The Journal of Clinical Investigation COMMENTARY

pada banyak disiplin ilmu, karena pemanfaatan titik cabang

alternatif terkait penyakit yang didefinisikan dalam laporan

Anemia mengintai di mungkin menjadi etiologi yang mendasari banyak kelainan bawaan
atau didapat lainnya.

intron
Narla Mohandas
New York Blood Center, New York, New York, AS.

kompleks antara dimer spektrin, aktin, dan protein 4.1R dirakit di

Anemia didefinisikan oleh rendahnya kadar hemoglobin yang ujung lain spektrin, dan kompleks protein 4.1R
bersirkulasi, yang mengakibatkan oksigenasi jaringan tidak spektrin-aktin-protein ini juga merupakan pengatur utama
mencukupi. Kondisi ini disebabkan oleh faktor genetik dan nutrisi stabilitas mekanik membran
dan mempengaruhi lebih dari satu miliar orang di seluruh dunia. . Penurunan stabilitas mekanik membran (Gambar 1)
Untuk anemia yang diturunkan, kemajuan yang dicapai selama 40 menyebabkan fragmentasi sel selama rentang hidup peredaran
tahun terakhir telah meningkatkan pemahaman kita tentang dasar darah, dengan peningkatan yang dihasilkan dalam kebulatan sel,
struktural untuk fungsi membran sel darah merah yang normal dan yang mendorong sekuestrasi limpa dari sel darah merah yang
terfragmentasi.
memungkinkan definisi dasar genetik dan patofisiologi dari banyak
gangguan membran sel darah merah manusia. Meskipun kemajuan
ini, ada ketidakpastian lanjutan dalam hubungan genotipe-fenotipe
Kelainan membran sel darah merah yang
dalam kasus parah, anemia terkait-membran. Dalam edisi ini diturunkankelainan membran sel darah merah
IHSG,Gallagher dan rekan telah mengidentifikasi bentuk parah dari yang
anemia yang diwariskan bahwa hasil dari penyambungan Duapaling umum adalah herediter sferositosis (HS) dan herediter
menyimpang dari α-spectrin, yang pada gilirannya mengarah ke ellipto cytosis (HE), yang menyebabkan berbagai derajat anemia
struktur membran eritrosit normal dan fungsi. Identifikasi dan (2-4). HS adalah anemia hemolitik bawaan yang paling umum
karakterisasi penyakit genetik terkait penyambungan ini akan pada orang-orang keturunan Eropa Utara, meskipun orang-orang
memudahkan diagnosis dan pengobatan anemia berat pada pasien dari setiap latar belakang etnis terpengaruh. Warisan adalah
autosomal domi
yang terkena. Temuan ini tidak hanya meningkatkan pemahaman
tentang gangguan sel darah merah, mereka cenderung berdampak
Struktur dan fungsi membran Kerangkamengatur integritas struktural kasus-kasus yang tersisa. Mutasi yang
menyebabkan penurunan konten
sel darah merah normal membran (Gambar 1). Usia tautan ini
membran dari ankyrin, seperti di band 3,
memainkan peran kunci dalam mengatur
Organisasi struktural membran
kohesi antara bilayer dan kerangka α- dan β-spectrin, dan pro
memungkinkan sel darah merah normal
membran. Jangkar yang melemah atau Tein 4.2, dan kehilangan berikutnya dari
untuk mengalami deformasi cepat dan
jumlah ikatan yang berkurang hasil kohesi membran di HS (2). Seperti
reversibel skala besar sementara juga
menyebabkan hilangnya lipid dan yang dijelaskan oleh Peter Agre dalam
mempertahankan integritas mekanik
penurunan luas permukaan membran, serangkaian makalah (5-8), secara klinis,
selama rentang hidup sirkulasi sekitar
yang mengakibatkan peningkatan pasien dengan HS yang diturunkan
120 hari. Selain itu, organisasi membran
sferisitas sel dan selanjutnya sekuestrasi secara resesif (rHS) lebih parah
memungkinkan sel untuk
limpa. terpengaruh daripada pasien dengan HS
mempertahankan luas permukaan
Komponen struktural utama dari yang khas dan dominan. Banyak pasien
membran yang konstan tanpa
jaringan skeletal dua dimensi adalah rHS datang dengan anemia hemolitik
fragmentasi sel selama deformasi. Sifat
tetramer spectrin, yang dibentuk oleh yang mengancam jiwa pada masa bayi
membran yang tidak biasa ini adalah
interaksi lateral dua dimer spectrin atau anak usia dini, dan beberapa pasien
konsekuensi dari struktur komposit di
dengan repeat N-terminal tunggal rHS bergantung pada transfusi seumur
mana amplop membran plasma yang
α-spectrin satu dimer berinteraksi dengan hidup. Eritrosit dari sebagian besar
terdiri dari molekul lipid ditambatkan ke
dua mengulangi heliks di C- tersebut pasien rHS adalah defisiensi spektrin,
jaringan elastis dua dimensi dari protein
terminus dari β-spectrin dari dimer kedua dan derajat defisiensi spektrin
rangka melalui situs tethering (protein
(Gambar 1). Interaksi dimer-dimer dalam berhubungan dengan derajat hemolisis
membran) yang tertanam dalam matriks
membran sel darah merah yang utuh dan respons klinis terhadap splenektomi.
lipid (Gambar 1). 1) (1). Protein
diatur secara dinamis, dan penurunan Mekanisme defisiensi spektrin dalam
membran, seperti pita 3, glikoforin C, dan
aviditas interaksi dimer-dimer kebanyakan kasus rHS, sampai laporan
RhAG, yang menghubungkan lapisan
menyebabkan penurunanmekanis oleh Gallagher et al. dalam masalah ini,
ganda id bibir dengan membran berbasis
stabilitasmembran. Sebuahjunctional belum ditentukan.
spektrin
nantdi sekitar dua pertiga kasus, HE, anemia hemolitik turunan umum
sementara pewarisan resesif autosomal lainnya, juga ditemukan di setiap etnis.
Artikel terkait: p.2878
atau mutasi de novo menjelaskan
 https://doi.org/10.1172/JCI129443.
Konflik kepentingan: Penulis telah menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan.
latar belakang tetapi sangat lazim di daerah endemik malaria di
Hak Cipta: © 2019, Masyarakat Amerika untuk Investigasi Klinis.
Afrika Barat. Mutasi pada α- dan β-spectrin dan pro
Informasi referensi: J Clin Invest. 2019;129(7):2655–2657.

