FIBRINOLISIS

dr. Novita Titis Harbiyanti, Sp.S

dr. Yhusi Karina R., MSc
Departemen Ilmu Faal FKUB
Tujuan Pembelajaran
1. Menjelaskan definisi fibrinolisis
2. Menyebutkan komponen sistem fibrinolitik
3. Menjelaskan proses pembentukan plasmin
4. Menjelaskan mekanisme kerja plasmin dalam menguraikan bekuan darah
5. Menyebutkan beberapa kelainan klinis akibat abnormalitas fibrinolisis
6. Menjelaskan implikasi konsep fibrinolysis dalam terapi fibrinolitik dan
antifibrinolitik

Referensi :
• Textbook Physiology Shillvertorn, Sherwood, Guyton
• Hillard M. Lazarus, Alvin H. Schmaier - Concise Guide to Hematology-Springer International Publishing (2019).pdf
• Ronald Hoffman et al. - Hematology_ Basic Principles and Practice-Elsevier (2017).pdf
• Beutler, Ernest_ Kaushansky, Kenneth_ Kipps, Thomas J._ Lichtman, Marshall A. - Williams hematology-McGraw-Hill
Medical (2011)
Coagulopathy pada penyakit liver
kronis salah satunya akibat
peningkatan tPA yang
mencetuskan peningkatan
fibrinolisis
 Definisi Fibrinolysis
• Fibrin adalah produk akhir kaskade koagulasi
dan subtrat untuk fibronolisis
• Fibrinolisis adalah proses pemecahan bekuan
darah untuk mempertahankan harmoni
hemostasis
• Fibrinolisis di kontrol oleh serangkaian kofaktor,
inhibitor dan reseptor
 Overview Mekanisme Hemostasis

Setelah diawali dengan vasokonstriksi, terbentuklah sumbat trombosit (platelet plug)

untuk membatasi hilangnya darah dan aktivasi kaskade koagulasi yang menghasilkan
produksi fibrin yang memperkuat bekuan darah. Akhirnya, aktivasi kontrol antitrombotik
dan jalur fibrinolitik mengarah pada pencegahan pembentukan bekuan yang tidak
terkontrol.
 Overview Mekanisme Hemostasis
dan Fibrinolysis
• Injury vaskuler menimbulkan serangkaian respon hemostasis
yang diawali dengan spasme vaskuler, pembentukan
sumbatan platelet dan terjadi mekanisme pembekuan darah
• Kaskade pembekuan darah hanya berfungsi sebagai
sumbatan sementara, berakhir dengan pembentukan fibrin.
• Seiring dengan pertumbuhan jaringan yang akan menutup
luka secara permanen, bekuan darah akan terlarut (jaring-
jaring fibrin terurai menjadi fragmen-fragmen dengan
bantuan enzim fribrinolitik yang disebut plasmin =
fibrinolysis)
• Jika bekuan tidak hilang setelah melakukan fungsi
hemostasis, akumulasinya akan menyebabkan obstruksi
pembuluh darah
(a) Conversion of brinogen into
brin, and subsequent
fibrinolysis
 Peranan Plasmin dalam
Fibrinolysis
• Plasmin (fibrinolysin), suatu protein
plasma (enzim proteolitik menyerupai
tripsin) yang dibentuk dari precusor
inaktifnya yaitu plasminogen
(profibrinolysin)
• Plasmin diaktivasi melalui reaksi kaskade
cepat yang melibatkan banyak faktor
termasuk faktor XII (Hageman factor) yang
juga menginduksi terbentuknya bekuan
darah
• Fast-activated plasmin terperangkap
dalam bekuan darah yang kemudian ❙ Figure 11-14 Role of factor xii in clot formation and
dissolution. Activation of factor XII (Hageman factor)
melarutkan bekuan dengan simultaneously initiates a fast cascade of reactions that result
memecah/mengurai jaring-jaring fibrin in clot formation and a fast cascade of reactions that result in
plasmin activation. Plasmin, which is trapped in the clot,
subsequently slowly dissolves the clot. This action removes
the clot when it is no longer needed after the vessel has been
repaired.
 Fibrinolysis terjadi secara
bertahap
• Sel-sel fagosit secara
bertahap mencerna produk
disolusi bekuan darah

