Seminar Siklus Kehidupan

Neural Science
dr. Frinidya

Supervisor
dr. Rinvil Renaldi, M.Kes, Sp.KJ(K)
Neurogenetika
• Penemuan struktur dasar dan sifat-sifat asam deoksiribonukleat (DNA) di pertengahan
abad 20 menyebabkan percepatan dalam pemahaman kita tentang semua aspek ilmu
kehidupan, diantaranya mengapa dan bagaimana beberapa individu mengalami suatu
penyakit tetapi tidak yang lain. Harapan ini sangat besar di bidang Psikiatri, untuk
mengetahui mekanisme patogenik suatu penyakit.
• Studi pemetaan genetik bertujuan untuk mengidentifikasi gen yang terlibat dalam penyakit
keturunan, berdasarkan lokasi kromosomnya. Studi-studi ini dilakukan dengan menyelidiki
dampak individu dan keluarga mereka melalui dua pendekatan, hubungan dan asosiasi.
• Penyakit psikiatri, bagaimanapun, tidak mengikuti pola pewarisan Mendel yang sederhana
melainkan merupakan contoh dari sifat-sifat yang kompleks secara etiologis, yang
disebabkan oleh banyak faktor.
 Pendekatan Epidemiologi Genetik

• Investigasi epidemiologi genetik memberikan bukti kuantitatif mengenai sejauh mana suatu sifat tertentu
berkumpul dalam keluarga
• Studi keluarga membandingkan agregasi penyakit di antara kerabat individu yang terkena dibandingkan
dengan sampel kontrol.

• Resiko relatif = tingkat kejadian penyakit tertentu dari kerabat dari individu yang terkena
tingkat kejadian penyakit tersebut untuk populasi umum.

• Jika resiko relatif > 1 menujukkan etiologi genetik, dan besarnya ukuran adalah perkiraan untuk
kontribusi genetik dalam penyakit tersebut.
Konsep Dasar Pemetaan Gen
Rekombinasi dan Keterkaitan

Studi pemetaan genetik dilakukan untuk mengidentifikasi genetik

varian spesifik yang berkontribusi pada risiko gangguan, dengan
melihat posisi kromosom dan prinsip hubungan genetik.

Semua sel mengandung dua salinan dari beberapa kromosom

(disebut homolog), satu diwarisi dari ibu dan satu diwarisi dari ayah.
Selama meiosis, homolog parental, menyeberang, atau bergabung
kembali, menciptakan kromosom baru yang unik yang kemudian
diteruskan ke keturunannya.
• Bukti keterkaitan antara dua lokus tergantung pada frekuensi
rekombinasi di antara mereka.

• Frekuensi rekombinasi diukur dengan jarak genetik antara dua lokus (1

persen rekombinasi sama dengan 1 centimorgan [cM] dalam jarak
genetik dan, rata-rata, mencakup jarak fisik sekitar 1 megabase [mB]
DNA).

• Fraksi rekombinasi sebesar 0,5 atau 50 persen menunjukkan bahwa

dua lokus tidak terhubung melainkan terpisah secara independen.

• Skor LOD (logaritma peluang) dihitung untuk menentukan

kemungkinan bahwa dua lokus terkait pada jarak genetik tertentu.
Linkage disequilibrium

Linkage disequilibrium (LD) adalah fenomena yang digunakan untuk

mengevaluasi jarak genetik antar lokus dalam populasi keluarga.

Ketika LD yang kuat diamati antara dua lokus, biasanya menunjukkan

bahwa kedua lokus tersebut terletak dalam jarak fisik yang sangat
dekat satu sama lain pada kromosom tertentu, dan berguna dalam
memetakan lokus kerentanan penyakit.

Ada beberapa metode untuk mengukur tingkat LD. Salah satu ukuran
LD yang paling umum digunakan adalah 𝑟 2 . Besar nilai 𝑟 2
mengindikasikan frekuensi hubungan yang diamati antara dua alel
lebih besar daripada yang diharapkan secara kebetulan.
Penanda Genetik

Studi pemetaan, apa pun jenisnya, bergantung pada ketersediaan penanda genetik. Penanda
yang paling banyak digunakan adalah microsatellite markers (biasa disebut simple tandem
repeats [STRs] , atau simple sequence length polymorphisms [SSLPs]) dan single nucleotide
polymorphisms (SNPs).

