2.

Raf memfosforilasi dan mengaktifkan MEK (untuk MAP kinase atau ERK kinase), yang
kemudian mengaktifkan ERK (kinase yang diatur sinyal ekstraseluler) dengan cara
memfosforilasi residu tirosin dan treonin.

3. ERK yang diaktifkan mentranslokasi ke dalam nukleus, di mana ia memfosforilasi faktor

transkripsi Elk-1.

4. Elk-1 yang diaktifkan berikatan dengan SRE (elemen respons serum), membentuk kompleks
dengan SRF (faktor respons serum).

5. Terjadi induksi gen

Anggota keluarga ERK (untuk kinase yang diatur sinyal ekstraseluler) bertindak melalui

protein tirosin kinase atau reseptor yang terkait protein G.

Kedua jalur yang bergantung pada cAMP dan Ca2+ dapat merangsang atau menghambat jalur
ERK dalam jenis sel yang berbeda.

Aktivasi ERK dimediasi oleh dua protein kinase: Raf, protein serin atau treonin kinase, yang
pada gilirannya mengaktifkan kinase kedua yang disebut MEK (untuk MAP kinase atau ERK
kinase).

Stimulasi reseptor faktor pertumbuhan menyebabkan aktivasi protein pengikat GTP Ras (untuk
virus sarkoma tikus), yang berinteraksi dengan Raf.

Raf memfosforilasi dan mengaktifkan MEK, yang kemudian mengaktifkan ERK dengan
fosforilasi residu serin dan treonin.

ERK kemudian memfosforilasi protein target nuklir dan sitosolik.

Di dalam nukleus, ERK yang diaktifkan memfosforilasi faktor transkripsi Elk-1 (untuk protein
mirip E-26 1) dan faktor respons serum (SRF), yang mengenali urutan pengaturan yang disebut
elemen respons serum (SRE).

Selain ERK, sel mamalia mengandung dua MAP kinase lain yang disebut JNK dan p38 MAP
kinase.

Sitokin, heat shock (kejutan panas) dan iradiasi ultraviolet merangsang aktivasi JNK dan p38
MAP kinase yang dimediasi oleh protein pengikat GTP kecil yang berbeda dari Ras.

JNK dan p38 MAP kinase tidak diaktifkan oleh MEK tetapi oleh kinase ganda berbeda yang
disebut MKK (untuk MAP kinase kinase).
JNK kinase telah dikaitkan dengan perkembangan resistensi insulin.

Perhatikan bahwa elemen kunci dalam jalur ERK adalah protein Ras, sekelompok protein
onkogenik virus tumor yang menyebabkan sarkoma pada tikus.

Mutasi pada gen Ras telah dikaitkan dengan kanker manusia.

Rasprotein adalah protein pengikat nukleotida guanin dengan sifat fungsional yang mirip dengan
subunit protein G (diaktifkan oleh GTP dan diinaktivasi oleh guanosin difosfat [GDP]).

Perbedaan protein Ras dengan protein G adalah protein Ras tidak berasosiasi dengan sub unit.
Ras diaktifkan oleh faktor pertukaran nukleotida guanin untuk memfasilitasi pelepasan PDB
sebagai ganti GTP. Aktivitas kompleks Ras-GTP diakhiri oleh hidrolisis GTP, yang dirangsang
oleh protein pengaktif GTPase.

Pada kanker manusia, mutasi gen Ras menghasilkan kegagalan pemecahan GTP. Oleh karena
itu, protein Ras yang bermutasi tetap terus menerus dalam bentuk terikat GTP aktif.

Jalur JAK-STAT (3-9)

Jalur MAP kinase sebelumnya menghubungkan permukaan sel ke pensinyalan nukleus yang
dimediasi oleh kaskade protein kinase, yang mengarah ke fosforilasi faktor transkripsi.

Eritropoietin merangsang perkembangan garis keturunan eritroid (pembentukan sel darah merah)
di sumsum tulang melalui mekanisme yang melibatkan jalur JAK-STAT (lihat Bab 6, Darah dan
Hematopoiesis).

Mari kita tinjau jalur JAK-STAT. Seperti yang Anda ingat dari diskusi kita tentang sitokin, jalur
ini menghubungkan protein dengan aktivitas tirosin kinase (JAK) ke faktor transkripsi (STAT)
yang diaktifkan oleh peristiwa ini.

STAT (untuk transduser sinyal dan aktivator transkripsi) adalah faktor transkripsi dengan
domain SH2 yang ada di sitoplasma dalam keadaan tidak aktif.

Stimulasi reseptor oleh pengikatan ligan merekrut protein STAT, yang mengikat bagian
sitoplasma dari protein tirosin kinase JAK terkait reseptor, melalui domain SH2 mereka dan
menjadi terfosforilasi.

Protein STAT terfosforilasi kemudian dimerisasi dan translokasi ke dalam nukleus, di mana
mereka mengaktifkan transkripsi gen target.
Jalur JAK-STAT

1. Ligan mengikat reseptor sitokin yang mengarah ke faktor transkripsi tidak aktif STAT ke
protein JAK terkait reseptor tirosin kinase melalui domain SH2 mereka

2. Dimerisasi STAT terfosforilasi.

3. Dimer STAT yang terfosforilasi ditranslokasi ke nukleus di mana ia mengaktifkan transkripsi

gen target.

Jalur faktor transkripsi NF-gB (3-10)