Formação Continuada nas Áreas de Ciências da

Natureza, Matemática e suas Tecnologias

Plano de Trabalho Individual
UFRJ

GENÉTICA NA SALA DE AULA:

ESTRATÉGIAS DE ENSINO E APRENDIZAGEM
Departamento de Genética - Instituto de Biologia
UFRJ

Equipe Responsável:
PROFESSORA DRA. BLANCHE CHRISTINE BITNER-MATHÉ

TUTORA MS. BRUNA PALMA MATTA

TUTORA MS. ROBERTA LOH

Proposta de Atividade Didática:

COMO SE EXPRESSAM OS GENES – DO DNA AO FENÓTIPO: O
CASO DA FENILCETONÚRIA

Autores:
ALEXANDRA MAIA

ANDRÉIA PAIVA MACHADO

MICHELLE SOARES DE MORAES

VALÉRIA DENISE RODRIGUES VIEIRA

NOVEMBRO 2005
 PROJETO DIDÁTICO
COMO SE EXPRESSAM OS GENES - DO DNA AO FENÓTIPO:
O CASO DA FENILCETONÚRIA

Introdução:
Estrutura do DNA, mutação, transcrição e tradução, genótipo e fenótipo são alguns dos conceitos
de genética trabalhados individualmente em sala de aula. No entanto, nem sempre é simples fazer
uma ligação entre estes conceitos, especialmente para que os alunos compreendam a relação que
existe entre as mutações que ocorrem na molécula de DNA e a determinação do fenótipo dos
indivíduos.

Novos fenótipos, assim como as doenças genéticas, são originados através de mutações, que nada
mais são do que uma mudança na seqüência de nucleotídeos da molécula de DNA. Tais mudanças
freqüentemente ocorrem durante a duplicação do DNA e podem ser pequenas, como a troca de
apenas 1 nucleotídeo, ou extensas, como a perda de grande segmentos de um cromossomo.

Entretanto, as mutações que podem alterar o fenótipo são aquelas que acontecem ao longo da
seqüência de um gene1, levando à fabricação de uma proteína2 “defeituosa”, ou seja, uma proteína
com atividade alterada ou mesmo não-funcional. As proteínas que aceleram (catalisam) as reações
químicas celulares são chamadas de enzimas, e mutações que provoquem defeitos nessas proteínas
podem originar doenças genéticas, conhecidas como erros inatos do metabolismo.

Esse é o caso da fenilcetonúria (PKU, do inglês phenylketonuria), uma doença autossômica

recessiva causada por uma alteração na atividade da enzima fenilalanina hidroxilase, ou mesmo por
sua inativação completa. Essa enzima é responsável pela conversão do aminoácido fenilalanina (Phe)
em tirosina (Tyr), e sua inativação provoca um acúmulo do aminoácido Phe que é espontaneamente
convertido em um composto tóxico para nosso organismo, o ácido fenilpirúvico.

O gene para fenilalanina hidroxilase é um gene de cópia única, localizado no cromossomo 12. Hoje
se sabe que a maioria das mutações que causam PKU são mutações pontuais, ou seja, mutações
pequenas, normalmente envolvendo substituição, adição ou deleção de apenas 1 nucleotídeo. É
importante ressaltar que cada nova mutação que ocorra ao longo da seqüência de um gene origina
um novo alelo3 para esse gene, sendo a mutação a principal fonte de variação entre os indivíduos.

As mutações pontuais afetam as proteínas de diferentes maneiras. Por exemplo, após a

transcrição4 de um alelo mutante, a síntese da proteína (tradução5) pode apresentar um término
precoce, ou mesmo um deslocamento na leitura mensagem contida no RNA mensageiro, alterando
toda a seqüência de aminoácidos da proteína mutante que está sendo produzida. E o fenótipo do
indivíduo mutante será determinado dependendo da maneira como a mutação irá afetar a função
da proteína em questão.

A atividade a seguir visa, portanto, facilitar a integração desses conceitos em sala de aula, para
que fique evidente a inter-relação existente entre cada etapa da expressão de um gene.

