Imunodeficiências

Dr. Antonio Carlos Lobão.

Prof. Adjunto IV da UFPA.
 Metodologia
• Caracterizar e classificar as imunodeficiências.
• Compreender a natureza fisiopatológica, meios
de diagnóstico e terapia, das imunodeficiências
primárias envolvendo:
– Linfócitos (Agamaglobulinaemia ligada ao X).
– Fagócitos (Doença Granulomatosa Crônica).
– Sistema do Complemento (Angioedema hereditário).
 O Que é Imunodeficiëncia?
• A falência de um ou mais dos mecanismos de defesa,
resultando em morbidade ou mortalidade.
• Qualquer parte do sistema imune pode estar deficiênte:
células, proteinas, mecanismos sinalizantes….
• O organismo torna-se susceptível ás infecções por
microrganismos, até mesmo, de baixa patogenicidade.
• Em certos casos, outros sistemas homeopáticos podem
sofrer disfunção pelo defeito/base.
• Severidade variada.
• As imunodeficiências são classificadas em primárias e
secundárias.
 Imunodeficiência
• Os quadros de imunodeficiência, na sua
maioria são adquiridos, sendo que os de AIDS
com maior prevalência.
• 50% são doenças dos linfócitos B; 40% dos
linfócitos T; e 5% cada, para transtornos dos
fagócitos e do sistema do complemento.
• Apresentam maior incidência abaixo de 15
anos, com 80% de prevalência nos meninos.
 Imunodeficiência Secundária:
• Decorrente de uma outra condição ou patologia
pré-existente, exemplos:
– Infecção.
– Falência renal, enteropatia com perda de proteína.
– Leucemias e Linfomas.
– Mielomas.
– Idades extremas.
– Certas drogas terapêuticas.
 Imunodeficiência
• Condições predisponentes:
– Neonatividade
– Doenças autoimunes
– Desordes Linfoproliferativas
– Infecções
– Sindrome nefrótico (perda de Ig pela urina)
– Terapia Imunosupressora
• As Imunodeficiências predispõem aos linfomas.
 Imunodeficiência Primária:
• Independente de uma outra causa ou agente
pré-existente.
• Usualmente possue uma base genética.
 Revisão dos Mecanismos de Defesa

Bactéria
Viroses
Complexo de Ataque
à membrana
Complemento Opsoninas

Sistema Inato NK Células

Sistema Macrófagos
humoral Neutrófilos
Citocinas
Células
T e B linfócitos
Sinalizantes
C. Dendríticas
• Imunodeficiências Combinadas:

– SCID (Imunodeficiência combinada severa), manifesta

sobre várias formas envolvendo ambas as células T e B.
Numerosos defeitos identificados incluindo receptor de
interleucina, mutação do gene de CD45, e deficiência de
Adenosina Deaminase (ADA).
– A deficiência de CD40, conduz à ausência de células B
produtoras de IgM e IgD, neutropenia.
– Deficiência de moléculas do MHC classe II,
imposibilitando a função cognitiva.
– Deficiências de várias quinases ou moléculas
transportadoras, e.x. ZAP-70, TAP-1/2.
• Deficiências de Anticorpos:
– Agamaglobulinemia ligada ao X
– Deficiência Seletiva de Ig, falência na diferenciação, levando
ao decrésimo de uma ou mais das classes de anticorpos ou
Imunoglobulinas ( Ig G ou Ig A).
– Imunodeficiência Comum Variável (CVID): comum e pouco
definida coleção de síndromes que reduzem IgG, e IgA/IgM.
• Deficiências dos Fagócitos:
– Neutropenia ciclica, oscilação do número de neutrófilos.
– Doença Granulomatosa Crônica,
– Defeitos específicos de grânulos, falha na morte celular.
– Deficit das moléculas de Adesão, afetando a quimiotaxia
 Deficiência de Células B
• Deficiência seletiva de Ig A
– Herança com padrão heterogênico.
– Incidência de 1:500 indivíduos; sendo a mais
comum das imunodeficiências hereditárias.
– Devida a um defeito intrínseco na diferenciação
dos Linfócitos B imunocompetentes para as
células sintetizadoras de Ig A, ou defeito das
células T auxiliares dos Linfócitos B na síntese de
Ig A (defeito nos gens que promovem comutação
das cadeias pesadas alfa ).
 Deficiência de Células B
• Deficiência seletiva de Ig A.
– Os pacientes podem ser assintomáticos.
– Quando sintomáticos, usualmente, exibem
problemas de infecções sinopulmonares
devidas a diminuição da Ig A secretória, que
confere proteção às membranas mucosas.
– Aumento da incidência de diarréia (Giardia),
doenças autoimunes e alergias: (associadas as
vias aéreas superiores e intestinos).
 Deficiência de células B

