Nama : Anjelina Fricillia

NPM : 1806194233

Farmakokinetika B

QBL 8 (KLIRENS)

1. Jelaskan proses eliminasi obat di ginjal dan hati serta faktor-faktor yang
mempengaruhinya!
a. Eliminasi Obat di ginjal
Ekskresi obat di ginjal merupakan rute utama untuk beberapa obat. Jenis obat yang
dieliminasi melalui rute ini adalah obat yang tidak mudah menguap, obat yang memiliki
berat molekul rendah, obat-obatan yang mengalami biotransformasi lambat dalam hati.
Proses eliminasi obat melalui ginjal,meliputi :
- Filtrasi glomelurus : proses satu arah yang terjadi pada molekul kecil, meliputi obat
yang tidak berdisosiasi dan terdisosiasi. Obat yang terikat protein berlaku sebagai
molekul besar dan tidak terfiltrasi dalam glomelurus. Gaya penggerak utama untuk
filtrasi glomelurus adalah tekanan hidrostatik dalam kapiler glomelurus. Laju filtrate
glomelurus (GFR) diukur dengan menggunakan suatu obat yang dieliminasi hanya
melalui filtrasi glomelurus, yakni obat tidak direabsorbsi, juga tidak diekskresi insulin
dan kreatinin. Bila konsentrasi obat bebas dalam plasma meningkat, filtrasi glomerulus
untuk obat meningkat sehingga dapat meningkatkan klirens obat lewat ginjal untuk
beberapa obat.
- Sekresi tubular aktif : proses transport aktif yang diperantai pembawa yang memerlukan
masukan energi karena obat ditranspor melawan suatu gradient konsentrasi. Dua sistem
sekresi ginjal aktif telah diidentifikasi, yakni sistem untuk asam lemah dan basa lemah.
Laju sekrsi bergantung pada aliran plasma ginjal. Untuk obat yang keseluruhan
diekskresikan melalui filtrasi glomelurus, waktu paruh eliminasi dapat berubah secara
sehubung dengan afinitas obat dengan protein plasma. Jika, ikatan obat protein sangat
kecil pengaruhnya pada waktu paruh eliminasi obat yang dieksresi utamannya melalui
sekresi aktif. Oleh karen aikatan obat protein bersifat reversible, obat yang terikat protein
plasma berdisosiasi secara cepat menjadi obat bebas dieksresikan melalui ginjal.
- Reabsorpsi tubular : jika direabsorpsi sempurna, maka harga klirens mendekati nol.
Reabsorpsi obat-obat asam atau basa lemah dipengaruhi oleh pH cairan dalam tubulus
ginjal (pH urin) dan pKa obat yang secara bersama-sama menentukan presentas obat
yang terdisosiasi dan tak berdisosiasi. Bentuk obat tak terdisosiasi lebih larut lemak dan
mempunyai permeabilitas membrane yang lebih besar. Obat yang tak terdisosiasi
direabsorpsi dengan mudah dari tubuluh ginjal kembali kedalam tubuh.
Faktor yang memengaruhi eliminasi obat melalui ginjal :
1) Kondisi patofisiologis ginjal
2) pH dan aliran urin
3) Filtrasi glomelurus : aliran darah (tekanan hidrostatik), ikatan obat dengan protein
plasma (bila konsentrasi obat bebas dalam plasma meningkat, filtrasi glomerolus akan
meningkat sehingga meningkatkan klirens obat melalui ginjal), berat molekul obat
4) Sekresi tubular aktif : dari permbuluh darah masuk ke lumen dengan adanya protein
carrier.
5) Reabsoprsi tubular, pH cairan tubulus ginjal (urin), pKa obat.
b. Eliminasi obat di Hati
Proses biotransformasi atau metabolisme merupakan suatu konversi enzimatis dari suatu
obat menjadi metabolit dan terjadi di hati. Dalam tubuh, konsentrasi enzim metabolis
adalah konstan pada situs tertentu dan konsentrasi obat (substrat) dapat berbeda.
Pengubahan obat menjadi metabolit yang lebih polar memungkinkan obat lebih cepat
dibandingkan jika obat larut dalam lemak. Metabolit yang lebih polar tidak dapat
melewati dinding sel dengan mudah, oleh karena itu disaring melewati glomelurus dan
tidak dapat direabsoprsi sehingga lebih cepat diekskresi melalui urin. Reaksi
biotransformasi obat menainkan peranan penting untuk inaktivasi dan selanjutnya
eliminasi obat-obat yang tidak terklirens dengan mudah melalui ginjal. Untuk sebagian
reaksi metabolisme, metabolit yang lebih polar memungkinkan obat tereliminasi lebih
cepat dibandingkan jika obat larut dalam lemak. Obat yang larut dalam lemak melewati
membrane sel dan dengan mudah direabsoppsi oleh sel-sel tubular ginjal, sehingga
 cenderung lebih lama berada didalam tubuh. Sifat obat dan rute pemakaian obat dapat
memengaruhi tipe metabolit yang terbentuk. Jalur biotransformasi obat :
- Reaksi Fase I : fase ini menghasilkan gugus fungsi pada molekul obat, reaksi meliputi
oksidaksi, reduksi dan hidrolisis.
- Reaksi Fase II (konjugasi) : Mengubah senyawa menjadi lebih polar dengan reaksi
konjugasi.
Faktor yang memengaruhi eliminasi obat melalui hati :
1) Polaritas obat
2) Aliran darah
3) Ikatan obat dengan protein
4) Klirens hati dengan parameter extraction rasio
5) Interaksi obat dengan obat lain.

