
Burton GW & Ingold KU (1984) --Karoten: jenis yang tidak biasa dari
antioksidan lipid. Sains 224, 569–573.
Cameron E & Campbell A (1974) Perawatan orthomolecular
dari kanker II. Uji klinis suplemen asam askorbat dosis
tinggi pada kanker manusia stadium lanjut.Interaksi
Kimia-Biologis 9, 285–315.
Campbell GD Jr, Steinberg MH & Bower JD (1975) Surat:
Asam askorbat menginduksi hemolisis pada defisiensi G-6-
PD. Sejarah Penyakit Dalam 82, 810.
Campbell NR & Hasinoff BB (1991) Suplemen zat besi: com-
mon penyebab interaksi obat. Jurnal Farmakologi Klinis
Inggris 31, 251–255.
Campbell NR, Kara M, Hasinoff BB, Haddara WM & McKay
DW (1992) Interaksi norfloxacin dengan antasida dan mineral.
Jurnal Farmakologi Klinis Inggris 33, 115–116. Carreras MC,
Pargament GA, Catz SD, Poderoso JJ & Boveris A
(1994) Kinetika produksi oksida nitrat dan hidrogen peroksida dan
pembentukan peroksinitrit selama semburan pernapasan
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
dari neutrofil manusia. Federasi Biologi Eksperimental dan
Sains Surat 341, 65–68.
Cathcart AE & Thurnham DI (1998) Thiamin: fisiologi. Di
Ensiklopedia Nutrisi Manusia, vol. 3, hlm. 1858–1863 [MJ
Sadler, B Caballero, dan JJ Strain, editor]. London: Pers
Akademik.
Chandra RK (1984) Asupan seng yang berlebihan merusak kekebalan tubuh
tanggapan. Jurnal Asosiasi Medis Amerika 252, 1443–
1446.
Chaudiere J & Ferrari-Iliou R (1999) Antioksidan intraseluler
dari mekanisme kimia ke mekanisme biokimia. Toksikologi Makanan
dan Kimia 37, 949–962.
Chevion M, Jiang Y, Har-El R, Berenshtein E, Uretzky G &
Kitrossky N (1993) Tembaga dan besi dimobilisasi mengikuti
iskemia miokard: kemungkinan kriteria prediktif untuk cedera
jaringan. Prosiding National Academy of Science USA 90,
1102-1106.
Christakos S, Raval-Pandya M, Wernyj RP & Yang W (1996)
Mekanisme genomik yang terlibat dalam aksi pleiotropik
1,25-dihidroksivitamin D3. Jurnal Biokimia 316, 361–371.
Christian P, Khatry SK, Katz J, Pradhan EK, LeClerq SC,
Shrestha SR, Adhikari RK, Sommer A & West KP Jr (2003) Pengaruh
suplemen mikronutrien ibu alternatif pada berat badan lahir
rendah di pedesaan Nepal: uji coba komunitas acak tersamar
ganda. Jurnal Medis Inggris 326, 1–6.
Clavreul A, D'Hellencourt CL, Montero-Menei C, Potron G &
Couez D (1998) Vitamin D secara berbeda mengatur
ekspresi B7·1 dan B7·2 pada monosit darah tepi manusia.
Imunologi 95, 272–277.
Clohessy PA & Golden BE (1996) Aktivitas mikrobiostatik dari
plasma manusia dan hubungannya dengan ketersediaan seng
dan besi. Transaksi Masyarakat Biokimia 24, 311S-312S. Cogswell
ME, Weisberg P & Spong C (2003) Merokok,
penggunaan alkohol dan hasil kehamilan yang merugikan:
implikasi untuk suplementasi mikronutrien. Jurnal Nutrisi 133,
1722S-1731S.
Conrad ME, Umbreit JN, Moore EG & Parmley RT (1994)
Hemokromatosis herediter: gangguan metabolisme besi yang
lazim dengan etiologi yang sulit dipahami. Jurnal Hematologi
Amerika 47, 218–224.
Cotter AA & Cashman KD (2003) Independen dan gabungan
efek 17 --estradiol dan 1,25 dihyroxycholecalciferol pada
transportasi kalsium transepitel dalam sel Caco-2 yang
dipertahankan dalam lingkungan yang kekurangan estrogen.
Prosiding Masyarakat Gizi 62, 24A.
Cui L, Takagi Y, Wasa M, Liboshi Y, Khan J, Nezu R & Okada A
(1997) Induksi nitrit oksida sintase di usus tikus oleh
interleukin-1α dapat menjelaskan diare yang berhubungan
dengan defisiensi seng. Jurnal Nutrisi 127, 1729–1736.
Cui L, Takagi Y, Wasa M, Sando K, Khan J & Okada A (1999)
Nitric oxide synthase inhibitor melemahkan kerusakan usus yang
disebabkan oleh defisiensi seng pada tikus. Jurnal Nutrisi 129,
792–798.
Darvay A, Basarab T, McGregor JM & Russell-Jones R (1999)
Isoniazid menginduksi pellagra meskipun suplementasi
piridoksin. Dermatologi Klinis dan Eksperimental 24, 167–169.
Hari AJ, Mellon F, Barron D, Sabrazin G, Morgan MRA &
Williamson G (2001) Metabolisme manusia dari flavonoid
makanan: identifikasi metabolit plasma quercetin. Penelitian
Radikal Bebas 35, 941–952.
de la Fuente M, Ferrandez MD, Burgos MS, Soler A, Prieto A &
Miquel J (1998) Fungsi kekebalan pada wanita lanjut usia
ditingkatkan dengan konsumsi vitamin C dan E. Jurnal
Fisiologi dan Farmakologi Kanada 76, 373–380.
Delanghe JR, Langlois MR, Boelaert JR, Van Acker J, Van
Wanzeele F, Van den Groen G, Hemmer R, Verhofstede C,
De Buyzere M, De Banquer D, Arendt V & Plum J (1998)
 Interaksi mikronutrien
Polimorfisme haptoglobin, metabolisme besi dan kematian pada
infeksi HIV. AIDS 12, 1027.
Departemen Kesehatan dan Jaminan Sosial (1979) Nutrisi dan
Kesehatan di Hari Tua. Laporan Mata Pelajaran Kesehatan dan Sosial
tidak. 16. London: Kantor Alat Tulis HM.
Diet dan Kesehatan (1989) Implikasi untuk Mengurangi Kronis
Penyakit. Washington, DC: Pers Akademi Nasional.
Di Mascio P, Kaiser S & Sies H (1989) Lycopene sebagai yang paling efisien
pemadam singlet-oksigen karotenoid biologis. Arsip
Biokimia dan Biofisika 274, 532–538.
Disler P, Lynch SM, Charlton RW, Torrance JD, Walker R &
Mayet F (1975) Pengaruh teh pada penyerapan zat besi. Usus 16, 193–
200.
Dresser GK, Bailey DG & Carruthers SG (2000) Jus jeruk bali
- Interaksi felodipine pada orang tua. Farmakologi dan
Terapi Klinis 68, 28–34.
Edgar JA (1970) Asam dehidroaskorbat dan pembelahan sel. Alam
227, 24-26.
Erickson KL, Medina EA & Hubbard NE (2000) Mikronutrien
dan kekebalan bawaan. Jurnal Penyakit Menular 182, S5-S10.
Evans P & Halliwell B (2001) Mikronutrien: oksidan/antioksidan
status. Jurnal Nutrisi Inggris 85, Supl. 2, S67-S74. Evans
RM, Currie L & Campbell A (1982) Distribusi dari
asam askorbat antara berbagai komponen seluler darah pada
individu normal, dan hubungannya dengan konsentrasi
plasma. Jurnal Nutrisi Inggris 47, 473–482.