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OBJETIVO:
Facilitar a compreensão do mecanismo de expressão gênica, ou seja, o mecanismo que traduz as
informações genéticas codificadas nos genes presentes em nosso DNA até a sua forma final, as
proteínas, através do estudo da fenilcetonúria.

OBS: para aplicação dessa atividade, é recomendável que o professor tenha trabalhado
previamente alguns conceitos básicos de genética como: ácidos nucléicos, estrutura e papel
biológico da molécula DNA; cromossomos, genes e código genético; hereditariedade; etapas da
expressão gênica (transcrição e tradução); mutações genéticas.

PARTE 1 – VIA METABÓLICA E INTERAÇÃO GÊNICA: COMO O FENÓTIPO É DETERMINADO?

Na primeira parte de nossa atividade, vamos analisar a via metabólica de dois aminoácidos, a
fenilalanina e a tirosina, identificando as relações entre genótipo e fenótipo.

Objetivo específico:
Entender o que é uma via metabólica, como os genes envolvidos interagem entre si para determinar
o fenótipo do indivíduo e como mutações em genes que atuam nesta via podem causar diferentes
distúrbios no metabolismo, como a fenilcetonúria, alterando o fenótipo dos indivíduos.

Material necessário para cada grupo:

▫ Uma cópia da folha contendo a via metabólica dos aminoácidos fenilalanina e tirosina para cada
grupo (na página 3).
▫ Embalagens de alimentos ou refrigerantes que contenham avisos aos fenilcetonúricos,
recolhidas pelo professor ou pelos próprios alunos.

OBS: Caso o professor ache conveniente, uma boa idéia seria solicitar aos alunos, com uma ou duas
semanas de antecedência, que realizassem uma pequena pesquisa sobre a fenilcetonúria. Assim, a
introdução sobre essa doença não precisará ser muito extensa.

O papel do professor:
▫ Dividir a turma em 5 grupos que serão mantidos ao longo de toda a atividade, cada um com sua
cópia da via metabólica;
▫ Realizar uma pequena introdução sobre a fenilcetonúria. Assim, o professor pode trabalhar
alguns conceitos importantes relacionados à doença, como aspectos clínicos6 e moleculares7,
diagnóstico8 e tratamento9, que também podem ser encontrados no anexo I.
▫ Solicitar que cada grupo responda a questões referentes às relações entre genótipos e
fenótipos para esta via metabólica, como por exemplo:

1) Qual o fenótipo de um indivíduo cujo genótipo é AaBBcc?

2) Qual o genótipo de um indivíduo fenilcetonúrico e albino, considerando os genes A, B e C?
3) Quais são os possíveis genótipos e fenótipos para os descendentes de um casal, cuja mulher
é albina, portadora de um alelo mutante para o gene A e não apresenta histórico de
alcaptonúria em sua família, e cujo homem é fenilcetonúrico e não apresenta histórico de
alcaptonúria ou albinismo em sua família?

Para conferir, as respostas se encontram no anexo II.

3
 Via metabólica da Fenilalanina e Tirosina:

O esquema acima representa alguns passos do metabolismo dos aminoácidos fenilalanina e tirosina
no homem, ambos encontrados na alimentação. Cada uma dessas reações precisa ser catalisada por
uma enzima, ao passo que a síntese dessas enzimas ocorre através da transcrição e tradução de
seus respectivos genes. A fenilalanina é um aminoácido essencial ao nosso organismo sendo
precursor da tirosina, através de uma reação catalisada pela enzima fenilalanina hidroxilase, e
também de hormônios como a dopamina. A tirosina também é um importante aminoácido para o
metabolismo, sendo indispensável para a síntese de adrenalina (hormônio da glândula supra-renal),
de tiroxina (hormônio da tireóide) e de melanina (pigmento da pele).

*Uma mutação que inative o gene A originará um indivíduo fenilcetonúrico. Na ausência da

fenilalanina hidroxilase, ocorre um acúmulo do aminoácido Phe que é espontaneamente convertido
em um composto tóxico para nosso organismo, o ácido fenilpirúvico, causando os sintomas.