SSLP
bentangan sejumlah variabel nukleotida berulang yang
panjangnya dua hingga empat pasangan basa.

SNP
perubahan pasangan basa tunggal pada nukleotida
tertentu; mereka adalah bentuk paling umum dari
variasi urutan dalam genom.
Strategi Pemetaan

Varian genetik yang berkontribusi terhadap kerentanan penyakit dapat secara

kasar dikategorikan ke dalam mereka yang sangat penetrant dan yang memiliki
penetrasi rendah.

Karena individu yang membawa varian penetrasi tinggi memiliki kemungkinan

tinggi untuk mengekspresikan tipe feno penyakit, varian tersebut cenderung
jarang dan terpisah dalam keluarga dan umumnya paling kuat dipetakan
menggunakan pendekatan berbasis silsilah.

Sebaliknya, varian penetrasi rendah memiliki efek yang relatif lemah pada
fenotipe. Namun, karena efeknya yang kecil, varian seperti itu tipe umum dalam
populasi. Karenanya tidak diharapkan varian ini untuk memisahkan secara kuat
dengan fenotipe penyakit dalam silsilah, upaya untuk mengidentifikasi mereka
fokus pada sampel populasi.
Analisis Pasangan Saudara

Analisis pasangan saudara kandung yang berpengaruh menjadi banyak

digunakan selama 1990-an untuk pemetaan genetik sifat-sifat kompleks,
termasuk banyak gangguan kejiwaan.

Analisis pasangan saudara didasarkan pada fakta bahwa saudara kandung

berbagi sekitar 50 persen dari genom mereka.

Oleh karena itu, jika satu set pasangan saudara kandung yang tidak terkait
terpengaruh dengan sifat yang diberikan dari genom yang signifikan lebih besar
dari 50 persen (proporsi pembagian yang diharapkan dalam kondisi segregasi
acak), maka area genom tersebut kemungkinan terkait dengan sifat yang
dimaksud.
Studi Asosiasi
Desain kasus-kontrol dan desain berbasis keluarga, yang biasanya menyelidiki trio (ibu,
ayah, dan keturunan yang terpengaruh).

Dalam studi kasus-kontrol, dibandingkan antara kelompok individu yang terkena dampak
dan sampel kontrol yang cocok. Desain ini umumnya lebih kuat daripada desain berbasis
keluarga, karena sampel besar kasus dan kontrol lebih mudah dikumpulkan daripada trio.

Dalam desain ini, nontransmit kromosom ted (salinan dari setiap kromosom yang tidak
lulus) dari orang tua ke anak) digunakan sebagai kromosom kontrol, dan perbedaan antara
frekuensi alel dalam kromosom yang ditransmisikan dan yang tidak ditransmisikan
diperiksa, menghilangkan masalah stratifikasi, sebagai kelompok pembanding secara
genetik mirip dengan kelompok kasus.
Studi Pemetaan Fenotipe
Sebuah studi yang dirancang dengan memanfaatkan semua informasi yang tersedia tentang
epidemiologi gangguan genetik untuk memilih sampel individu yang terpengaruh untuk
dipelajari. Sering terjadi bahwa subset keluarga membawa kelainan seperti pola Mendel
sederhana, sedangkan pola pewarisan kurang jelas untuk keluarga atau kelompok lain. Dalam
kelainan di mana ada kemungkinan banyak gen yang berkontribusi pada fenotipe, masuk akal
untuk memulai dengan sampel penelitian di mana mungkin ada lokus utama.
Kemajuan Genetika dalam Gangguan Khusus
Secara keseluruhan, kemajuan dalam mengidentifikasi kerentanan gen untuk gangguan
kejiwaan mengecewakan dibandingkan dengan yang diamati untuk gangguan nonpsikiatri.
Penyakit Alzheimer mewakili aplikasi gen yang paling sukses strategi pemetaan untuk
gangguan neurobehavioral kompleks, dan penyakit ini memberikan contoh bagaimana studi
hubungan genetik menambah pemahaman tentang patogenesis sifat kompleks.
Alzheimer
Penelitian genetik Alzheimer dimulai denga, investigasi yang dapat menentukan lokus pada
kromosom 2 1 pada manusia mengidentifikasi mutasi pada protein prekursor amiloid (APP)
gen dalam sejumlah kecil keluarga.