Fahmy M & Young SP (1993) Modulasi metabolisme besi dalam
garis sel monosit U937 oleh sitokin inflamasi: perubahan
serapan transferin, penanganan besi dan mRNA feritin.
Jurnal Biokimia 296, 175-181.
Faruque O, Rahman Khan M, Rahman M & Ahmed F (1995)
Hubungan antara merokok dan status antioksidan. Jurnal
Nutrisi Inggris 73, 625–632.
Fawzi WW, Msamanga G, Spiegelman D, Renjifo B, Bang H,
Kapiga S, Coley J, Hertzmark E, Essex M & Hunter DJ (2003)
Penularan HIV-1 melalui menyusui di antara wanita di Dar
es Salaam, Tanzania. Jurnal Acquired Immune Deficiency
Syndromes 31, 331–338.
Feetam CL, Leach RH & Meynell MJ (1975) Kurangnya secara klinis
interaksi penting antara warfarin dan asam askorbat.
Toksikologi dan Farmakologi Terapan 31, 544–547.
Fleck A & Myers MA (1985) Signifikansi diagnostik dan prognostik
kanker protein fase akut. DiRespon Fase Akut terhadap
Cedera dan Infeksi, hlm. 249–271 [AH Gordon dan A Koj,
editor]. Amsterdam: Penerbit Ilmiah Elsevier.
Foote CS & Denny RW (1968) Kimia oksigen singlet. VII.
Pendinginan oleh -karoten. Jurnal Masyarakat Kimia Amerika 90,
6233–6235.
Fraga CG, Motchnik PA, Shigenaga MK, Helbock HJ, Jacob RA
& Ames BN (1991) Asam askorbat melindungi terhadap kerusakan
DNA oksidatif endogen dalam sperma manusia. Prosiding
National Academy of Science USA 88, 11003–11006.
Frei B (1991) Asam askorbat melindungi lipid dalam plasma manusia dan
lipoprotein densitas rendah terhadap kerusakan oksidatif.
Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 54, 1113S-1118S.
Friedman GJ, Sherry S & Ralli EP (1941) Mekanisme
ekskresi vitamin C oleh ginjal manusia pada kadar asam askorbat
plasma yang rendah dan normal. Jurnal Investigasi Klinis 20, 685–
689.
Gallagher JC (2001) Peran estrogen dalam pengelolaan pasca-
kehilangan tulang menopause. Klinik Penyakit Rematik Amerika
Utara 27, 143-162.
Galloway P, McMillan DC & Sattar N (2000) Pengaruh inflamasi
respon matory pada elemen jejak dan status vitamin. Sejarah
Biokimia Klinis 37, 289–297.
Gerster H (1991) Perlindungan antioksidan dari makula yang menua.
Usia dan Penuaan 20, 60–69.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
235
Gianna M, Terao M, Gambacorti-Passerine C, Rabaldi A &
Garattine E (1996) Efek dari 1,25-dihidroksivitamin D3 pada sel-sel
leukemia promyelocytic akut yang sensitif dan resisten terhadap
asam retinoat alltrans. Komunikasi penelitian biokimia dan
biofisika 224, 50–56.
Gokce N, Keaney JF, Frei B, Holbrook M, Olesiak M, Zachariah
BJ, Leeuwenburgh C, Heinecke JW & Vita JA (1999) Pemberian
asam askorbat jangka panjang membalikkan disfungsi
vasomotor endotel pada pasien dengan penyakit arteri
koroner. Sirkulasi 99, 3234–3240.
Goldman P (1997) Olestra: menilai potensinya untuk berinteraksi dengan
obat di saluran pencernaan. Jurnal Farmasi Klinis dan
Terapi 61, 613–618.
Gordeuk V, Ballou S, Lozanski G & Brittenham GM (1992)
Penurunan konsentrasi tumor necrosis factor-α
supernatan monosit dari homozigot untuk
hemokromatosis herediter. Darah 79, 1855–1860.
Grech ED, Dodd NJF, Jackson MJ, Morrison WL, Faragher EB &
Ramsdale DR (1996) Bukti generasi radikal bebas setelah
rekanalisasi angioplasti koroner transluminal primer
perkutan pada infark miokard akut. Jurnal Kardiologi
Amerika 77, 122–127.
Green MH & Green JB (1994) Dinamika dan kontrol plasma
retinol. DiVitamin A dalam Kesehatan & Penyakit, hlm. 119–133 [R
Blomhoff, editor]. New York: Marcel Dekker Inc.
Greenberg ER, Baron JA, Stukel TA, Stevens MM, Mandel JS,
Spencer SK, Elias PM, Lowe N, Nierenberg DW, Bayrd G,
Corwin Vance J, Freeman DH Jr, Clendenning WE, Kwan T &
Skin Cancer Prevention Group (1990) Uji klinis beta karoten
untuk mencegah sel basal dan skuamosa- kanker sel kulit.
Jurnal Kedokteran New England 323, 789–795. Greenman E,
Phillipich MJ, Meyer CJ, Charamella LJ & Dimitrov
NV (1988) Pengaruh selenium pada fagositosis pada manusia.
Penelitian Antikanker 8, 825–828.
Guengerich FP (1995) Pengaruh nutrisi dan diet lainnya
bahan pada enzim sitokrom P450. Jurnal Nutrisi Klinis
Amerika 61, 651S-658S.
Guengerich FP, Martin MV, Beaune PH, Kremers P, Wolff T &
Waxman DJ (1986) Karakterisasi bentuk sitokrom P450 hati tikus
dan manusia yang terlibat dalam oksidasi nifedipin, sebuah
prototipe untuk polimorfisme genetik dalam metabolisme obat
oksidatif. Jurnal Kimia Biologi 261, 5051–5060.
Hahn TJ, Hendin BA, Sharp CR & Haddad JG (1972) Efek dari
terapi antikonvulsan kronis pada kadar serum 25-
hidroksikolekalsiferol pada orang dewasa. Jurnal Kedokteran New
England 287, 900.
Hallberg L & Hulthen L (2004) Prediksi penyerapan zat besi: an
algoritma untuk menghitung penyerapan dan
bioavailabilitas besi makanan. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika
71, 1147-1160.
Halliwell B (1994) Vitamin C: kunci kesehatan atau kerja lambat
karsinogen? Laporan Redoks 1, 5–9.
Halliwell B & Gutteridge JMC (1985) Radikal Bebas dalam Biologi
dan Kedokteran, edisi pertama. Oxford: Clarendon Press.
Halliwell B, Gutteridge JMC & Cross CE (1992) Radikal bebas,
antioksidan, dan penyakit manusia: di mana kita sekarang? Jurnal
Laboratorium dan Kedokteran Klinis 119, 598–620.
Hannah SS & Norman AW (1994) 1α,25-Dihyroxyvitamin D3-
ekspresi yang diatur dari genom eukariotik. Ulasan Nutrisi
52, 376–382.
Harbourne J (1994) Flavonoid: Kemajuan dalam Penelitian Sejak
1986. London: Chapman & Hall.
Harris SS & Dawson-Hughes B (1998) Asosiasi lisan
penggunaan kontrasepsi dengan kadar 25-hidroksivitamin D
plasma. Jurnal American College of Nutrition 17, 282–284. Harvey
PWJ, Heywood PF, Nesheim MC, Galme K, Zegans M,
Habicht JP, Stephenson LS, Radimer KL, Brabin B, Forsyth K
 Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com
236
& Alpers MP (1989) Pengaruh terapi besi pada infeksi malaria
pada anak sekolah Papua Nugini. American Journal of
Tropical Medicine and Hygiene 40, 12–18. Hathcock JN, Hattan
DG, Jenkins MY, McDonald JT, Sundaresan
PR & Wilkening VL (1990) Evaluasi toksisitas vitamin A.
Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 52, 183-202. Heinonen OP,
Huttunen JK, Albanes D & Kanker ATBC
Kelompok Studi Pencegahan (1994) Pengaruh vitamin E dan beta
karoten pada kejadian kanker paru-paru dan kanker lainnya pada
perokok pria. Jurnal Kedokteran New England 330, 1029–1035.
Hemila H, Roberts P & Wikstrom M (1984) Polimor-
leukosit fonuklear mengkonsumsi vitamin C. Federasi
Biologi Eksperimental dan Sains Surat 178, 25–30.
Hendriks HFJ, Westrate JA, Van Vliet T & Meijer GW (1999)
Spread yang diperkaya dengan tiga tingkat sterol minyak
nabati yang berbeda dan tingkat penurunan kolesterol pada
subjek normokolesterolemia dan hiperkolesterolemia ringan.
Jurnal Nutrisi Klinis Eropa 53, 319–327. Hennekens CH, Buring
JE, Manson JE, Stampfer M, Rosner B,
Cook NR, Belanger C, LaMotte F, Gaziano JM, Ridker PM,
Willett W & Peto R (1996) Kurangnya efek suplementasi
jangka panjang dengan beta karoten pada kejadian
neoplasma ganas dan penyakit kardiovaskular. Jurnal
Kedokteran New England 334, 1145–1149.
Herbaczynska-Cedro K, Klosiewicz-Wasek B, Cedro K, Wasek
W, Panczenko-Kresowska B & Wartanowicz M (1995)
Suplementasi dengan vitamin C dan vitamin E menekan
produksi radikal bebas oksigen leukosit pada pasien dengan
infark miokard. Jurnal Jantung Eropa 16, 1044–1049.
Herbaczynska-Cedro K, Wartanowicz M, Panczenko-Kresowska
B, Cedro K, Klosiewicz-Wasek B & Wasek W (1994) Efek
penghambatan vitamin C dan E pada produksi radikal
bebas oksigen dari leukosit polimorfonuklear manusia.
Jurnal Investigasi Klinis Eropa 24, 316–319.
Hertog MGL, Feskens EJM, Hollman PCH, Katan MB &
Kromhout D (1993) Flavonoid antioksidan diet dan risiko
penyakit jantung koroner: Studi Lansia Zutphen. Lanset 342,
1007–1011.
Peraturan Hesketh JE, Vasconcelos MH & Bermano G (1998)
sinyal dalam messenger RNA: penentu interaksi nutrisi-
gen dan kompartementasi metabolik. Jurnal Nutrisi
Inggris 80, 307–321.
Hodkinson HM (1985) Skrining untuk anemia dan pencegahannya.
Di Gangguan Darah pada Lansia, hlm. 100–108 [MJ Denham
dan I Chanarin, editor]. Edinburgh: Churchill Livingstone. Hotz
CS, Fitzpatrick DW, Trick KD & Abbe MRL (1997) Diet
yodium dan selenium berinteraksi untuk mempengaruhi metabolisme
hormon tiroid tikus. Jurnal Nutrisi 127, 1214–1218.
Howie AF, Arthur JR, Nicol F, Walker SW, Beech SG & Beckett
GJ (1998) Identifikasi selenoprotein 57 kilodalton dalam
tirosit manusia sebagai thioredoxin reduktase dan bukti
bahwa ekspresinya diatur melalui jalur pensinyalan
kalsium fosfoinositol. Jurnal Endokrinologi Klinis dan
Metabolisme 83, 2052–2058.
Hoyumpa AM & Schenker S (1982) Interaksi obat utama:
efek penyakit hati, alkohol dan malnutrisi. Ulasan Tahunan
Kedokteran 33, 113–149.
Hoyumpa AMJ, Nichols SG, Wilson FA & Schenker S (1977)
Pengaruh etanol pada usus (Na, K) ATPase dan transportasi
thiamin usus pada tikus. Jurnal Laboratorium dan Kedokteran
Klinis 90, 1086–1095.
Hulse JD, Ellis SR & Henderson LM (1978) --Hidroksilasi
trimetilisin oleh dioksigenase mitokondria yang bergantung
pada -ketoglutarat. Jurnal Kimia Biologi 253, 1654–1659.
Hume R & Weyers E (1973) Perubahan asam askorbat leukosit
selama flu biasa. Jurnal Medis Skotlandia 18, 3–7.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
Hussey GD & Klein M (1990) Sebuah uji coba terkontrol secara acak dari
vitamin A pada anak dengan campak berat. Jurnal Kedokteran
New England 323, 160-164.
Hustad S, Ueland PM, Vollset SE, Zhang Y, Bjorke-Monsen AL &
Schneede J (2000) Riboflavin sebagai penentu total
homosistein plasma: efek modifikasi oleh polimorfisme
metilenatetrahidrofolat reduktase C677T. Kimia Klinis 46,
1065–1071.
Ibner FL, Blass JP & Brin M (1982) Thiamin pada orang tua, rela-
terhadap alkoholisme dan penyakit degeneratif
neurologis. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 36, 1067–1082.
Irvin TT, Chattopadhyay K & Smythe A (1978) Asam askorbat
kebutuhan pasien pasca operasi. Bedah, Ginekologi dan
Obstetri 147, 49–55.
Iwasaka K, Koyama M, Nogaki A, Maruyama S, Tamura A,
Takano H, Takahama M, Kochi M, Satoh K & Sakagami H (1998)
Peran hidrogen peroksida dalam induksi sitotoksisitas oleh
askorbat dan senyawa redoks lainnya. Penelitian Antikanker 18,
4333–4337.
Jacques PF, Selhub J, Bostom AG, Wilson PW & Rosenberg IH
(1995) Asupan vitamin C, status folat, dan homosistein plasma
dalam studi Framingham. www.nal.usda.gov/ttic/tektran/ data/
000006/5000000065046.html
Jayachandran M, Rani PJI, Arivazhagan P & Panneerselvam C
(2000) Fungsi fagositosis neutrofil dan respon imun humoral
dengan mengacu pada suplementasi askorbat pada manusia
yang menua. Jurnal Pengobatan Anti Penuaan 3, 37–42.
Jones DY, Miller KW, Koonsvitsky BP, Ebert ML, Lin PYT, Jones
MB & DeLuca HF (1991) Konsentrasi 25-hidroksivitamin D serum
dari subjek yang hidup bebas yang mengonsumsi olestra. Jurnal
Nutrisi Klinis Amerika 53, 1281–1287.
Kane GC & Lipsky JJ (2000) Interaksi obat-grapefruit. mayo
Prosiding Klinik 75, 933–942.
Karita K, Hamada GS & Tsugani S (2001) Perbandingan sele-
status nium antara orang Jepang yang tinggal di Tokyo dan orang
Jepang Brasil di Sao Paulo, Brasil. Jurnal Kesehatan Masyarakat Asia-
Pasifik 10, 1997-1999.
Keen CL, Clegg MS, Hanna LA, Lanoue L, Rogers JM, Daston
GP, Oteize P & Uriu-Adams JY (2003) Masuk akal
kekurangan mikronutrien menjadi faktor yang signifikan
untuk terjadinya komplikasi kehamilan. Jurnal Nutrisi 133,
1597S-1605S.