*Uma mutação que inative o gene B originará um indivíduo albino. A doença decorre de um bloqueio
incurável na síntese de melanina (pigmento da pele), devido à ausência da enzima tirosinase nos
melanócitos, os quais entretanto estão presentes em número normal.

*Uma mutação que inative o gene C originará um indivíduo alcaptonúrico. Na ausência da enzima C
(homogentisato desoxigenase), ocorre acúmulo de ácido homogentísico no organismo, provocando
artrite tardia nos adultos, entre outros sintomas.
4
PARTE 2 - COMO OCORRE A SÍNTESE DE PROTEÍNAS?
Agora que ficou mais claro como uma mutação que inativa uma enzima pode originar um fenótipo
mutante, como no caso de uma mutação que altera a enzima fenilalanina hidroxilase causando a
doença fenilcetonúria, podemos trabalhar a questão da síntese de proteínas. A idéia é mostrar,
então, como uma enzima (proteína) normal é sintetizada, para que depois possamos ver o que
acontece com essa proteína após a ocorrência de uma mutação pontual (parte 3 de nossa
atividade).

OBS: É importante chamar a atenção dos alunos de que o modelo que iremos trabalhar é de uma
proteína hipotética, mas que a enzima que causa a fenilcetonúria é produzida da mesma maneira.

O modelo proposto para essa segunda parte de nossa atividade é um modelo em papel da síntese
de proteínas (nas páginas 5, 6 e 7), demonstrando passo a passo como ocorre este processo e quais
são as principais estruturas que participam do mesmo. Este modelo foi produzido por José Mariano
Amabis e Gilberto Rodrigues Martho (Editora Moderna), e se encontra aqui reproduzido com
autorização dos mesmos.

Objetivo específico:
Simular a síntese (tradução) de uma proteína hipotética, utilizando um modelo de papel que nos
permite visualizar como ocorre esse processo e quais são as principais estruturas envolvidas,
auxiliando na fixação dos conceitos relacionados à tradução.

Material necessário para cada grupo:

▫ Uma cópia da atividade “Simulando a síntese de proteínas” (na página 5);
▫ Uma cópia da folha para recortar contendo o RNA mensageiro, o ribossomo e os aminoácidos
(na página 6);
▫ Uma cópia da folha para recortar contendo as moléculas de RNA transportador e o fator de
terminação da tradução (na página 7)
▫ Uma cópia da tabela com o código genético (na página 8);
▫ tesoura ou estilete;
▫ cola (de preferência em bastão);
▫ 11 miniclipes;
▫ painel de isopor ou de cortiça (opcional);
▫ alfinetes de mapa ou percevejos (opcional);
▫ lápis ou canetas hidrográficas coloridas (opcional).

O papel do professor:
▫ Realizar uma pequena introdução sobre transcrição e tradução.
▫ Aplicar a atividade “Simulando a síntese de proteínas”, cujas orientações gerais se encontram
na própria atividade (veja na página 5), e solicitar que cada grupo anote a seqüência de
aminoácidos formada ao final da síntese da proteína (para comparação com as proteínas
mutantes produzidas na parte 3 de nossa atividade).

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 Simulando a síntese de proteínas:
O objetivo desta atividade é facilitar a compreensão do mecanismo da síntese de proteínas pela
utilização e modelos em papel que representam os principais participantes do processo: RNA
mensageiro (RNAm), ribossomo, diversos tipos de RNA transportador (RNAt), fator de liberação e
aminoácidos. A atividade consiste em simular, passo a passo, os mecanismos que levam ao encadeamento
dos aminoácidos da proteína sob o comando do RNA mensageiro.
Orientações gerais: Recorte, com uma tesoura ou um estilete, os modelos do RNAm, do ribossomo, dos
aminoácidos, dos RNAt e do fator de liberação das folhas de desenhos recebidas juntamente com esta.
Note que o RNAm está dividido em dois pedaços que precisam ser unidos. Para isso, siga as instruções
da folha de desenhos e una os dois pedaços com cola. Pode-se também colorir os modelos para que
sejam mais facilmente reconhecidos. A montagem do modelo pode ser feita sobre uma superfície plana
ou fixando-se as peças em um painel de isopor ou de cortiça por meio de alfinetes de mapa ou
percevejos.

