Nama : Anjelina Fricillia

NPM : 1806194233
Farmakokinetika – B

QBL 12
PENYESUAIAN DOSIS PADA GANGGUAN ORGAN

1. Jelaskan faktor yang harus diperhatikan dalam penentuan dosis pada penderita gangguan
fungsi organ!

a. Gangguan fungsi ginjal 

- Waktu paruh eliminasi obat akan lebih panjang, penurunan ekskresi obat melalui
ginjal
- Aliran darah akan berubah (aliran darah renal)
- Gangguan ginjal dapat mempengaruhi volume distribusi obat akibat dari perubahan
kesetimbangan cairan, ikatan obat-protein atau faktor lainnya. Vd meningkat, fraksi
obat bebas meningkat, fraksi ikatan obat-protein rendah. Pada obat asam lemah,
ikatan obat-protein dapat berkurang, sementara obat basa lemah tidak terlalu
berpengaruh 
- Bioavailabilitas pada pasien dengan gangguan ginjal parah dapat menurun karena
perubahan motilitas GI tract dan pH yang disebabkan oleh gangguan ginjal parah.
Sebaliknya, bioavailabilitas obat oral mungkin dapat meningkat karena berkurangnya
first-pass metabolism di hati.
- Klirens total dapat berkurang pada pasien gangguan ginjal karena penurunan laju
filtrasi glomerulus (GFR) dan sekresi tubular aktif atau berkurangnya klirens hepatik 

b. Gangguan fungsi hati 

- Jenis dan keparahan gangguan hati: tidak semua penyakit hati dapat
mempengaruhi farmakokinetik obat secara setara 
 - Eliminasi obat: obat yang dieliminasi >20% lewat hati pengaruhnya tidak terlalu
signifikan, sementara obat yang ekskresi utamanya lewat renal paling tidak
terpengaruh oleh gangguan hati. 
- Rute administrasi obat: bioavailabilitas obat oral akan meningkat karena
berkurangnya first-pass effect 
- Ikatan obat-protein dapat terpengaruh karena hati berperan dalam mensintesis
albumin 
- Metabolisme obat dengan klirens intrinsik akan terganggu 
- Obstruksi biliaris: gangguan fungsi hati dapat mengganggu ekskresi empedu dari
beberapa obat dan metabolitnya, terutama metabolit glukoronida 
- Perubahan farmakodinamik dapat mempengaruhi sensitivitas jaringan terhadap
obat 
- Obat dengan jendela terapi besar akan lebih tidak terpengaruh oleh gangguan hati

2. Jelaskan penentuan gangguan fungsi hati menggunakan Child-Pugh Score!

- Child-Pugh (kadang-kadang disebut juga Child-Turcotte-Pugh Score) digunakan

untuk meramalkan ganguan fungsi hati yang telah kronik, seperti sirosis. Walaupun
awalnya digunakan untuk memprediksi kematian selama proses pembedahan,
sekarang digunakan untuk menetapkan dugaan awal kondisi fungsi hati. Ketika
memutuskan dosis awal obat yang dieliminasi melalui hati, fungsi hati haruslah
diramalkan. Nilai Child-Pugh dapat digunakan sebagai indikator atas kemampuan
pasien untuk memetabolisme obat yang dieliminasi pada hati. Nilai Child-Pugh
dengan poin 8 – 9 menggambarkan penurunan yang sedang pada dosis obat awal
(~25%) untuk bahan yang dimetabolisme pada hati (≥60%), dan pada poin 10 atau
lebih mengindikasikan penurunan yang signifikan pada pemberian dosis awal (~50%)
dibutuhkan untuk obat yang metabolisme utamanya pada hati.
- Penilaiannya berdasarkan lima pengukuran klinis dari gangguan fungsi hati. Setiap
pengukuran diberi nilai 1-3, yang mana nilai 3 mangindikasikan kerusakan yang
sangat parah.
 -