Keith ME & Jeejeebhoy KN (1997) Imunonutrisi. Bailliere's
Endokrinologi Klinis dan Metabolisme 11, 709–738. Kejian Z &
Mrowietz U (1998) Pengaruh vitamin D dan kandungannya
analog calcipotriol dan tacalcitol pada diferensiasi sel
dendritik yang diturunkan monosit manusia. Jurnal Ilmu
Dermatologi 16, 94.
Knowles J, Thurnham DI, Hill AVS, Tang C & Greenwood BM
(1991) Konsentrasi askorbat plasma pada malaria
manusia. Prosiding Masyarakat Gizi 50, 66A.
Kopp EB & Ghosh S (1995) NF-kB dan protein rel dalam bawaan
kekebalan. Kemajuan dalam Imunologi 58, 1-27.
Koppenol WH, Moreno JJ, Pryor WA, Ischiropoulos H & Beckman
JS (1992) Peroksinitrit, oksidan terselubung yang dibentuk oleh oksida
nitrat dan superoksida. Penelitian Kimia dalam Toksikologi 5, 834–842.
Kornbrust DJ & Mavis RD (1979) Kerentanan relatif dari
mikrosom dari paru-paru, jantung, hati, ginjal, otak dan testis
terhadap peroksidasi lipid: korelasi dengan kandungan vitamin E.
Lemak 15, 315–322.
Koskela TK, Reiss GR, Brubacher RF & Ellefson RD (1989) Adalah
konsentrasi tinggi asam askorbat di mata adaptasi terhadap
penyinaran matahari yang intens? Oftalmologi Investigasi dan
Ilmu Visual 30, 2265–2267.
Kreutz M & Andreesen R (1990) Induksi monosit manusia ke
pematangan makrofag in vitro oleh 1,25-dihidroksivitamin D3.
Darah 76, 2457–2461.
 Interaksi mikronutrien
Langlois MR & Delanghe JR (1996) Tanda biologis dan klinis
pentingnya polimorfisme haptoglobin pada manusia. Kimia
Klinis 42, 1589–1600.
Langlois MR, Delanghe JR, De Buyzere ML, Bernard DR &
Ouyang J (1997) Pengaruh haptoglobin pada metabolisme
vitamin C. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 66, 606–610. Law
MR & Hackshaw AK (1997) Sebuah meta-analisis rokok
merokok, kepadatan mineral tulang dan risiko patah tulang
pinggul: pengakuan efek utama. Jurnal Medis Inggris 315, 841–
846. Lemire JM (1992) Peran imunomodulator dari 1,25-dihidroksivit-
amin D3. Jurnal Biokimia Sel 49, 26–31.
Lemire JM (1995) Tindakan imunomodulator dari 1,25-dihidroksi-
vitamin D3. Jurnal Biokimia Steroid dan Biologi Molekuler
53, 599.
Leo MA & Lieber CS (1982) Deplesi vitamin A hati dalam alkohol
cedera hati holistik. Jurnal Kedokteran New England 307, 597–
601.
Leo MA & Lieber CS (1999) Alkohol, vitamin A, dan -karoten:
interaksi yang merugikan, termasuk hepatotoksisitas dan
karsinogenisitas. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 69, 1071–1085.
Lifschitz A, Virkel G, Mastromarino M & Lanusse C (1997)
Peningkatan ketersediaan plasma metabolit albendazole pada domba
dewasa yang berpuasa. Komunikasi Penelitian Veteriner 21, 2001–211.
Bibir P (2003) Hipervitaminosis A dan patah tulang. Inggris baru
Jurnal Kedokteran 348, 347–349.
Lockman PR, Shum S & Allen DD (2001) Laporan kasus: toksin visual
esitas pada overdosis isoniazid akut. Jurnal Internasional
Toksikologi Medis 4, 21–26.
Louw JA, Werbeck A, Louw ME, Kotze TJ, Cooper R &
Labaarios D (1992) Konsentrasi vitamin darah selama respon
fase akut. Kedokteran Perawatan Kritis 20, 934–941. Lubetsky
A, Winaver J, Seligmann H, Olchovsky D, Almog S,
Halkin H & Ezra D (1999) ekskresi thiamin urin pada tikus: efek
furosemide, diuretik lain dan beban volume. Jurnal
Laboratorium dan Kedokteran Klinis 134, 232–237.
Lynch SR (1997) Interaksi besi dengan nutrisi lain. Nutrisi
Ulasan 55, 102–110.
McCarver DG (2001) Polimor genetik ADH2 dan CYP2E1
phisms: faktor risiko cacat lahir terkait alkohol.
Metabolisme dan Disposisi Obat 29, 562–565.
McFarlane H, Reddy S, Adcock KJ, Adeshina H, Cooke AR &
Akene J (1970) Imunitas, transferin dan kelangsungan hidup di
kwashiorkor. Jurnal Medis Inggris 4, 268–270.
McKenzie RC, Rafferty SP & Beckett GJ (1998) Selenium: dan
elemen penting untuk fungsi kekebalan tubuh. Tren Imunologi
Saat Ini 19, 342–345.
Maehira F, Luyo GA, Miyagi I, Oshiro M, Yamane N, Kuba M &
Nakazato Y (2002) Perubahan konsentrasi selenium serum
pada fase akut kondisi patologis. Clinica Chimica Acta 316,
137–146.
Maehira F, Miyagi I & Eguchi Y (2003) Selenium mengatur trans-
scription factor NF-kB aktivasi selama reaksi fase akut.
Clinica Chimica Acta 334, 163-171.
Mangelsdorf DJ (1994) Reseptor vitamin A. Ulasan Nutrisi
52, S32-S44.
Mantyla R, Mannisto PT, Vuorela A, Sundberg S & Ottoila P
(1984) Penurunan bioavailabilitas kaptopril oleh makanan
bersamaan dan asupan antasida. Jurnal Internasional
Farmakologi Klinis, Terapi dan Toksikologi 22, 626–629.
Marcus SL, Petrylak DP, Dutcher JP, Paietta E, Ciobanu N,
Strauman J, Wiernik PH, Hutner SH, Frank O & Baker H (1991)
Hipovitaminosis C pada pasien yang diobati dengan
interleukin 2 dosis tinggi dan sel pembunuh yang diaktifkan
limfokin. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 54, 1292S-1297S.
Mathews-Roth MM (1986) Sistemik fotoproteksi.
Klinik Dermatologi 4, 335–339.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
237
Mehta JB, Singhal SB & Mehta BC (1990) diinduksi asam askorbat
hemolisis pada defisiensi G-6-PD. Lanset 335, 944.
Miller RK, Hendrickx AG, Mills JL, Hummler H & Wiegand UW
(1998) Penggunaan vitamin A perikonsepsi: seberapa
teratogenik? Jurnal Internasional Penelitian Vitamin dan
Nutrisi 68, 411–416.
Mitchell SL & Rockwood K (2001) Asosiasi antara
obat antiulcer dan inisiasi penggantian cobalamin pada
orang tua. Jurnal Epidemiologi Klinis 54, 531–534. Miyaura
C, Abe E, Kuribayashi T, Tanaka H, Konno K, Nishii Y
& Suda T (1981) 1α,25-dihidroksivitamin D3 menginduksi
diferensiasi sel leukemia myeloid manusia. Komunikasi
penelitian biokimia dan biofisika 102, 937–943. Moncada S,
Palmer RMJ & Higgs EA (1991) Fisika oksida nitrat
patologi, patofisiologi dan farmakologi. Ulasan
Farmakologi 43, 109-142.
Morabia A, Bernstein MS & Antonini S (2000) Merokok, diet
kekurangan kalsium dan vitamin D pada wanita: studi
berbasis populasi. Nutrisi Klinis Jurnal Eropa 54, 684–689.