PASSO A PASSO DA SÍNTESE DE PROTEÍNAS

1. Sua primeira tarefa, antes de iniciar a síntese da proteína, é

ligar, por meio de um miniclipe, cada RNAt à extremidade
carboxila (cinza) do aminoácido correspondente. Para isso,
consulte uma tabela de codificação genética, lembrando que
geralmente as tabelas se referem aos códons (trincas de bases
no RNAm) dos aminoácidos. É necessário "traduzir" os códons
para os anticódons do RNAt. Por exemplo, se o códon para a
metionina é AUG, a trinca do RNAt correspondente é UAC.
2. Alinhe o RNAm na subunidade menor do ribossomo, de
maneira que o códon de início fique exatamente embaixo do
sítio P, na subunidade maior do ribossomo. Encaixe o RNAt da
metionina no sítio P do ribossomo de modo que seu anticódon se
encaixe ao códon de início. É esse encaixe que marca o começo
da síntese de proteínas.
3. Encaixe o RNAt que corresponde ao códon localizado sob o
sítio A. O aminoácido transportado por esse RNAt será o
segundo da cadeia polipeptídica. Solte a metionina de seu
RNAt e cole sua extremidade carboxila (cinza) à extremidade
amina (branca) do segundo aminoácido.
4. Deslize com cuidado o ribossomo para a direita. Percorra uma
distância correspondente a três bases, mantendo encaixados os
códons e os anticódons. O RNAt da metionina fica fora do
ribossomo e desliga-se do RNAm; o segundo RNAt, com os dois
aminoácidos unidos, passa a ocupar o sítio P; o sítio A fica vazio.
Encaixe o RNAt que corresponde ao códon localizado sob o sítio
A. Solte a dupla de aminoácidos (dipeptídio) do RNAt localizado
no sítio P e cole a extremidade carboxila livre à extremidade
amina do terceiro aminoácido.
5. Repita o procedimento anterior até que o códon de término
passe a ocupar o sítio A do ribossomo. O encaixe do fator de
liberação determina o fim da mensagem genética para a
proteína; esta se desliga do último RNAt e está pronta para
atuar.
Figura reproduzida, com autorização dos autores, a partir de Amabis & Martho. Temas de Biologia. Propostas para
desenvolver em sala de aula (Número 7). Editora Moderna.
6
Figura modificada, com autorização dos autores, a partir de Amabis & Martho. Temas de Biologia. Propostas para
desenvolver em sala de aula (Número 7). Editora Moderna.
7
Figura modificada, com autorização dos autores, a partir de Amabis & Martho. Temas de Biologia. Propostas para
desenvolver em sala de aula (Número 7). Editora Moderna.

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 O código genético:

Cada trinca de nucleotídeos (ou códons) refere-se à seqüência de nucleotídeos do RNAm e

carrega a informação para que o respectivo aminoácido seja adicionado à proteína em
construção. Marcadas em preto estão as trincas de iniciação (AUG) e término (UAA, UAG
e UGA) da tradução de qualquer proteína. O nome de cada aminoácido está abreviado da
seguinte maneira: fenilalanina (Phe), leucina (Leu), isoleucina (Ile), metionina (Met), valina
(Val), serina (Ser), prolina (Pro), treonina (Thr), alanina (Ala), tirosina (Tyr), histidina
(His), glutamina (Gln), asparagina (Asn), lisina (Lys), ácido aspártico (Asp), ácido glutâmico
(Glu), cisteína (Cys), triptofano (Trp), arginina (Arg), glicina (Gly).

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PARTE 3 - MUTAÇÕES PONTUAIS: O QUE ACONTECE COM AS PROTEÍNAS?
Como o foco da nossa proposta é também entender o processo de mutação gênica e como este
processo gera novos alelos, que podem determinar novos fenótipos ou doenças genéticas como a
fenilcetonúria, nessa parte da atividade propomos algumas adaptações na aplicação do modelo em
papel da tradução, trabalhando com um tipo de mutação diferente para cada grupo de alunos.