Temuan ini menunjukkan mutasi yang mencolok pada gen amiloid-β yang bertanggung jawab
untuk beberapa elemen histopatologi penyakit Alzheimer.

Pencarian selanjutnya untuk dasar-dasar genetik penyakit Alzheimer menggunakan analisis

hubungan genomewide penyakit Alzheimer onset dini, menghasilkan identifikasi dua gen
kerentanan penyakit Alzheimer tambahan: presenilin-1 (PS-1) pada kromosom 14q24.3
andpresenilin-2 (PS-2) pada kromosom lq.
Alzheimer
Studi berbasis silsilah terutama cocok untuk mengidentifikasi gen penyakit yang sangat
penetran yang berperan penting dalam proses biologis.

Penelitian tentang biologi protein telah memberikan wawasan kunci ke dalam patofisiologi
demensia dan menjadi dasar yang kuat untuk merancang intervensi terapeutik. Untuk
contoh, “vaksin" amiloid-β yang dirancang untuk menginduksi respons imunogenik terhadap
amiloid patogen, sekarang dalam tahap lanjut uji klinis.

Berbeda dengan pengobatan psikofarmakologis saat iniuntuk penyakit Alzheimer yang secara
tidak spesifik menargetkan sistem saraf kolinergik dan glutaminergik, vaksin amiloid-β
secara khusus mengobati penyebab penyakit Alzheimer dengan cara: menghasilkan respon
imun yang sebenarnya dapat membalikkan endapan plak penyebab pikun.
 Autisme
Autisme adalah gangguan perkembangan saraf yang ditandai dengan
tiga ciri utama:
● Gangguan bahasa dan komunikasi;
● Interaksi sosial yang tidak normal;
● Dan pola perilaku yang terbatas, berulang, dan stereotipik.

Banyak bukti kuat kontribusi genetik terhadap risiko autisme dan

gangguan spektrum autisme (ASD).
Autisme
Risiko kekambuhan saudara kandung untuk autisme dan/atau ASD
adalah antara 2 dan 6 persen. Mengingat prevalensi populasi
sekitar 1 dari 2.000 (0,04 persen), ini berarti bahwa saudara
kandung dari individu autis kira-kira 50 hingga 100 kali lebih
mungkin untuk mengembangkan autisme daripada orang dalam
populasi umum.

Autisme dikaitkan dengan prevalensi CNV (copy number varian)

mikroskopis submikro yang sangat tinggi.

Sekitar 10% dari Keluarga ASD membawa CNV, dengan ukuran

rata-rata lebih dari 3 juta pasangan basa.
 Pembentukan Dan Pemeliharaan Sinaps
Identifikasi kerentanan gen untuk autisme berasal dari studi gangguan yang memiliki gejala
klinis autisme atau ASD tetapi dengan pola pewarisan yang lebih sederhana, termasuk sindrom
Fragile-X, Sklerosis Tuberous, dan Sindrom Rett.
Genetik cacat yang terkait dengan gangguan ini mempengaruhi pembentukan dan pemeliharaan
sinaps.

Fragile X (3-4% kasus autisme) disebabkan oleh pengulangan trinukleotida yang tidak stabil di
Xq27.3.

Sklerosis tuberous (2-10% kasus autisme) disebabkan mutasi pada salah satu dari dua gen
penekan tumor, TSCJ pada 9q34,dan TSC2 pada 1 6p 1 3.

Sindrom Rett disebabkan olehmutasi pada MeCP2, yang membuat ikatan DNA-metilasiprotein
yang mengatur ekspresi gen dan struktur kromatin.
 Gangguan Bipolar
Penyelidikan epidemiologi genetik yang dilakukan selama beberapa dekade sangat
mendukung kontribusi genetik terhadap risiko gangguan bipolar. Namun, seperti gangguan
psikiatri lainnya, definisi fenotipe gangguan bipolar dalam studi ini sangat bervariasi.

Pada tahun 1987, laporan pertama tentang gangguan bipolar yaitu terdapat kelainan pada
kromosom X dan 11.