Morrison NA, Ci JC, Tokita A, Kelly PJ, Crofts L, Nguyen TV,
Sambrook KN & Elsman JA (1994) Prediksi kepadatan tulang dari
alel reseptor vitamin D. Alam 367, 284–287. Moser U & Weber F
(1984) Penyerapan asam askorbat oleh manusia
granulosit. Jurnal Internasional Penelitian Vitamin dan
Nutrisi 54, 47–53.
Interaksi Munoz C, Schlesinger L & Carvaillon JM (1995)
antara sitokin, nutrisi dan infeksi. Penelitian Nutrisi 15,
1815–1844.
Murphy ME (2002) Askorbat dan dehidroaskorbat memodulasi
vasodilatasi arteri koroner tikus yang diinduksi oksida nitrat.
Sirkulasi 105, 1155–1157.
Myllyla R, Kuutti-Savolainen ER & Kivirikko KI (1978) The
peran askorbat dalam reaksi prolyl hidroksilase.
Komunikasi penelitian biokimia dan biofisika 83, 441–448.
Nakamura K, Takahashi T, Sasaki Y, Tsuyoka R, Okuno Y, Kurino
M, Ohmori K, Iho S & Nakao K (1996) 1,25-Dihydroxyvitamin
D3 membedakan promielosit neutrofilik normal menjadi
monosit/makrofag in vitro. Darah 87, 2693–2701.
Nelder KH & Hambidge KM (1975) Terapi seng dalam akroderma-
ini enteropatik. Jurnal Kedokteran New England 292, 879–
882.
Nelson DR (1999) Sitokrom P450 dan individualitas dari
jenis. Arsip Biokimia dan Biofisika 369, 1–10. Nelson DR
(2003) Sitokrom P450s pada manusia. http://
drnelson.utmem.edu/P450lect.html
Niki E, Tsuchiya J, Tanimura R & Kamiya Y (1982) Regenerasi
vitamin E dari radikal -chromanoxyl oleh glutathione dan
vitamin C. Surat Kimia 27, 789–792.
Olszak IT, Poznansky MC, Evans RH, Olson D, Kos C, Pollak
MR, Brown EM & Scadden DT (2000) Kalsium ekstraseluler
memunculkan respon kemokinetik dari monosit in vitro dan
in vivo. Jurnal Investigasi Klinis 105, 1299–1305. Omenn GS,
Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR,
Kaca A, Keogh JP, Meyskens FL Jr, Valanis B, Williams JH Jr,
Barnhart S & Hammer S (1996) Efek kombinasi beta karoten dan
vitamin A pada kanker paru-paru dan penyakit kardiovaskular.
Jurnal Kedokteran New England 334, 1150–1155. Oppenheimer SJ
(1989) Besi dan malaria.Parasitologi Hari Ini 5,
77–79.
Oppenheimer SJ, Gibson FD, MacFarlane SBJ, Moody JB,
Harrison C, Spencer A & Bunari O (1986) Suplementasi zat
besi meningkatkan prevalensi dan efek malaria: laporan
studi klinis di Papua Nugini. Transaksi Royal Society of
Tropical Medicine and Hygiene 80, 603–612. Osendarp
SJM, CE Barat, RE Hitam & Seng Ibu
Kelompok Studi Suplementasi (2003) Kebutuhan ibu
 238
suplementasi seng di negara berkembang: masalah yang belum
terselesaikan. Jurnal Nutrisi 133, 817S-827S.
Packer JE, Slater TF & Willson RL (1979) Pengamatan langsung dari
interaksi radikal bebas antara vitamin E dan vitamin C.
Alam 278, 737–738.
Palozza P (1998) Tindakan prooksidan karotenoid dalam biologik
sistem. Ulasan Nutrisi 56, 257–265.
Palozza P & Krinsky NI (1992) --Karoten dan -tokoferol adalah
antioksidan sinergis. Arsip Biokimia dan Biofisika 297,
184–187.
Pantopoulos K, Weiss G & Hentze MW (1994) Nitric oxide and
kontrol pasca-transkripsi lalu lintas besi seluler. Tren dalam
Biologi Sel 4, 82–86.
Paolini M, Cantelli-Forti G, Perocco P, Pedulli GF, Abel-Rahman
SZ & Legator MS (1999) Efek ko-karsinogenik dari --karoten.
Alam 398, 760–761.
Pattison SE, Telles S, Friar S, Stowell C & Beckley R (2004) Seng
difusi melalui lipid bilayer. Arsip Biokimia dan Biofisika
351, 41–46.
Pekarek RS, Burghen GA, Bartelloni PJ, Calia FM, Bostian KA &
Beisel WR (1969) Pengaruh vaksin virus ensefalomielitis kuda
Venezuela hidup yang dilemahkan pada konsentrasi besi, seng,
dan tembaga serum pada manusia. Jurnal Laboratorium dan
Kedokteran Klinis 76, 293–303.
Pelkonen O, Rautio A, Raunio H & Pasanen M (2000) CYP2A6: a
kumarin 7-hidroksilase manusia. Toksikologi 144, 139–147.
Pennypacker LC, Allen RH, Kelly JP, Matthews LM, Grigsby J,
Kaye K, Lindenbaum J & Stabler SP (1991) Prevalensi tinggi
defisiensi cobalamin pada pasien rawat jalan lanjut usia. Jurnal
Masyarakat Geriatri Amerika 39, 1155–1159.
Pepersack T, Garbusinski J, Robberecht J, Beyer I, Willems D &
Fuss M (1999) Relevansi klinis status tiamin di antara pasien
lanjut usia yang dirawat di rumah sakit. Gerontologia 45,
96-101. Informasi Farmasi (2004)Fansidar. http://www.
rocheusa.com/products/fansidar/pi.pdf
Pokorny J, Yanishlieva N & Gordon M (2001) Antioksidan dalam
Makanan – Aplikasi Praktis. Cambridge, Inggris: Woodhead
Publishing Ltd.
Polk RE, Healy DP, Sahai J, Drwal L & Racht E (1989) Pengaruh
besi sulfat dan multivitamin dengan seng pada penyerapan
ciprofloxacin pada sukarelawan normal. Agen Antimikroba
dan Kemoterapi 33, 1841–1844.
Powers HJ (1987) Potensi a 13Tes napas C-Methacetin
untuk memperkirakan kebutuhan asam askorbat. Jurnal
Internasional Penelitian Vitamin dan Nutrisi 57, 455.
Powers HJ (1991) Penggunaan isotop stabil dalam penelitian vitamin.
Di Teknik Baru dalam Penelitian Nutrisi, hlm. 95–111 [RG
Whitehead dan A Prentice, editor]. New York: Pers Akademik.
Prasad AS (1998) Seng dan kekebalan.Molekul dan Sel
Biokimia 188, 63–69.
Prasad AS, Beck FJ, Grabowski SM, Kaplan J & Mathog RH
(1997) Perubahan defisiensi seng dalam produksi sitokin
dan subpopulasi sel T pada pasien dengan kanker kepala
dan leher dan subjek non-kanker. Prosiding Asosiasi
Dokter Amerika 109, 68–77.
Provvedini DM, Tsoukas CD, Deftos LJ & Manolagas SC (1983)
1,25-Dihidroksivitamin D3 reseptor pada leukosit manusia.
Sains 221, 1181-1183.