Objetivo específico:
Compreender que as mutações pontuais geram novos alelos e podem alterar a função ou inativar as
proteínas, determinando novos fenótipos ou doenças genéticas.

Material necessário para cada grupo:

▫ Mesmo material utilizado na parte 2 de nossa atividade;
▫ Uma folha contendo um tipo de RNA mensageiro mutante para cada grupo (páginas 11 a 15), ou
seja, cada grupo irá trabalhar com apenas 1 RNA mensageiro mutante.

O papel do professor:
▫ Chamar muita atenção de que as mutações ocorrem no DNA, e não no RNA mensageiro, mas
que para simplificar já estão recebendo o RNA mensageiro mutante transcrito a partir de
uma fita de DNA que sofreu a mutação;
▫ Orientar cada grupo durante a aplicação da atividade (síntese das proteínas mutantes),
trabalhando os seguintes conceitos sobre tipos de mutação pontual:

●Mutação silenciosa (RNAm mutante 1 – Página 11): são as substituições de bases que não
interferem no aminoácido que será incorporado naquela posição. Nesse caso, mesmo com a troca
de uma base, o aminoácido inserido será o mesmo, não afetando a proteína.

●Mutação que troca um aminoácido (RNAm mutante 2 – Página 12): são as substituições de bases
que interferem no aminoácido que será incorporado naquela posição. Nesse caso, a troca da base
acarreta a substituição de um aminoácido por outro, afetando portanto a seqüência de aminoácidos
e conseqüentemente a função da proteína.

●Mutação sem sentido (RNAm mutante 3 – Página 13): a tradução do RNAm termina quando
chega a um códon finalizador (UAA, UAG e UGA). Uma mutação que gere um dos códons de parada
prematuramente é denominada mutação sem sentido, e a proteína produzida é incompleta e muitas
vezes não-funcional.

●Mutação que muda o quadro de leitura por adição (RNAm mutante 4 – Página 14): são causadas
pela inserção de um ou mais pares de bases. Quando o número de bases envolvidas não é múltiplo
de três, a mutação altera a leitura da tradução a partir do ponto de mutação, resultando numa uma
proteína com a seqüência de aminoácidos diferentes do esperado, na maioria das vezes não-
funcional. Quando o número de bases envolvidas é múltiplo de três, a mutação resulta numa
proteína com aminoácidos adicionais, sendo muitas vezes não-funcional.

●Mutação que muda o quadro de leitura por deleção (RNAm mutante 5 – Página 15): são
causadas pela deleção de um ou mais pares de bases. Esse tipo de mutação resulta numa proteína
em que faltam aminoácidos e, na maioria das vezes, não-funcional.

▫ Solicitar que cada grupo anote a seqüência de aminoácidos formada ao final da síntese da
proteína mutante e pedir que um representante de cada grupo apresente para a turma suas
proteínas selvagem (normal) e mutante, identificando que tipo de mutação ocorreu e qual será
o provável efeito na proteína.

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OBS: Neste ponto vale a pena chamar atenção de que cada uma das proteínas mutantes
representa a expressão (transcrição e tradução) de um alelo novo para o gene hipotético em
questão. Vale a pena comentar, também, que hoje conhecemos mais de 60 alelos diferentes para
o gene da fenilalanina hidroxilase, causadores da fenilcetonúria, e que a maioria desses
alelos foram originados por mutações pontuais, da mesma forma como as mutações que os alunos
irão analisar nesta atividade. Uma tabela com alguns dos alelos mutantes do gene da fenilalanina
hidroxilase se encontra no anexo III.

Bibliografia:

▫ Bio volume I – Introdução à Biologia e origem da vida

Autor: Sônia Lopes. 1a edição – 1997. Editora Saraiva.

▫ Biologia Atual volume I – Citologia e Histologia.

Autor: Wilson Roberto Paulino. 10 a edição – 2000. Editora Ática.

▫ Biologia das Células volume I

Autor: José Mariano Amabis & Gilberto Martho. 2a. edição – 2004. Editora Moderna.