jci.org Volume 129 Nomor 7 Juli 2019 2655

KOMENTAR The Journal of Clinical Investigation
mengatur kohesi membran dan stabilitas mekanik membran (atas).
Penurunan jumlah hubungan vertikal menyebabkan HS, dan melemahnya
interaksi lateral menyebabkan HE. Pada HS dan HE, perubahan genetik
tambahan yang mengakibatkan defisiensi spektrin kuantitatif
menyebabkan fenotipe anemia yang parah dengan perubahan yang nyata
pada morfologi sel darah merah (bawah). Pembesaran asli, ×4250.
Wawasan mekanistik tentang defisiensi spektrin
dalam HS dan HPP
Gallagher et al. dimanfaatkan seluruh exome sequencing (WES)
untuk menganalisis DNA dari 24 kindreds dengan RHS, HPP,
atau UNDI agnosed transfusi tergantung anemia dan
mengidentifikasi berbagai mutasi pada gen yang mengkode
eritrosit membran α-spectrin(SPTA1)(12). Dua puluh delapan dari
mutasi yang diidentifikasi adalah baru, dan alel nol ditemukan
dalam trans mutasito missense. Menariknya, sementara
sepertiga alel (17/48) tidak memiliki mutasi, varian intron 30
langka di SPTA1 terlihat di semua 17 alel negatif mutasi. Analisis
bioinformatika menyarankan varian intron langka ini mengaktifkan
titik cabang alternatif (BP), elemen penting dari penyambungan
mRNA normal. Studi pengeditan gen berbasis Minigene dan
CRISPR / Cas9 mengungkapkan bahwa varian intron 30
mengubah BP alternatif yang lemah menjadi BP yang kuat dalam
konteks BP primer yang buruk. Perubahan ini mengarah pada
peningkatan pemanfaatan situs akseptor splice 3′ alternatif,
menciptakan transkrip mRNA memanjang yang menyebabkan
pergeseran bingkai selama sintesis protein, yang menyebabkan
defisiensi spektrin. Studi penghambatan dan minigen
menunjukkan bahwa kodon pengakhiran yang baru dibuat
mengaktifkan peluruhan yang dimediasi-omong kosong, yang
menyebabkan defisiensi spektrin.