4. Jelaskan metode penentuan GFR dan klirens keratin!

Penentuan GFR

Beberapa obat dan zat endogen digunakan sebagai penanda untuk mengukur GFR. Penanda
akan dibawa ke ginjal oleh darah melalui arteri ginjal dan difiltrasi pada glomerulus. Kriteria
yang dibutuhkan untuk menggunakan obat untuk mengukur GFR : 

a) Obat harus difiltrasi bebas pada glomerulus 

b) Obat tidak boleh diserap kembali atau disekresi aktif oleh tubulus ginjal 
c) Obat tidak boleh dimetabolisme 
d) Obat hendaknya tidak terikat secara bermakna terhadap protein plasma 
e) Obat hendaknya tidak berpengaruh pada laju filtrasi ataupun mengubah fungsi ginjal
f) Obat hendaknya tidak toksik
g) Obat dapat diinfusikan dalam jumlah yang cukup sehingga memungkinkan kuantisasi
sederhana dan akurat dalam plasma dan urin 

Laju dimana obat penanda ini difiltrasi daru darah ke dalam urin per satuan waktu akan
mencerminkan GFR di ginjal. Perubahan GFR mencerminkan perubahan dalam fungsi ginjal
yang mungkin berkurang dalam kondisi uremia.

Penanda yang digunakan untuk pengukuran GFR antara lain :

1. Inulin merupakan polisakarida fruktosa yang memenuhi sebagian besar kriteria di atas
sehingga dijadikan rujukan standar untuk pengukuran GFR.

Metode :

- Inulin diberikan melalui infusi intravena sampai Css diperoleh

- Klirens inulin dapat diukur melalui laju infusi dibagi dengan konsentrasi inulin plasma
tunak.
2. Klirens kreatinin paling sering digunakan sebagai pengukuran GFR. Kreatinin adalah
substansi endogen terbentuk dari creatinine phosphate selama metabolisme otot (produksi
berbeda berdasarkan usia, jenis kelamin, dan berat badan). Pada manusia, kreatinin
digunakan karena terutama difiltrasi di glomerulus tanpa reabsorpsi tubular. GFR yang
diperoleh akan lebih tinggi dibanding bila diukur dengan inulin.
3. Blood urea nitrogen (BUN) adalah uji laboratorik diagnostik yang umum digunakan
untuk penyakit ginjal. Urea adalah produk akhir dari katabolisme protein dan
diekskresikan melalui ginjal. Klirens renal dari urea adalah melalui filtrasi glomerular
dan reabsorpsi parsial dalam tubulus ginjal. Klirens ginjal urea lebih kecil klirens
kreatinin atau inulin dan tidak memberikan suatu ukuran kuantitatif dari fungsi ginjal.

Penentuan Klirens Kreatinin

Klirens kreatinin didefinisikan sebagai volume plasma yang dibersihkan dari kreatinin per
satuan waktu.

Metode : 

- Dihitung langsung dengan menentukan konsentrasi kreatinin serum pasien dan laju
ekskresi urin dari kreatinin. Konsentrasi kreatinin serum ditentukan pada titik tengah
 periode pengumpulan urin dan laju ekskresi lewat urin dari kreatinin diukur sepanjang
hari (24 jam) agar akurat  kreatinin serum dinyatakan dalam ml/menit dan konsentrasi
kreatinin serum dalam mg/dl atau mg%. 
- Metode lain, didasarkan pada kreatinin serum umumnya dibandingkan dengan klirens
kreatinin yang diperoleh dari ekskresi kreatinin lewat urin 24 jam. 

Persamaan untuk menghitung klirens kreatinin bila diketahui konsentrasi kreatinin serum : 

Clcr = rate of urinary excretion of creatinineserum concentration of creatinine

Clcr = CuV x 100Ccr x 1440

Clcr diekspresikan dalam mL/menit dan konsentrasi serum dalam mg/dL atau mg%

*Ccr = konsentrasi kreatinin (mg/dl) dari serum diambil pada ke jam 12 atau pada titik
tengah periode pengumpulan urin, V = volume urin diekskresi (ml) dalam 24 jam, Cu =
konsentrasi kreatinin dalam urin (mg/ml), dan Clcr = klirens kreatinin dalam ml/menit.