Ramanathan R, Das NP & Tan CH (1994) Efek gamma-
asam linolenat, flavonoid, dan vitamin lainnya pada sitotoksisitas
dan peroksidasi lipid. Biologi dan Kedokteran Radikal Bebas 16,
43–48. Rapuri PB, Gallagher JC, Balhorn KE & Ryschon KL (2000)
Merokok dan metabolisme tulang pada wanita lanjut usia. Tulang 27,
429–436.
Raunio H, Rautio A, Gullsten H & Pelkonen O (2001)
Polimorfisme CYP2A6 dan konsekuensi praktisnya. Jurnal
Farmakologi Klinis Inggris 52, 357–363.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
Reddy MB, Hurrell RF & Cook J (2000) Estimasi nonheme-
bioavailabilitas besi dari komposisi makanan. Jurnal
Nutrisi Klinis Amerika 71, 937–943.
Reddy V, Bhaskaram P, Raghuramulu N, Milton RC, Rao V,
Madhusudan J & Radha Krishna KV (1986) Hubungan
antara campak, malnutrisi, dan kebutaan: studi prospektif
pada anak-anak India. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 44,
924–930.
Reibnegger G, Fuchs D & Hausen A (1987) Ketergantungan
aktivasi kekebalan yang dimediasi sel pada malaria pada usia
dan endemisitas. Transaksi Royal Society of Tropical Medicine
and Hygiene 81, 729–733.
Rieck J, Halkin H, Almog S, Seligman H, Lubetsky A, Olchovsky
D & Ezra D (1999) Kehilangan thiamin melalui urin meningkat
dengan dosis rendah furosemide pada sukarelawan sehat. Jurnal
Laboratorium dan Kedokteran Klinis 134, 238–243. Riemersma
RA, Carruthers KF, Elton RA & Fox K (2000)
Vitamin C dan risiko infark miokard akut. Jurnal Nutrisi
Klinis Amerika 71, 1181–1186. Rink L & Gabriel P (2000)
Seng dan sistem kekebalan tubuh.
Prosiding Masyarakat Gizi 59, 541–552.
Rock CL, Thornquist MD, Kristal AR, Patterson RE, Cooper DA,
Neuhouser ML, Neumark-Sztainer D & Cheskin LJ (1999) Faktor
demografi, pola makan, dan gaya hidup secara berbeda menjelaskan
variabilitas dalam karotenoid serum dan vitamin yang larut dalam
lemak: hasil awal dari situs sentinel dari studi pengawasan pasca-
pemasaran Olestra. Jurnal Nutrisi 129, 855–864.
Roe DA (1985) Prediksi penyebab, akibat dan pencegahan
interaksi obat-nutrisi. Interaksi Obat-Nutrisi 3, 187–189.
Roe DA (1993) Interaksi obat dan makanan karena mempengaruhi nutrisi
tion individu yang lebih tua. Penuaan (Milano) 5, Supl. 1, 51–53.
Romero JA & Kuczler FJ Jr (1998) Overdosis Isoniazid: pengakuan
dan manajemen. Dokter Keluarga Amerika 57, 749–752.
Roomi MW, House D, Eckert-Maksic M, Maksic ZB & Tsao CS
(1998) Penekanan pertumbuhan sel leukemia ganas secara in
vitro oleh asam askorbat (vitamin C) dan turunannya. Surat
Kanker 122, 93–99.
Root-Bernstein R, Busik JV & Henry DN (2002) Menderita diabetes
neuropati, retinopati, dan neuropati yang disebabkan oleh
eksklusi hiperglikemik dari pengambilan dehidroaskorbat
oleh transporter glukosa. Jurnal Biologi Teoritis 216, 345–359.
Rosales FJ, Ritter SJ, Zolfaghari R, Smith JE & Ross AC (1996)
Efek inflamasi akut pada retinol plasma, protein pengikat
retinol, dan messenger RNA-nya di hati dan ginjal tikus cukup
vitamin A. Jurnal Penelitian Lipid 37, 962–971. Ross AC (1996)
Defisiensi vitamin A dan regulasi replesi retinoid
memperlambat respons antibodi terhadap antigen bakteri
dan pemeliharaan sel pembunuh alami. Imunologi Klinis dan
Imunopatologi 80, S63-S72.
Ross AC (1998) Suplementasi vitamin A sebagai terapi – adalah
manfaat penyakit tertentu. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 68
, 8–9.
Ross AC & Hammerling UG (1994) Retinoid dan kekebalan tubuh
sistem. DiRetinoid: Biologi, Kimia dan Kedokteran, 2nd
ed., hlm. 521–543 [MB Sporn, AB Roberts dan DS
Goodman, editor]. New York: Raven Press.
Rowe PM (1996) Beta-karoten mengambil pemukulan kolektif. Lanset
347, 249.
Russell RM (2000) Spektrum vitamin A: dari defisiensi hingga
toksisitas. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 71, 884. Sahud MA &
Cohen RJ (1971) Pengaruh konsumsi aspirin pada
kadar asam askorbat pada rheumatoid arthritis. Lanset Saya, 937–938.
Sandstrom B (2001) Interaksi mikronutrien: efek pada penyerapan
tion dan bioavailabilitas. Jurnal Nutrisi Inggris 85, S181-
S185.
Sersan LA, Luben RN, Wareham NJ, Oakes S, Bingham SA,
 Interaksi mikronutrien
Welch A, Day NE & Khaw KT (2000) Vitamin C dan hiperglikemia
dalam studi European Prospective Investigation into Cancer –
Norfolk (EPIC-Norfolk). Perawatan Diabetes 23, 726–732. Schaefer
JP, Tam Y, Hasinoff BB, Tawfik S, Peng Y, Reimche L &
Campbell NR (1998) Ferro sulfat berinteraksi dengan
kaptopril. Jurnal Farmakologi Klinis Inggris 46, 377–381.
Schafer H, Naber K & Adam D (1989) Haemostasestorungen bei
Sefalosporin mit einer n-Metil-tiotetrazo-Seitenkette; Eine
randomisierte Pilotstudie (Gangguan hemostasis yang
disebabkan oleh sefalosporin dengannrantai samping
-methylthiotetrazole). Arznimtelforschung 39, 1156-1162.
Schlesinger L, Arevalo M, Arredondo S, Lonnerdal B & Stekel A
(1993) Suplementasi seng merusak fungsi monosit. Acta
Pediatrica 82, 734–738.
Schreck R, Meier B, Mannel D, Droge W & Baeuerle PA (1992)
Dithiocarbamates sebagai inhibitor ampuh aktivasi faktor nuklir
kappa B dalam sel utuh. Jurnal Kedokteran Eksperimental 175,
1181-1194.
Schreck R, Reiber P & Baeuerle PA (1991) Interaksi oksigen reaktif
memediasi sebagai pembawa pesan yang tampaknya banyak
digunakan dalam aktivasi faktor transkripsi NF-kB dan HIV-1.
Jurnal EMBO 10, 2247–2258.
Selhub J (1999) Metabolisme homosistein. Ulasan Tahunan dari
Nutrisi 19, 217–246.
Selhub J, Seyoum E, Pomfret AE & Zeisel SH (1991) Efek dari
defisiensi kolin dan pengobatan metotreksat pada konten
dan distribusi folat hati. Penelitian kanker 51, 16–21. Shibaki
A, Hosokawa K, Kawashima T, Koizumi H, Kobayashi H
& Ohkawara A (1998) Efek penghambatan vitamin D dan
retinoid pada produksi sitokin monosit manusia. Jurnal
Ilmu Dermatologi 16, 188.
Sierksma A, Westrate JA & Meijer GW (1999) Spread diperkaya
dengan sterol tumbuhan, baik 4,4-dimetilsterol teresterifikasi
atau 4-desmetilsterol bebas, dan kolesterol total dan LDL plasma.