1 2 3
• Darah yang tidak
teroksigenasi dalam bekuan
darah (warna hitam
kebiruan pada luka memar)
akhirnya di bersihkan oleh
4 5 6 plasmin diikuti dengan
Hilangnya bekuan darah terjadi secara lambat pembersihan oleh fagosit.
dan bertahap pada luka memar
 Komponen Sistem Fibrinolitik
• Plasminogen (PLG)
• Plasminogen aktivator: u-PA dan t-PA
• Plasmin (PN)
• Reseptor seluler: u-PAR, annexin
• Inhibitor Fibrinolysis
• Plasminogen activator inhibitor:PAI-1 dan PAI-2
• Plasmin inhibitor:α2-PI
Dalam kondisi fisiologis, fribrinolisis di regulasi
dengan tepat melalui interaksi antara aktivator,
inhibitor dan kofaktor (trombin, reseptor)
Plasminogen
• Berupa asam amino dengan jembatan disulfida,
setiap 16 rantai membentuk lekukan yang
disebut Kringles. Memiliki bagian yang dapat
berinteraksi spesifik dengan fibrin, reseptor di
permukaan sel, protein lain termasuk inhibitor 𝛼
-2-antiplasmin.
• Terutama disintesis di hepar, waktu paruh 2 hari,
berperan untuk fibrinolisis intra dan
ekstravaskular
 Plasminogen aktivator
1. Tissue plasminogen activator (t-PA)
• Disintesis di endotel, sekresinya di stimulasi oleh berbagai
stimuli seperti thrombin, histamin, bradikinin, epinefrin,
acetylcolin, arginin, vasopressin, gonadotropin, exercise,
oklusi vena dan shear stress.
• Berperan utama di intravaskuler (dalam sirkulasi), aktivasi
plasminogen sehingga dapat bekerja pada fibrin dengan
melisiskan bekuan darah

The t-PA molecule is a serine proteinase and consists of an A and B chain. The A chain consists of a bronectin
nger–like domain, an EGF–like domain, and two kringle domains. The K2 domain and the nger domain of t-
PA are involved in the binding of t-PA to brin. The B-chain of t-PA contains the active site catalytic triad.
 Plasminogen aktivator
2. Urokinase plasminogen activator (u-PA)
• Disintesis di endotel, ginjal, makrofag dan beberapa sel tumor
• Berikatan dengan reseptor urokinase (u-PAR)
• Berperan utama di ekstravaskuler, aktivasi plasminogen untuk
proteolisisperiseluler melalui degradasi komponen matrik
• Terdiri dari single chain dan two chain
• Single chain u-PA
• Two chain u-PA → digunakan sebagai agen trombolitik yang efektif
• Beberapa protease yang Plasminogen
berperan pada jalur
intrinsik pembekuan darah aktivator lain
seperti Kallikrein, faktor
XIa, faktor XIIa juga
berperan <15% dalam
aktivasi plasmin di plasma.
• Membran type-1 matrix
metalloproteinase (MT1-
MMP) memiliki aktivitas
fibrinolitik tanpa adanya
plasminogen
• Berperan untuk lisis
trombus dan surveillance
fibrinolitik
 Plasmin
• Berfungsi mencerna serabut fibrin dan beberapa
protein pembekuan darah seperti fibrinogen,
faktor V, faktor VIII, protrombin, faktor XII
• Me-lysis-kan bekuan dengan menghancurkan berbagai
faktor pembekuan, bahkan kadang menyebabkan
hypocoagubilitas darah [gangguan pembentukan
bekuan darah].
• Plasmin juga mengaktifasi matrix
metalloproteinase (MMP) yang memecah
matrik ekstraselluler.
 Plasminogen Activator Inhibitor
• Plasminogen activator inhibitor tipe-1 (PAI-1)
• Disintesis di Endotel, monosit/makrofag, hepatosit, platelet
dan adiposit
• Pengeluarannya distimulasi oleh berbagai sitokin, growth
factor dan lipoprotein sebagai respon inflamasi secara umum
• Inhibitor dari t-PA dan u-PA, juga berpengaruh pada
remodeling jaringan dengan mengganggu proses adhesi dan
migrasi sel yang vitronectin-dependent
• Plasminogen activator inhibitor tipe-2 (PAI-2)
• Inhibitor utama u-PA di ruang esktravaskuler
• Disintesis di plasenta, monosit/makrofag, sel-sel tumor.
Plasmin inhibitor
Menghambat kerja plasmin, berupa serine protease
yang disebut serpins
• 𝛼2-PI atau 𝛼-2-antiplasmin
• Disintesis di ginjal, hepar
• Spesifik untuk inhibisi plasmin
• Tissue inhibitor of MMP (TIMP)