Metode lain yang dapat digunakan untuk menghitung klirens kreatinin adalah dengan
menggunakan konsentrasi serum kreatinin. Perhitungan ini lebih sering digunakan jika
dibandingkan dengan metode sebelumnya, yang membutuhkan pengambilan urine selama 24
jam dan lebih berpotensi menimbulkan kesalahan pengambilan data. Metode yang lebih
akurat berdasarkan umur, tinggi dan berat badan serta jenis kelamin. Hendaknya digunakan
untuk pasien dengan fungsi hati utuh dan tidak ada penyakit otot abnormal, seperti hipertrofi,
atau distrofi.

1. Dewasa
- Perhitungan Cockcroft dan Gault (1976), yang mempertimbangkan berat badan dan usia,
dapat digunakan untuk menghitung klirens kreatinin pada pria dewasa:
Clcr = 140-age yearx BB kg72 x Ccr
Untuk wanita dewasa, digunakan 90% dari nilai klirens kreatinin yang diperoleh pada
pria. 
- Metode nomogram (Sicrsback-Nielsen dkk.)
Berdasarkan umur, berat badan, dan konsentrasi kreatinin serum.
2. Anak-anak
- Untuk menghitung klirens kreatinin pada anak, dapat digunakan perhitungan yang
dikembangkan oleh Schwartz, dkk (1976):
Clcr = 0,55 tinggi badan (cm)Ccr
- Metode nomogram Traub dan Johnson (1980) untuk anak-anak (6-12 tahun):
Berdasarkan tinggi badan dan konsentrasi kreatinin serum.
5. Jelaskan 2 metode penyesuaian dosis pada penderita gangguan fungsi ginjal!

a. Penyesuaian dosis berdasarkan klirens obat 

Metode ini digunakan untuk mempertahankan Cav∞ setelah dosis oral ganda atau
IV bolus ganda setelah klirens total tubuh, Clt berubah. Untuk pasien dengan kondisi
uremia atau gangguan ginjal, klirens total akan berubah menjadi nilai yang baru, Cl Tu.
jadi, untuk mempertahankan Cav∞, dosisnya harus diubah menjadi dosis uremic, D0uatau
interval dosisnya diubah menjadi u
,Berikut ini adalah penurunan rumus dari C av∞pada
dosis oral ganda:
C∞av = FD0ClT

Jika interval dosis dijaga konstan maka D0u equal terhadap fraksi    dari dosis
normal   

Untuk IV infus, Css dijaga untuk pasien dengan fungsi renal normal maupun dengan
gangguan ginjal. Maka dari itu, laju infus, R, harus diganti menjadi nilai baru, Ru, untuk
pasien uremia

b. Penyesuaian dosis berdasarkan perubahan konstanta eliminasi obat 

Secara umum, konstanta eliminasi untuk kebanyakan obat berkurang pada pasien
uremik. Penyesuaian dosis dapat dilakukan dengan mengurangi dosis obat dari dosis obat
normal dan menjaga frekuensi dosis yang konstan, atau mengurangi frekuensi
dosis(memperpanjang interval) dan menjaga dosis obat tetap konstan. Dosis obat dengan
 jendela terapi sempit harus dikurangi, terutama apabila obat telah terakumulasi di pasien
karena penurunan fungsi ginjal. Dengan mengasumsikan V d sama pada pasien normal
dan uremia dan konstan, maka dosis uremic D0u adalah fraksi ku/kN dari dosis normal.