Jurnal Nutrisi Inggris 82, 273–282.
Sipe JD (1985) Komponen seluler dan humoral awal
reaksi inflamasi. DiRespon Fase Akut terhadap Cedera dan
Infeksi, 1st ed., hlm. 3–21 [AH Gordon dan A Koj, editor].
London: Elsevier.
Smith CH & Bidlack WR (1984) Masalah diet yang terkait dengan
penggunaan obat-obatan. Jurnal Asosiasi Diet Amerika 84,
901–914.
Smith TJ & Yang CS (1994) Pengaruh fitokimia makanan terhadap
metabolisme xenobiotik dan tumorigenesis. DiMakanan
Fitokimia untuk Pencegahan Kanker, hlm. 17–48 [MT Huang, T
Osawa, CT Ho dan RT Rosen, editor]. Washington, DC:
Masyarakat Kimia Amerika.
Spittler A, Willheim M, Leutmezer F, Ohler R, Krugluger W,
Reissner C, Lucas T, Brodowicz T, Roth E & Boltz-Nitulescu G
(1997) Efek 1α,25-dihidroksivitamin D3 dan sitokin pada
ekspresi antigen MHC, reseptor komplemen dan antigen lain
pada monosit darah manusia dan sel U937: peran dalam
diferensiasi sel, aktivasi dan fagositosis. Imunologi 90, 286–
293.
Steel DM & Whitehead AS (1994) Reaksi fase akut utama
tants: protein C-reaktif, komponen serum amiloid P dan
protein amiloid A serum. Imunologi Hari Ini 15, 81–88.
Interaksi Stenton SB, Bungard TJ & Ackman ML (2001)
antara Warfarin dan produk herbal, mineral dan vitamin:
panduan apoteker. Jurnal Apoteker Rumah Sakit Kanada 54,
186-192.
Stephensen CB, Franchi LM, Hernandez H, Campos M, Colarossi
A & Gilman RH (2002 .)sebuah) Penilaian status vitamin A
dengan uji respons dosis relatif pada anak-anak Peru yang
pulih dari pneumonia. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 76, 1351–
1357.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
239
Stephensen CB, Rasooly R, Jiang X, Ceddia MA, Weaver CT,
Chandraratna RAS & Patterson Bucy R (2002B) Vitamin A
meningkatkan perkembangan Th2 in vitro melalui jalur
reseptor retinoid X. Jurnal Imunologi 168, 4495–4503.
Stieger R, Baumgartner K & Heff U (1992)
hypoprothrombinaemische Blutungen unter Antibiotikatherapie
(Perdarahan hypoprothrombinaemic yang berbahaya dalam terapi
antibiotik). Helvetica Chirurgica Acta 58, 775–778.
Stoltzfus RJ (1997) Memikirkan kembali surveilans anemia. Lanset 349,
1764–1766.
Suter PM & Vetter W (2000) Diuretik dan vitamin B1: adalah diuretik
merupakan faktor risiko malnutrisi thiamin. Ulasan Nutrisi 58,
319–323.
Temme EHM & van Hoydonck PGA (2002) Konsumsi teh dan
status besi. Jurnal Nutrisi Klinis Eropa 56, 379–386.
Temmerman W, Dhondt A & Vandewoude K (1999) isoni-
keracunan azid: kejang, asidosis dan koma. Acta Clinica
Belgique 54, 211–216.
Terao J, Yamaguchi S, Shirai M, Miyoshi M, Moon JH, Oshima
S, Inakuma T, Tsushida T & Kato Y (2001) Perlindungan oleh quercetin
dan quercetin 3-O---D-glucuronide dari konsumsi antioksidan yang
diinduksi peroksinitrit dalam lipoprotein densitas rendah plasma
manusia. Penelitian Radikal Bebas 35, 925–931.
Testa U, Masciulli R, Tritarelli E, Pustorino R, Mariani G,
Martucci R, Barberi T, Camagna A, Valtieri M & Peschle C
(1993) Transforming growth factor-- mempotensiasi
diferensiasi monositik terminal yang diinduksi vitamin D3 dari
garis sel leukemia manusia. Jurnal Imunologi 150, 2418–2430.
Thomas JA (1995) Interaksi obat-nutrisi.Ulasan Nutrisi
53, 271–282.
Thomas JA & Burns RA (1998) Interaksi obat-nutrisi penting
tion pada orang tua. Obat-obatan dan Penuaan 13, 199–209.
Thompson D, Milford-Ward A & Whereer JT (1992) Nilai
pengukuran protein fase akut dalam praktek klinis.
Sejarah Biokimia Klinis 29, 123-131.
Thomson AD, Baker H & Leevy CM (1970) Penyerapan tiamin
dalam alkoholisme. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 21, 537–
538.
Thurnham DI (1990)sebuah) Vitamin anti oksidan dan pencegah kanker
tion. Jurnal Analisis Mikronutrien 7, 279–299. Thurnham DI (1990)
B) Antioksidan dan prooksidan pada malnutrisi
populasi. Prosiding Masyarakat Gizi 48, 247–259.
Thurnham DI (1994)sebuah) Karotenoid: fungsi dan kekeliruan.
Prosiding Masyarakat Gizi 53, 77–87.
Thurnham DI (1994)B) --Karoten, apakah kita salah membaca sinyal
dalam kelompok risiko? Beberapa analogi dengan vitamin C.Prosiding
Masyarakat Gizi 53, 557–569.
Thurnham DI (1995) Besi sebagai pro-oksidan. DiZat Besi, Nutrisi
dan Signifikansi Fisiologis, hlm. 31–41 [BA Wharton dan M
Ashwell, editor]. London: Chapman & Hall.
Thurnham DI (1997)sebuah) Dampak penyakit pada penanda mikronu-
status tiga kali lipat. Prosiding Masyarakat Gizi 56, 421–431.
Thurnham DI (1997)B) Mikronutrien dan fungsi kekebalan: beberapa
perkembangan terakhir. Jurnal Patologi Klinis 50, 887–
891.
Thurnham DI, Munoz N, Lu JB, Wahrendorf J, Zheng SF,
Hambidge KM & Crespi M (1988) Status gizi dan
hematologi dari peternakan Cina: pengaruh pengobatan
13·5 bulan dengan riboflavin, retinol dan seng. Jurnal
Nutrisi Klinis Eropa 42, 647–660.
Thurnham DI & Northrop-Clewes CA (2003) Efek infeksi
pada status gizi dan kekebalan. DiDiet dan Fungsi Kekebalan
Manusia, hlm. 35–64 [DA Hughes, LG Darlington dan A
Bendich, editor]. Totowa, NJ: Humana Press.
 240
Thurnham DI & Singkamani R (1991) Respon fase akut
dan status vitamin A pada malaria. Transaksi Royal Society
of Tropical Medicine and Hygiene 85, 194–199. Tilg H,
Dinarello CA & Mier JW (1997) IL-6 dan APP: anti-
mediator inflamasi dan imunosupresif. Imunologi Hari Ini
18, 428–432.
Tran TN, Eubanks SK, Shaffer KJ, Zhou CYJ & Linder MC
(1997) Sekresi feritin oleh sel hepatoma tikus dan regulasinya
oleh sitokin inflamasi dan besi. Darah 90, 4979–4986.
Tsuchiya M, Asada A, Kasahara E, Sato EF, Shindo M & Inoue M
(2002) Merokok sebatang rokok dengan cepat mengurangi
konsentrasi gabungan nitrat dan nitrit dan konsentrasi
antioksidan dalam plasma. Sirkulasi 105, 1155–1157. Underwood
BA (2003) Penelitian ilmiah: penting, tetapi apakah itu?
cukup untuk memerangi kerawanan pangan dunia. Jurnal Nutrisi
133, 1434S-1437S.