▫ Apoio Didático J. M. Amabis & G.R. Martho. Temas de Biologia. Propostas para desenvolver
em sala de aula - Número 7. Editora Moderna.

11
RNA mensageiro mutante 1:

Figura modificada, com autorização dos autores, a partir de Amabis & Martho. Temas de Biologia. Propostas para
desenvolver em sala de aula (Número 7). Editora Moderna.

12
RNA mensageiro mutante 2:

Figura modificada, com autorização dos autores, a partir de Amabis & Martho. Temas de Biologia. Propostas para
desenvolver em sala de aula (Número 7). Editora Moderna.

13
RNA mensageiro mutante 3:

Figura modificada, com autorização dos autores, a partir de Amabis & Martho. Temas de Biologia. Propostas para
desenvolver em sala de aula (Número 7). Editora Moderna.

14
RNA mensageiro mutante 4:

Figura modificada, com autorização dos autores, a partir de Amabis & Martho. Temas de Biologia. Propostas para
desenvolver em sala de aula (Número 7). Editora Moderna.

15
RNA mensageiro mutante 5:

Figura modificada, com autorização dos autores, a partir de Amabis & Martho. Temas de Biologia. Propostas para
desenvolver em sala de aula (Número 7). Editora Moderna.

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Anexo I – glossário de termos:

1- Gene: um gene é um pedaço da molécula de DNA, que contém uma informação que pode ser
expressa através da transcrição (produção do RNAm) e sua posterior tradução (fabricação de uma
proteína). Em uma única molécula de DNA, podem existir centenas ou milhares de genes. O "início"
de um gene é definido por uma região do DNA chamada promotora, na qual há uma seqüência
específica de bases (iniciadora) marca o início da transcrição. O término do processo é definido
por outra seqüência de bases (terminadora).

2- Proteína: as proteínas são moléculas orgânicas essenciais que são produzidas pelo organismo a
partir da junção de muitos aminoácidos. As proteínas são os principais constituintes estruturais
das células. Elas têm três papéis fundamentais: estrutural (são elementos constituintes das
membranas celulares, dos ossos, músculos, tendões, etc.), catalisadora (aceleram as reações
químicas celulares, neste caso as proteínas são chamadas de enzimas) ou defesa (realizam a função
de defesa do organismo, a partir da produção de anticorpos).

3- Alelo: Um alelo é uma versão diferente de um mesmo gene, sendo originado por mutação
envolvendo um ou mais nucleotídeos do segmento de DNA correspondente ao gene. Cada alelo novo
produzirá a proteína correspondente com estrutura e/ou função alteradas, podendo causar
redução em sua atividade ou inativação completa (proteína não-funcional).

4- Transcrição: é o processo de formação do RNA a partir de um molde de DNA. A síntese de

RNA é considerada a primeira etapa da expressão gênica, que significa a transformação do que é
informação (DNA) para o que é o fenótipo (característica). O DNA não possui as características
de um organismo, porém as potencialidades para a formação dessa característica. Para que
determinado organismo exiba certa característica são necessários no mínimo dois requisitos: que a
célula possua o gene para a informação para a característica (DNA) e que a célula expresse o gene
em questão (RNA). Existem três tipos de RNA nas células, e cada um deles desempenha funções
específicas. O RNAm (RNA mensageiro) se encarrega de levar ao citoplasma a "mensagem"
genética do DNA, orientando a síntese de proteínas. E é a seqüência dos códons do RNAm que
determina a seqüência dos aminoácidos na proteína. Mas para poder produzir proteínas, o RNAm
precisa se associar aos ribossomos existentes no citoplasma. Já o RNAt (RNA transportador)
possui o papel de capturar aminoácidos que se encontram dissolvidos no citoplasma e carregá-los
ao local da síntese protéica (ribossomos no citoplasma). Cada transportador é específico em
relação ao aminoácido que ele transporta, e esta especificidade é condicionada por seqüências de 3
bases, chamadas anticódons. Assim, o RNAt com anticódon CAA transporta o aminoácido valina, o
RNAt com anticódon UGU carrega o aminoácido treonina, etc. Por sua vez, o RNAr (RNA
ribossômico) desempenha um papel estrutural: serve como matéria-prima para a construção dos
ribossomos, sem os quais aparentemente nunca ocorre a tradução.