2. Apa yang dimaksud dengan sirkulasi enterohepatik dan bagaimana mengetahui adanya
hal tsb? Berikan contoh obat yang mengalami sirkulasi enterohepatik!
Siklus enterophepatik merupakan siklus dimana obat yang disekresikan ke dalam empedu
akan diekskresikan ke dalam duodenum melalui saluran empedu, sehingga kemudian
dapat diekskresi dalam feses atau direabsorpsi dan kembali dalam sistemik. Jika obat
terdapat dalam tinja sesudah pemberian oral, hal ini sukar untuk menentukan adanya obat
ini karena ekskresi bilier atau absorpsi tidak sempurna. Jika diberikan secara parenteral
dan teramati dalam feses, maka ditetapkan beberapa bagian dari obat diekskresi dalam
empedu.
Contoh obat-obat yang mengalami sirkulasi enterohepatik adalah imipramin,
indometasin, morfin, dan pregnenolon. Obat-obat ini kadang-kadang menunjukkan
puncak kedua yang lebih kecil dalam kurva konsentrasi obat dalam plasma. Puncak
pertama terjadi saat obat dalam saluran cerna habis; lalu muncul puncak kedua yang lebih
kecil jika obat yang diekskresi bilier direabsorpsi.

3. Apa yang dimaksud dengan extraction ratio dan klirens intrinsik?

a. Extraction rasio
 Pengukuran langsung dari hilangnya obat-obatan dari hati sesudah pemberian obat secara
oral. ER biasanya kurang dari 1. Ca adalah konsentrasi obat dalam darah yang memasuki
hati dan Cv adalah konsentrasi obat yang meninggalkan hati.
C a−C v
ER=
Ca
b. Klirens Intrinsic (Cint)
Klirens intrinsic digunakan untuk menggambarkan kemampuan hati untuk
memetabolisme obat dalam keadaan tidak adanya pembatasan aliran, sebagai
pencerminan aktivitas yang melekat dari “mixed-functioon oxidases” dan semua enzim
lainnya. Klearens Intrinsik merupakan suatu karakteristik pembeda dari suatu obat dan
menggambarkan kemampuan yang melepat dari liver untuk metabolisme obat tersebut.
Klirens intrinsic dapat ditunjukan analog dengan rasio Vmaks/KM untuk suatu obat yang
mengikuti kinetika Michaelis-Menten. Klirens hepatik merupakan suatu konsep untuk
mengkarakterisasikan eliminasi obat yang didasarkan atas aliran darah hati dan klirens
intrinsic hati, sebagaimana ditunjukkan pada persamaan sebagai berikut.
Clh adalah klirens hepatik. Clint adalah klirens intrinsic, dan Q adalah aliran darah.
Cl¿
Cl h=Q
Cl∫ ¿ ¿

4. Jelaskan pengaruh kecepatan aliran darah pada harga klirens hepatik obat !
Suatu perubahan aliran darah hepatik dapat mengubah klirens hepatik dan F
(bioavailabilitas absolut). Klirens hepatik merupakan konsep karakterisasi eliminasi obat
yang didasarkan atas aliran darah hati dan klirens intrinsik hati:
Cl ¿
Cl h=Q
Cl∫ ¿ =Q . Er ¿

Klirens hepatik untuk obat-obat dengan rasio ekstraksi rendah, seperti teofilin,
fenilbutazon, dan prokainamid kurang dipengaruhi oleh aliran darah hepatik. Bila aliran
darah ke hati konstan, maka klirens hepatik sama dengan hasil kali aliran darah (Q) dan
rasio ekstraksi (ER). Namun, klirens hepatik obat tidak konstan. Klirens hepatik berubah
sesuai dengan aliran darah dan klirens intrinsik obat.
5. Diketahui Clint obat pada pasien wanita 30 mL/min dengan aliran darah hepatik 1,5
L/min.
a. Jika pasien menderita gagal jantung kongestif dan terjadi penurunan aliran darah hati
menjadi 0,85 L/min, tidak terjadi perubahan klirens intrinsik, hitung Cl hepatik
dan rasio ekstraksi hati sebelum dan sesudah terjadinya gagal jantung kongestif!
b. Jika pasien menggunakan fenobarbital secara bersamaan dan terjadi peningkatan Clint
menjadi 100 mL/min tetapi tidak terjadi perubahan aliran darah hati (1.5 L/min), hitung
Cl hepatik obat pada pasien tsb!
6. Seorang pasien pria usia 32 tahun, berat badan 75 kg, ClCr 112 mL/menit,
diberikan antibiotik 250 mg secara oral. Berdasarkan literatur, disebutkan bahwa
Vd: 21% berat badan dan t1/2 eliminasi 2 jam. Ekskresi obat utuh dalam urin 70% dosis
yang terarsorbsi.
a. Berapa ClT obat?

b. Berapa ClRenal obat?

c. Bagaimana mekanisme ClRenal obat?