Implikasi terapeutik dan kesimpulan

Pada sebagian besar kasus simtomatik anemia hemolitik
herediter akibat kelainan membran eritrosit, splenektomi bersifat
Gambar 1. protein membran sel darah merah Key mengatur kohesi kuratif. Namun, pada beberapa pasien dengan rHS dan HPP,
membran dan stabilitas mekanik. Representasi skema sederhana dari
organisasi struktural protein membran sel darah merah utama yang splenektomi hanya
4.1 yang melemahkan interaksi lateral asosiasi, (b) mereka yang mungkin tif, karena kebutuhan transfusi pada
antara protein rangka menyebabkan heterozigot gabungansitus asosiasi-diri, pasien dengan anemia berat ini
penurunan stabilitas mekanik membran dan akhirnya, (c) mereka yang mungkin berkurang, tetapi tidak dihilangkan.
dan morfologi eliptositik yang dihasilkan heterozigot Identifikasi penyebab terkait splicing
dan fragmentasi membran. Sementara untuk varian struktural dariuntuk varian untuk defisiensi spektrin menimbulkan
anemia terkait HE umumnya ringan struktural tunggal dari asosiasi-diri target baru yang potensial untuk
sampai sedang, sebagian pasien dengan spektrin dan yang memiliki cacat kedua manipulasi terapeutik menggunakan
HE menunjukkan anemia berat yang yang tidak dikarakterisasi (2 , 10, 11). strategi berbasis gen untuk meringankan
ditandai dengan eritrosit yang sensitif Kelompok terakhir dari pasien pameran anemia berat.
secara abnormal terhadap panas dan ditandai spectrin kekurangan, Temuan yang dilaporkan dari
memiliki morfologi yang mirip dengan menunjukkan adanya produksi-cacat Gallagher et al. mewakili kemajuan yang
yang terlihat pada pasien dengan luka atau thalassemia-seperti α-spectrin alel signifikan dalam pemahaman mekanistik
bakar termal (9). Genetika hereditary di trans dengan varian struktural. Induk kami tentang anemia berat pada kelainan
pyropoi kilocytosis (HPP) menunjukkan yang mentransmisikan alel defek membran sel darah merah manusia
bahwa pasien dengan gangguan ini produksi secara klinis dan biokimia . Pengurutan exome dan pengurutan
biasanya termasuk dalam salah satu dari normal. Seperti rHS, mekanisme seluruh genom sangat membantu untuk
tiga kategori: (a) mereka yang homozigot defisiensi spektrin di HPP, hingga menentukan dasar molekuler untuk
untuk varian struktural spektrin, biasanya laporan oleh Gallagher dan rekan, belum penyakit manusia di pengkodean protein
di wilayahdiri spektrin didefinisikan. yang dicirikan dengan baik dan daerah
sambungan sambungan RNA. Namun,
2656 jci.org Volume 129 Nomor 7 Juli 2019
mnarla@ nybc.org.
lain yang kurang dipelajari, seperti BP
splice dan splicing enhancer, juga harus
diperiksa. Yang penting, pengamatan
yang dilaporkan cenderung memiliki
dampak yang jauh lebih luas di banyak
disiplin ilmu, karena pemanfaatan BP
alternatif mungkin menjadi etiologi yang
mendasari kelainan manusia yang
diturunkan atau didapat. Akhirnya,
temuan Gallagher dan rekan
menyarankan target terapi potensial
untukgen
strategi terapi berbasisdan lainnya pada
gangguan manusia ini.
Alamat korespondensi ke: Narla Mohan
das, New York Blood Center, 310 East
67th Street, New York, New York 10065,
AS. Telepon: 212.570.3056; Email:
penelitian ini menunjukkan bahwa
The Journal of Clinical Investigation COMMENTARY daerah
1. Mohandas N, Gallagher PG. Membran
sel darah merah: masa lalu, sekarang,
dan masa depan. darah.
2008;112(10):3939–3948.
2. Mohandas N. Anemia hemolitik yang
diturunkan: panduan pemula yang posesif.
Program Edukasi Hematologi Am Soc
Hematol. 2018;2018(1):377–381.
3. Perrotta S, Gallagher PG,
Mohandas N. Sferositosis
herediter. Lanset.
2008;372(9647):1411–1426.
4. Gallagher PG. Eliptositosis herediter:
spektrin dan protein 4.1R. Semin
Hematol. 2004;41(2):142-164.
5. Setuju P, Orringer EP, Bennett V. Defisiensi
spektrin sel darah merah pada sitosis sphero
yang diturunkan secara resesif. N Engl J Med.
1982;306(19):1155–1161.
6. Setuju P, Casella JF, Zinkham WH, McMillan
C, Bennett V. Defisiensi parsial spektrin
eritrosit pada sferositosis herediter. Alam.
1985;314(6009):380–383.
7. Chasis JA, Agre P, Mohandas N.
Penurunan stabilitas mekanik membran dan
hilangnya luas permukaan in vivo
mencerminkan defisiensi
spektrin dalam sferositosis herediter. J Clin
Invest. 1988;82(2):617–623.
8. Setuju P, Asimos A, Casella JF, McMillan C.
Pola pewarisan dan respons klinis terhadap
nektomi limpa sebagai cerminan defisiensi
spektrin eritrosit pada sferositosis herediter. N
Engl J Med. 1986;315(25):1579–1583.
9. Zarkowsky HS, Mohandas N, Pembicara
CB, Sho het SB. Anemia hemolitik kongenital
dengan sensitivitas termal membran eritrosit.
Br J Hematol. 1975;29(4):537–543.
10. Wichterle H, Hanspal M, Palek J, Jarolim P.
Kombinasi dua alel spektrin alfa mutan mendasari
anemia hemolitik sferositik parah
. J Clin Invest. 1996;98(10):2300–2307.
11.Hanspal M, Hanspal JS, Sahr KE, Fibach E,
Nach man J, Palek J. Dasar molekuler dari
defisiensi spektrin dalam pyropoikilositosis
herediter. darah. 1993;82(5):1652-1660.
12.Gallagher PG, dkk. Splicing memberikan
kontribusi menyimpang keparah
α-spectrin-linked bawaan hemolyt anemia ic. J
Clin Invest. 2019;129(7):2878–2887.
jci.org Volume 129 Nomor 7 Juli 2019 2657