Fibrinolysis Inhibitor
Trombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI) yang
mirip PAI-1 Inhibitor poten fibrinolisis dan mendorong
terbentuknya trombi
Penting untuk stabilitasi
Bekuan darah
 Reseptor seluler
• Reseptor plasminogen : 𝛼-enolase, komplek
glycoprotein IIb/IIIa, Ag nefritis Heymann,
amphoterin, annexin-2
• Berinteraksi dengan struktur Kringles
• Annexin 2
• Lokasi di sel endotel, monosit/makrofag, sel myeloid, sel otot polos
• Ligand: t-PA
• u-PAR (urokinase-Plasminogen Activator Reseptor)
• Lokasi di sel endotel, monosit/makrofag, fibroblast, sel tumor
• Ligand: u-PA
 Reseptor Seluler
• LRP (low-density-lipoprotein receptor-like
protein)
• Lokasi di hepatosit, monosit/makrofag, fibroblast
• Ligand: u-PA/PAI-1, u-PA/PAI-2, t-PA/PAI-1. PN/𝛼2-PI
• Mannose Reseptor
• Lokasi di makrofag
• Ligand: t-PA
Reseptor-reseptor di permukaan sel, memastikan
plasmin dapat di produksi tanpa gangguan dari
inhibitor-inhibitor dalam sirkulasi.
𝛼2-PI = 𝛼2-plasmin inhibitor; PAI-1 = plasminogen activator inhibitor type 1; PAI-2 = plasminogen activator
inhibitor type 2; PN = plasmin; t-PA = tissue-plasminogen activator
Proses Pembentukan Plasmin
 Platelet berperanan pada proses
fibrinolisis melalui ikatannya
dengan t-PA dan plasminogen serta
mendorong pembentukan plasmin.