5- Síntese de proteínas (tradução): esta última etapa da expressão gênica consiste na leitura da
molécula de RNAm para a fabricação de uma molécula de proteína. A maioria dos genes transcreve
suas informações para moléculas de RNAm. Estas, por sua vez, comandam a síntese das proteínas
celulares. O RNAm contém suas informações organizadas em trincas de bases, os códons. Cada
códon corresponde a um aminoácido, e a seqüência completa de códons determina a seqüência de
aminoácidos (estrutura primária) que a proteína terá. Além de serem constituintes fundamentais
da estrutura celular, as proteínas também atuam como enzimas, catalisando a maioria das reações
químicas vitais. É por meio das proteínas, portanto, que os genes controlam praticamente todas as
características fenotípicas dos seres vivos.

17
6- Aspectos clínicos da fenilcetonúria (PKU): as principais manifestações clínicas dos indivíduos
com PKU não tratados são: atraso de desenvolvimento psicomotor e retardo mental em graus
variados. Outras manifestações são: 1) urina com odor característico, resultado da eliminação de
fenilcetonas, o que justifica o uso do termo fenilcetonúria; 2) crises convulsivas; 3) diminuição da
pigmentação cutânea e eczema; 4) calcificações cerebrais.

7- Aspectos moleculares: O gene para fenilalanina hidroxilase é um gene de cópia única,

localizado no cromossomo 12. Hoje se sabe que, a maioria das mutações em PKU devem ser
mutações pontuais, que causam substituições de aminoácidos, mudanças no quadro de leitura do
RNAm ou término precoce da tradução. Os pacientes com PKU possuem alelos mutantes para o
gene da fenilalanina hidroxilase, podendo apresentar redução ou perda da atividade dessa enzima,
resultando em diferentes níveis na gravidade dos sintomas dessa anomalia.

8- Diagnóstico: o diagnóstico da doença é feito através de um teste simples, o “teste do

pezinho”, que permite a detecção não só da fenilcetonúria, mas também de outras doenças graves,
que podem acometer a população. É muito importante ressaltar que esse exame deve ser feito logo
na primeira semana de vida do bebê, pois o diagnóstico precoce da doença pode evitar danos ao
sistema nervoso da criança.

9- Tratamento: para a fenilcetonúria não existe uma cura, mas o tratamento que consiste numa
dieta e monitoramento dos níveis de fenilalanina no sangue, pode permitir que o indivíduo se
desenvolva bem e tenha uma vida saudável, mas com certas restrições alimentares. A
fenilcetonúria deve, portanto ser tratada através de dieta pobre em fenilalanina, instituída
preferencialmente até a terceira semana de vida, o que geralmente previne o retardo mental. Esta
dieta consiste basicamente em impedir a ingestão de alimentos com alto conteúdo protéico (em
particular os de origem animal, a soja, o feijão e o trigo além de outros ricos em fenilalanina),
controlando a ingestão dos outros alimentos. Entretanto, a fenilalanina, continua sendo também
para o fenilcetonúrico, um aminoácido essencial, devendo ser fornecido em quantidades toleráveis
pelo indivíduo. Em pacientes com PKU, a tirosina não pode ser sintetizada a partir da fenilalanina,
e, assim, torna-se essencial que esse aminoácido seja fornecido através da dieta alimentar.

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 Anexo II – respostas às questões sugeridas na parte 1 da atividade:

1) Qual o fenótipo de um indivíduo cujo genótipo é AaBBcc?

R: Esse indivíduo será alcaptonúrico, pois ambos os alelos para o gene C produzirão enzimas
homogentisato desoxigenase não-funcionais, causando a doença.

2) Qual o genótipo de um indivíduo fenilcetonúrico e albino, considerando os genes A, B e C?

R: O genótipo desse indivíduo será aabbCC ou aabbCc, pois ambos alelos dos genes A e B
precisam ser recessivos para que ele seja fenilcetonúrico e albino, enquanto que basta apenas
um alelo dominante para que o indivíduo seja normal com relação ao gene C.