Underwood BA & Arthur JR (1996) Kontribusi vitamin A
terhadap kesehatan masyarakat. Journal of Federations of American
Societies of Experimental Biology 10, 1040–1048. Vallance P, Hume R &
Weyers E (1978) Penilaian ulang perubahan
dalam leukosit dan asam askorbat serum setelah infark miokard
akut. Jurnal Jantung Inggris 40, 684–689.
Vallance S (1986) Trombosit, leukosit dan buffy layer vitamin C
setelah operasi. Nutrisi manusia. Nutrisi klinis40C, 35–41. van
Kraaij DJ, Jansen RW, de Gier JJ, Gribnau FW & Hoefnagels
WH (1998) Pola resep diuretik pada pasien lansia yang
tinggal di komunitas Belanda. Jurnal Farmakologi Klinis
Inggris 46, 403–407.
Varela-Moreiras G, Ragel G & Ruiz-Roso B (1993) Efek dari
pemberian aspirin atau asetaminofen yang berkepanjangan pada
tikus pada konten dan distribusi folat hati. Kaitannya dengan
metilasi DNA dan S-adenosylmethione.Jurnal Internasional
Penelitian Vitamin dan Nutrisi 63, 41–46.
Walter T, Olivares M, Pizarro F & Munoz C (1997) Besi, anemia
dan infeksi. Ulasan Nutrisi 55, 111–124.
Wang Y, Mackenzie B, Tsukaguchi H, Weremowicz S, Morton CC
& Hediger MA (2000) Pengangkut vitamin C manusia
(asam L-askorbat) SVCT1. Komunikasi penelitian biokimia
dan biofisika 267, 488–494.
Wang Y, Russo TA, Kwon O, Chanock S, Rumsey SC & Levine
M (1997) daur ulang askorbat pada neutrofil manusia: induksi
oleh bakteri. Prosiding National Academy of Science USA 94,
13816-13819.
Ward M (2001) Homosistein, folat dan penyakit kardiovaskular.
Jurnal Internasional Penelitian Vitamin dan Nutrisi 71,
173-178.
Washko PW, Wang Y & Levine M (1993) daur ulang asam askorbat
dalam neutrofil manusia. Jurnal Kimia Biologi 268, 15531–
15535.
Wefers H & Sies H (1988) Perlindungan oleh askorbat dan glu-
tathione terhadap peroksidasi lipid mikrosomal tergantung pada
vitamin E. Jurnal Biokimia Eropa 174, 353–357. Wegner C & Nau H
(1992) Perubahan dalam metabolisme folat embrionik
olisme oleh asam valproat selama organogenesis: implikasi untuk
mekanisme teratogenesis. Neurologi 42, 17–24. Weinberg ED
(1984) Pemotongan zat besi: pertahanan terhadap infeksi
dan neoplasia. Ulasan Fisiologis 64, 65-102.
Weiss G, Goosen B, Doppler W, Fuchs D, Pantopoulos K, Werner-
Felmayer G, Wachter H & Hentze MW (1993) Peraturan terjemahan
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 36.69.9.103, pada 07 Des 2021 pukul 20:30:20, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia dihttps://www.cambridge.org/core/terms. https://
doi.org/10.1079/NRR200486
DI Thurnham
lasi melalui elemen yang responsif terhadap besi oleh jalur oksida
nitrat / NO-sintase. Jurnal EMBO 12, 3651–3657.
Weiss G, Wachter H & Fuchs D (1995) Hubungan yang diperantarai sel
kekebalan terhadap metabolisme besi. Imunologi Hari Ini 16,
495–500. Wellinghausen N, Kirchner H & Rink L (1997) Imunobiol-
seng. Imunologi Hari Ini 18, 519–521.
Wiegand UW, Hartmann S & Hummler H (1998) Keamanan vita-
min A: hasil terbaru. Jurnal Internasional untuk Penelitian
Vitamin dan Nutrisi 68, 411–416.
Wilkinson IB, Megson IL, MacCallum H, Sogo N, Cockroft JR &
Webb DJ (1999) Vitamin C oral mengurangi kekakuan arteri dan
agregasi trombosit pada manusia. Farmakologi Kardiovaskular 34
, 693.
Akankah JC, Ford ES & Bowman BA (1999) Serum vitamin C mengandung
konsentrasi dan diabetes: temuan dari Survei
Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional ketiga,
1988-1994. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 70, 49–52.
Windsor ACM, Hobbs CB, Treby DA & Astley Cowper R (1972)
Pengaruh tetrasiklin pada kadar asam askorbat leukosit. Jurnal
Medis Inggris 1, 214–215.
Wood JD & Peesker SJ (1972) Efek pada metabolisme GABA
di otak asam isonicotinic hydrazide dan pyridoxine sebagai
fungsi waktu setelah pemberian. Jurnal Neurokimia 19, 1527–
1537.
Organisasi Kesehatan Dunia (1990) Diet, Nutrisi dan
Pencegahan Penyakit Kronis. Jenewa: WHO.
Wu X, Itoh N, Taniguchi T, Nakanishi T, Tatsu Y, Yumoko N &
Tanaka K (2003) Ekspresi transporter 2 vitamin C bergantung-
natrium yang diinduksi-seng: peran-peran kuat dalam diferensiasi
osteoblas. Arsip Biokimia dan Biofisika 420, 114-120. Wudarczyk J,
Debska G & Lenartowicz E (1999) Seng sebagai
penginduksi transisi permeabilitas membran dalam
mitokondria hati tikus. Arsip Biokimia dan Biofisika 363, 1–
8. Yang CS, Smith TJ & Hong JY (1994) Sitokrom P-450
enzim sebagai target kemoprevensi terhadap
karsinogenesis dan toksisitas kimia: peluang dan
keterbatasan. Penelitian kanker 54, S1982-S1986.
Yu VC, Delsert C, Andersen B, Holloway JM, Davary OV, Naar
AM, Kim SY, Boutin JM, Glass CK & Rosenfeld MG (1991) RXR-:
koregulator yang meningkatkan pengikatan asam retinoat,
hormon tiroid, dan reseptor vitamin D ke elemen respons
serumpunnya. Sel 67, 1251–1266.
Zangen A, Botzer D, Zangen R & Shainberg A (1998) Furosemide
dan digoxin menghambat ambilan tiamin dalam sel jantung.
Jurnal Farmakologi Eropa 361, 151–155.
Zannoni VG & Lynch MM (1973) Peran asam askorbat dalam
metabolisme obat. Ulasan Metabolisme Obat 2, 57–69.
Zimmermann MB, Adou P, Torresani T, Zeder C & Hurrell RF
(2003) Pengaruh minyak beryodium oral pada ukuran tiroid dan
metabolisme hormon tiroid pada anak-anak dengan defisiensi
selenium dan yodium bersamaan. Jurnal Nutrisi Klinis Eropa 54, 209–
213. Zinc Investigators Collaborative Group (1999) Pencegahan diare
rhea dan pneumonia dengan suplementasi seng pada anak-anak di
negara berkembang: analisis gabungan dari uji coba terkontrol secara
acak. Jurnal Pediatri 135, 689–697.
Zinc Investigators Collaborative Group (2000) Efek terapeutik
seng oral pada diare akut dan persisten pada anak-anak di
negara berkembang: analisis gabungan dari uji coba terkontrol
secara acak. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika 72, 1516–1522.