Overview of the fibrinolytic system. (A) Fibrin-based plasminogen (PLG) activation. The zymogen plasminogen is converted
to the active serine protease plasmin (PN) through the action of tissue-plasminogen activator (t-PA) or urokinase-
plasminogen activator (u-PA). The activity of t-PA is greatly enhanced by its assembly with plasminogen through lysine
residues (K) on a fibrin-containing thrombus. u-PA acts independently of fibrin. Both t-PA and u-PA can be inhibited by
plasminogen-activator inhibitor-1 (PAI-1), the main physiologic regulator of PA activity. By binding to fibrin, plasmin is
protected from its major inhibitor 2-plasmin inhibitor (2-PI). Bound plasmin degrades cross-linked fibrin, giving rise to
soluble fibrin degradation products (FDPs).
Sites of cell surface plasminogen activation. On the blood vessel wall, endothelial cells,
like monocytes and macrophages, express the u-PA receptor (u-PAR) and annexin 2, a
coreceptor for t-PA and PLG that augments the efficiency of plasmin generation.
Circulating monocytes and macrophages have cell surface-enolase, a potential receptor
for PLG.
 Aktivasi plasminogen menjadi
plasmin
• Ketika bekuan darah terbentuk, sejumlah
plasminogen banyak yang terjebak dalam bekuan
bersama protein plasma lain.
• Plasminogen tidak akan melisiskan bekuan sampai teraktivasi
• Jaringan yang terkena injury dan endotel vaskuler
secara perlahan mengeluarkan aktivator kuat yang
disebut tissue plasminogen activator (t-PA).
• Beberapa hari kemudian, setelah bekuan berhasil
menghentikan perdarahan, t-PA akhirnya
merubah plasminogen menjadi plasmin
Mekanisme plasmin dalam
menguraikan bekuan darah
 Mekanisme plasmin dalam
degradasi fibrin
• Tahap pertama degradasi fibrin adalah pelepasan
rantai α, memaparkan lilitan kumparan sehingga
terbelah dan terbentuk berbagai ukuran fragmen.
• Fibrinogen berbentuk struktur trinodular (D-E-D domain),
domain D dan E dipisahkan oleh domain kumparan.
• Dalam pembentukan fibrin, reaksi silang muncul
antara molekul fibrin dengan domain D sehingga
produknya disebut cross-linked fibrin
• Plasmin memecah cross-linked fibrin menjadi
soluble akibat hidrolisis ikatan peptida membentuk
fibrin degradation product (FDP) berupa D-Dimer
 Mekanisme plasmin dalam
degradasi fibrin
• Plasmin juga memecah fibrinogen menjadi
frgamen berbagai ukuran [X, D, E, Y]
• Paling kecil D=D atau D-dimer; paling besar XXD, X=D-E-D
• Fragmen-fragmen ini dalam sirkulasi di
bersihkan oleh protease lain oleh ginjal dan liver
• Pengukuran fragmen cross-linked D-dimer secara klinis
digunakan untuk identifikasi DIC (disseminated
intravascular Coagulation) untuk mengetahui fribrinolisis
berlebihan yang dimediasi plasmin
• Produk pemecahan fibrin memiliki fungsi inhibisi platelet,
potensiasi efek brakinin, kemotaksis dan modulasi imun
Degradation of fibrinogen and cross-linked fibrin by plasmin. (Top) Plasmin initially cleaves the C-terminal regions of the - and -chains within the
D domain of fibrinogen, releasing the A and B fragments. In addition, a fragment containing fibrinopeptide B (FPB) from the N-terminal region of
the -chain is released, giving rise to the intermediate fragment known as "fragment X." Subsequently, plasmin cleaves the three polypeptide
chains connecting D and E domains, giving rise to fragments D, E, and Y. (Bottom) Fibrinogen can also be polymerized by thrombin to form fibrin.
When degrading cross-linked fibrin, plasmin initially cleaves the C-terminal region of the - and -chains within the D domain. Subsequently, some
of the connecting regions between the D and E domains are severed. Fibrin ultimately is solubilized upon hydrolysis of additional peptide bonds
within the central portions of the coiled-coil connectors, giving rise to fibrin degradation products such as D-dimer.
 Degradasi Fibrin
Fibrin meningkatkan destruksinya
dengan cara:
•Meningkatkan efisiensi katalitik dalam
pembentukan plasmin
•Melindungi plasmin dari inhibitor plasmin
(α2-PI)
•Menyediakan binding site yang baru untuk
plasminogen dan t-PA ketika degradasi
terjadi.
Abnormalitas fibrinolisis
Gangguan Pembentukan Plasmin