OBS: Uma dúvida que surge com freqüência é se indivíduos fenilcetonúricos devem ser
necessariamente albinos e alcaptonúrios, pois a tirosina não seria produzida a partir da
fenilalanina, não produzindo também os compostos intermediários necessários para o
funcionamento normal das demais reações dessa via. Acontece que a tirosina pode ser obtida
diretamente na dieta, não dependendo apenas da conversão da fenilalanina. Assim, indivíduos
fenilcetonúricos podem ser normais para os demais fenótipos, pois os compostos
intermediários necessários para as outras reações serão produzidos a partir da tirosina obtida
na dieta alimentar.

3) Quais são os possíveis genótipos e fenótipos para os descendentes de um casal, cuja mulher é
albina, portadora de um alelo mutante para o gene A e não apresenta histórico de alcaptonúria em
sua família, e cujo homem é fenilcetonúrico e não apresenta histórico de alcaptonúria ou albinismo
em sua família?

R: Do cruzamento entre uma mulher com genótipo AabbCC (Aa - portadora de um alelo
mutante para o gene A; bb – Albina; CC - não apresenta histórico de alcaptonúria na família) e
um homem com genótipo aaBBCC (aa - fenilcetonúrico; BB e CC - não apresenta histórico de
albinismo ou alcaptonúria na família) apenas dois tipos de descendentes seriam possíveis:
- AaBbCC – com fenótipo normal para todos os genes em questão
- aaBbCC - fenilcetonúrico

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 Anexo III – exemplos de alelos mutantes para o gene da fenilalanina hidroxilase:
Alelo [nome do alelo] Tipo de mutação Região Resultado Observações e freqüência

0001 [PAH, IVS12DS, G-A, Troca de 1 base (G → A) em um Íntron Perda do éxon 12 durante o Alelo mais freqüente em caucasianos
+1] sítio de processamento do RNAm 12 processamento do RNAm

0003 [PAH, LEU311PRO] Troca de 1 base (T → C) Éxon 9 Troca do 311º aminoácido Leu por Pro

0008 [PAH, EX3DEL] Grande deleção (inclui o éxon 3) Éxon 3 Perda do éxon 3 por deleção Muito comum na comunidade judaica
em Iêmen

0016 [PAH, ARG413PRO] Troca de 1 base (G → C) Éxon 12 Troca do 413º aminoácido Arg por Pro 13,8% entre os alelos PKU no norte da
China e 27% entre os alelos PKU no
Japão

0022 [PAH, GLY272TER] Troca de 1 base (C → T) Éxon 7 Mutação sem sentido: troca do 272º Encontrado em famílias da Noruega,
aminoácido Gly por códon de terminação França e Bélgica

0027 [PAH, GTA399GTT] Troca de 1 base (A → T) Éxon 12 Mutação silenciosa: troca do 399º Polimorfismo: não causa
aminoácido Val por Val fenilcetonúria

0030 [PAH, ILE94DEL] Deleção de 1 códon completo (3 Éxon 3 Deleção do 94º aminoácido (Ile),
bases) causando encurtamento da proteína

0045 [PAH, VAL388MET] Troca de 1 base (G → A) Éxon 11 Troca do 388º aminoácido Val por Met 5,7% entre os alelos PKU na Espanha,
9% entre os alelos PKU no Brasil e
13% entre os alelos PKU no Chile

0046 [PAH, 15-BP DEL, Deleção de 15 bases Éxon 11 Perda de 5 aminoácidos no domínio
EX11] catalítico da enzima fenilalanina
hidroxilase

0048 [PAH, MET1ILE] Troca de 1 base (G → A) Éxon 1 Sem transcrição: troca do códon de
iniciação (Met) por um códon para Ile

0061 [PAH, 1-BP DEL, Deleção de 1 base Éxon 12 Mudança no quadro de leitura: deleção no 42% entre os alelos PKU na Islândia
FS399TER] 376º códon, gerando um códon de
terminação na posição 399

Fonte: National Center for Biotechnology Information (NCBI - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/).

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