Jika konstanta eliminasi obat tidak bisa ditentukan secara langsung, metode tidak
langsung dapat digunakan untuk mengukur konstanta eliminasi obat prediksi berdasarkan
fungsi ginjal pasien. Asumsi tentang bagaimana dosis regimen dikalkulasi termasuk
sebagai berikut: 

a) Konstanta eliminasi (kR) berkurang secara proporsional dengan menurunnya fungsi

ginjal 
b) Tidak terjadi perubahan terhadap rute eliminasi nonrenal 
c) Perubahan klirens renal direfleksikan dengan perubahan klirens kreatinin

Overall elimination rate constant adalah penjumlahan total dari semua rute eliminasi pada
tubuh

Klirens renal merupakan produk dari volume distribusi apparent dan rate constant untuk
ekskresi renal

Dengan mengasumsikan volume distribusi apparent dan eliminasi rute nonrenal tidak
berubah pada uremia, maka

Perubahan klirens renal karena gangguan ginjal akan terlihat pada perubahan di ku.
6. Jelaskan penyesuaian dosis pada pasien hemodialisa!

Hemodialisis menggunakan suatu mesin dialysis dan menyaring darah melalui membrane
buatan, hemodialisis membutuhkan akses ke pembuluh darah untuk memungkinkan darah
mengalir ke mesin dialysis dan kembali ke tubuh. Selama hemodialisis, darah mengalir
melalui mesin dialysis, dimana bahan limbah dikeluarkan dari darah dengan difusi melalui
membran buatan sebelum darah dikembalikan ke dalam tubuh. Hemodialisis merupakan suatu
metode yang jauh lebih efektif untuk penghilangan obat dan lebih disukai dalam situasi bila
penghilangan cepat obat dari tubuh penting, seperti pada overdosis dan keracunan.

Pendosisan obat pada pasien yang menerima hemodialisis sangat dipengaruhi oleh
frekuensi dan jenis mesin dialisis yang digunakan dan oleh sifat fisikokimia dan
farmakokinetika obat.

Pada dialysis yang melibatkan pasien uremia yang menerima obat-obat untuk terapi, laju
dimana obat yang diberikan dihilangkan bergantung pada laju alir darah ke mesin dialisis dan
kinerja dari mesin dialisis. Adapun istilah yang digunakan dalam penyesuaian dosis untuk
pasien dialisis yaitu klirens dialisis atau dialysance. Klirens dialisis adalah proses
penghilangan obat dari mesin dialisis. Klirens dialisis menggambarkan jumlah darah yang
 dibersihkan secara sempurna dari obat-obat (dalam mL/menit), diketahui dengan persamaan
berikut ini:

Keterangan: 

Ca = konsentrasi obat dalam darah arteri (darah yang masuk ke mesin ginjal) 

Cv = konsentrasi obat dalam darah vena (darah yang meninggalkan mesin ginjal) 

Q = laju aliran darah ke mesin ginjal

Obat-obat yang mudah terdialisis akan memiliki klirens dialisis yang tinggi dan waktu
paruh eliminasi lebih pendek pada pasien dialisis. Berikut adalah persamaan mengenai hal-
hal tersebut

kON adalah tetapan laju eliminasi orde kesatu dari obat pada pasien dialisis.

Fraksi obat yang hilang karena eliminasi dan dialisis dapat diperkirakan dari persamaan
berikut ini: 

7. Regimen dosis pada pasien dengan fungsi ginjal normal adalah 250 mg peroral tiap 8 jam.
Rekomendasikan regimen dosis untuk pasien dengan Clcr 35 mL/min.
8. Seorang pasien menerima antibiotik selama menjalani dialisis. Kecepatan aliran darah menuju
mesin adalah 50 mL/min. Konsentrasi obat yang masuk ke dalam mesin adalah 10 µg/mL dan
yang keluar dari mesin adalah 4,5 µg/mL. Klirens obat pada pasien ini adalah 20 mL/min.
Rekomendasikan regimen dosis pada pasien di atas jika konsentrasi rata-rata antibiotik tetap
dipertahankan!
9. Hitung Clcr untuk wanita berumur 47 tahun, berat badan 62 kg dengan Cr serum 1,5 mg/dL!
10. Dosis lazim Obat A pada pasien dengan fungi ginjal normal adalah 2 mg/kg tiap 12 jam
secara IV ganda. Rekomendasikan dosis obat A untuk pasien laki-laki 65 tahun BB 70 kg dengan
Cr serum 3.5 mg/dL, diasumsikan Clcr normal 100 ml/menit (gunakan nomogram)!