•Defisiensi plasminogen parsial: riwayat gejala
trombophlebitis, thrombosis vena
mesenterik dan intracranial, embolisme
pulmoner.
•Defisiensi plasminogen
• Kongenital tipe I dan II
• Aquired: dapat terjadi pada penyakit liver, sepsis
dan Argentine hemorrhagic fever. Gejala oklusi
trombotik vaskular.
 Peningkatan Fibrinolysis Dan
Perdarahan
• Akibat hilangnya akitivitas inhibitor fibrinolitik
bawaan atau aquired
• Bawaan: defisiensi α2-PI → gangguan inaktivasi
plasmin → lisis sumbatan platelet prematur →
gangguan perdarahan berat
• Aquired :
• peyakit liver berat – penurunan sintesis;
• DIC – peningkatan konsumsi;
• nefrotik syndrom – hilang melalui urine;
• terapi thrombolytic – induksi penggunaan inhibitor
berlebihan
 Peningkatan Fibrinolysis dan
Perdarahan
• Ekpresi annexin2 berlebihan di premyeloid pada
Leukemia disertai pembentukan plasmin
berlebihan dan deplesi α2-PI → perdarahan
• Terapi all-trans-retinoic acid yang menghilangkan ekspresi
annexin di tingkat transkripsi
• Hilangnya ekspresi PAI-1 → perdarahan saat
trauma atau pembedahan
 Regulasi Sistem Fibrinolitik
• Pada kondisi istirahat, non-stress (tidak ada trauma
atau penyakit), potensi pembentukan plasmin pada
bayi baru lahir lebih rendah (50%) dibanding
dewasa
• Plasminogen pada bayi sangat terglycosilasi (kurang
dapat berinterasksi dengan fibrin), kurang dapat
teraktivasi oleh t-PA dan hanya terikat lemah oleh
permukaan sel endotel.
• Dalam kondisi patologis/stress (penyakit jantung
bawaan, sindrom gangguan respirasi), terjadi
peningkatanan jumlah dan aktivitas t-PA.
 Regulasi Sistem Fibrinolitik
• Di sepanjang vaskuler, sebagian kecil
fibrinogen secara konstan berubah menjadi
fibrin (belum diketahui pasti pencetusnya)
• Namun tidak sampai terbentuk bekuan darah karena
fibrin segera dibersihkan oleh plasmin yang diaktivasi
oleh t-PA
• Dalam keadaan normal, pembetukan fibrin
tingkat rendah diimbangi dengan aktivitas
fibrinolitik tingkat rendah sehingga tidak
sampai terbentuk bekuan darah abnormal
• Jika terjadi kerusakan pembuluh darah, muncul
faktor-faktor tambahan yang memicu rangkaian
reaksi yang meningkatkan pembentukan fibrin
sehingga terjadi bekuan darah lokal pada daerah
injury tersebut
 Regulasi Sistem Fibrinolitik
• Pada kehamilan mengalami hypofibrinolytik
• Kadar plasminogen dan fibrinogen plasma meningkat 50 –
60% selama tri semester ke-3
• Pada usia 20 minggu kadar PAI-1 meningkat hingga tiga
kali normal; PAI-2 meningkat 25 kali. Namun dalam 1 jam
setelah kelahiran konsentrasi mulai menurun dan kembali
normal dalam 3-5 hari kemudian disertai peningkatan
kadar u-PA dan t-PA
 Regulasi Sistem Fibrinolitik
• Pada preeclamsia, ketidakseimbangan
hemostatik dan fibrinolytic making meningkat.
• Kadar PAI-1 sangat meningkat dibandingkan kehamilan
normal dan terdapat deposit fibrin di kapiler glomerular
dan arteri spiralis plasenta.
• Kadar PAI-2 (marker fungsi plasenta) menurun,
berhubungan dengan retardasi pertumbuhan fetus
Implikasi konsep fibrinolysis
dalam terapi fibrinolitik dan
antifibrinolitik
 Terapi Fibrinolitik
• Tujuan terapi adalah mengembalikan aliran darah dari
pembuluh darah yang obstruksi dengan mempercepat
proteolysis fibrinolitik thrombus
• Prinsip terapi: berupa enzym plasminogen aktivator yang
mempercepat perubahan plasminogen menjadi plasmin secara
lokal pada daerah trombus untuk mempercepat disolusi fibrin.
• Jika berlebihan menimbulkan “lytic state” → mudah terjadi perdarahan
lokal di daerah lain yang memiliki sumbatan bekualn darah
• Sebagai kombinasi dengan antitrombotik dan antikoagulan
setelah terapi untuk mencegah oklusi kembali
• Perlu diberikan secepat mungkin setelah gejala akut
• Perlu di monitor tes laboratorium fungsi hemostasik (aPTT, PT,
waktu pembekuan darah)
• Komplikasi : perdarahan
 Multiple actions of fibrinolytic agents. Fibrinolytic therapy by pharmacologic doses of
plasminogen activators causes a hypocoagulable "lytic state" that dissolves the clot, thereby
resuming blood flow, but at the same time potentially accelerating lysis of physiologic
hemostatic plugs at sites of vessel injury, giving rise to bleeding.
 Terapi Fibrinolitik