Pada tahun, 1990an berdasarkan peta hubungan genetik genom, lokus kerentanan gangguan
bipolar terdapat pada kromosom 18.
Elektroensefalografi
Elektroensefalografi (EEG) adalah perekaman aktivitas aliran listrik otak.

Hal ini digunakan dalam psikiatri klinis terutama untuk mengevaluasi adanya kejang,
terutama lobus temporal, lobus frontal, dan kejang petitmal (kejang absen), yang dapat
menghasilkan perilaku yang kompleks. EEG juga digunakan selama terapi electrocon
vulsive (ECT) untuk memantau keberhasilan stimulus, dan sebagai komponen kunci
polisomnografi yang digunakan dalam evaluasi gangguan tidur.

Sebuah EEG normal tidak sepenuhnya menjadi bukti tidak adanya disfungsi otak. Pada
penyakit dengan patofisiologi otak, seperti sklerosis multipel, neoplasma subkortikal
dalam, beberapa gangguan kejang, dan penyakit Parkinson, insiden substansial pasien
dengan pemeriksaan EEG normal dapat ditemukan

EEG biasa diperiksa ketika pasien mengalami perubahan status mental yang tiba-tiba dan
tidak dapat dijelaskan.
 Penempatan Elektroda
EEG menggunakan 21 elektroda, huruf besar
melambangkan wilayah otak di elektroda tersebut,
angka ganjil melambangkan otak kiri, dan angka
genap kanan
EEG Normal
Empat bentuk gelombang dasar adalah alpha, beta, delta, dan theta.
Beta : > 13 Hz (EEG dewasa normal, saat dalam keadaan sadar)
Alpha : 8-13 Hz (mata tertutup dan badan mulai relax)
Theta : 4-7,5 Hz (pelacakan kantuk/tidur)
Delta : < 3,5 Hz (tidur yang dalam)
Kronobiologi

Kronobiologi adalah studi tentang waktu biologis.

Sirkadian ritme memiliki periode sekitar satu hari.

Banyak faktor mempengaruhi irama sirkadian,
seperti suhu, kelembapan, tapi yang berperan
penting adalah periode rotasi bumi berputar di
porosnya mengakibatkan perubahan pencahayaan
dan terjadinya siang-malam.
Salah satu hormon yang beperan dalam ritme
sirkadian adalah melatonin.

Alat pacu jantung sirkadian, terletak di nukleus

suprachiasmatic (SCA), yang mana peka terhadap
melatonin. Paparan cahaya memunculkan dua efek
berbeda pada profil melatonin harian.
Irama Sirkandian Dan Farmakoterapi
Ritme sirkadian dapat dipengaruhi oleh obat-obatan, dan sebaliknya jam sirkadian dapat memodulasi kemanjuran obat
secara keseluruhan. Pemahaman yang lebih baik tentang interaksi ini akan menghasilkan farmakoterapi yang lebih
efektif.

Pada pasien depresi, umumnya terjadi peningkatan suhu tubuh di malam hari. Antidepresan trisiklik (TCA) dan
Serotonin Selektif Reuptake Inhibitor (SSRI) mengurangi peningkatan suhu tubuh nokturnal sementara secara
bersamaan meningkatkan ritme aktivitas harian. Sehingga pada pasien depresi dengan penggunaan SSRI diharapkan
dapat memiliki kualitas tidur dan irama sirkandian harian yang lebih baik.

Penggunaan lithium untuk mengobati gangguan bipolar telah lama dipakai. Namun, lithium juga mempengaruhi sistem
sirkadian, mengakibatkan perpanjangan body temperature rhythm, activity rhythm, and sleep/wakefulness rhythm.

Benzodiazepin kerja pendek (misalnya, triazolam dan brotozolam) menginduksi kemajuan fase sirkadian. Brotizolam
telah terbukti mengurangi efek yang diinduksi cahaya di SCN.

Penyalahgunaan methamphetamin menyebabkan terganggunya activity rhytm.

Kemanjuran dan toksisitas banyak
farmakoterapi bervariasi sebagaimana
kemampuan tubuh setiap orang untuk
menyerap, mendistribusikan,
memetabolisme, dan menghilangkan
senyawa beracun.

Hal ini menjadi jelas bahwa untuk

memaksimalkan kemanjuran dan
meminimalkan toksisitas obat, pemberian
obat harus mempertimbangkan fase
sirkadian.
Terima Kasih