Pemberian sistemik vs. lokal

• Sistemik: dosis harus tinggi agar mencapai target lokal →
resiko perdarahan
• Lokal : menggunakan kateter untuk mencapai area, dosis
jauh lebih kecil
 Penggunaan t-PA dalam pengobatan Bekuan
Intravaskular
• tPA yang dibuat secara rekayasa
genetik dan bahan-bahan sejenis
dapat mencetuskan disolusi bekuan
darah
• Pemberian obat-obatan yang
menghancurkan bekuan darah dalam
jam pertama setelah pembentukan
bekuan di pembuluh darah koroner
dapat men-disolusi bekuan →
mencegah kerusakan serius
• Pemberian secara lokal melalui kateter arteri
Implikasi tPA pada pengobatan

• tPA sering digunakan untuk

membatasi kerusakan otot
jantung selama serangan
jantung
• Dosolusi bekuan tepat waktu,
dapat mengembalikan aliran
darah ke otot jantung yang
sebelumnya terhambat
sebelum otot mati karena
kekurangan O2
Penggunaan t-PA dalam pengobatan
Bekuan Intravaskular
• Pasien yang imobilisasi dapat mengalami emboli
pulmoner masif karena stasis aliran darah. Bekuan
dapat bergerak, bertambah hingga di sepanjang
vena iliaca comunis dan vena cava inferior
• Bekuan bisa terlepas dan mengalir disepanjang
vena, menuju jantung kanan dan arteri pulmoner
menyebabkan embolisme pulmoner masif→kedua
arteri akan menyebabkan kematian dalam beberapa
jam – hari
• Terapi t-PA dapat diberikan untuk menyelamatkan
nyawa.
tPA dan obat-obatan sejenis juga dapat diberikan segera (dalam 3 jam
setelah serangan) setelah serangan stroke trombosis untuk
meminimalkan kerusakan jaringan otak yang irreversibel.
Terapi Antifibrinolitik

Menghambat fibrinolisis
Terapi Antifibrinolitik
• Asam tranexamic dan aminocaproic, menghambat
fibriolysis dengan menghalangi ikatan plasminogen
dengan residu fibrin
• Aprotinin, menghambat proteinase trypsin,
kallikrein dan plasmin
• Terapi antifibrinolitik dapat digunakan untuk
pengobatan perdarahan GIT dan genitourinary pada
pasien dengan thrombocytopenia berat, colitis
ulcerative, hereditary hemorragic telangiectasis,
traumatic hypemia setelah di tonsilektomi dan
perdarahan SAH
• Perlu di perhatikan kondisi lanjutan karena perdarahan ulang
dapat diturunkan namunvasospasme dan ischemia bagian
distal dapat memburuk.
Terima Kasih