• Deficiência seletiva de Ig A.
– Os pacientes que tenham desenvolvido anticorpos
anti-IgA, numa exposição prévia, apresentam um
maior risco de desenvolver reações anafiláticas
quando recebem componentes de sangue contendo
moléculas de IgA.
– Ambos os níveis de IgA (sérico e secretório) estão
diminuidos; alguns pacientes exibem, também,
deficiência de subclasses de IgG2 e IgG4.
 Deficiência de Células B
• Imunodeficiência Comum Variável (CVID)
– Um grupo heterogênico de doenças que não
reconhecem um padrão de hereditariedade.
– Apresentam-se entre os 15 e 35 anos de idade
com infecções sinopulmonares recurrentes ou
sindromes gastrointestinais secundárias a queda
de produção de imunoglobulinas.
– Existe um defeito intrínseco na maturação das
cèlulas B para plasmócitos, produtores de
imunoglobulinas; semelhante aos defeitos de
sinalização de células T.
 Deficiência de Células B

• Imunodeficência Comum Variável (CVID)

– Pacientes com diarréia crônica (giardíase), má
absorção (doença celíaca, intolerância a lactose),
e doença autoimune (anemia perniciosa)
• Deficiências de Células T:
– Sindrome de DiGeorge’s, defeito genético
afetando o desenvolvimento do timo e das células
T. Conhecidas como Síndromes CATCH-22.
– Wiskott-Aldrich, redução progressiva de células
T , assim como das plaquetas e anticorpos Ig M.
• Deficiências do Complemento:
– Deficiência individual dos componentes, e.x. C3,
C5 – C9, ou inibidores: Factor H, Factor I.
– Angioedema Hereditário (deficiência do inibidor
de C1-esterase).
Imunodeficiência de Células T

• Sindrome de DiGeorge (Aplasia Tímica)

– Ocorrência exporádica.
– Falência no desenvolvimento da 3rd ou 4th bolsa
faringeana com ausência do Timo e das
Paratireóide.
– A tetania secundária a hipocalcemia é o seu
primeiro sinal clínico.
 Deficiência de Células T
• Sindrome de DiGeorge:
– Características:
• Fácies anormal (implantação baixa das
orelhas, olhos largamente separados, philtrum
do lábio superior encurtado.
• Ausência da sombra Tímica à Tele-Tórace.
• Incidência aumentada do ¨truncus arteriosus¨
– Aorta e Pulmonar nascem de um tronco
comum levando a cianose e falência
cardíaca ao nascimento.
 Deficiência de Células T
• Síndrome de Di George:
– Defeito na imunidade celular levando a Septicemia,
Candidíase crônica, e Pneumonia por Pneumocystis
carinii.
– Transfusões de sangue com células imunocompetentes
do doador, podem resultar em reações enxerto &
hospedeiro (necessitando a irradiação do sangue antes
da transfusão visando destruir os linfócitos do doador
que possam conter o (CMV)
– Tratamento: Enxerto de Timo e Transplante de Medula
Óssea.
Imunodeficiência Primária
Desordem Linfócito-Específica
Afetando a Produção de Anticorpos.

Agamaglobulinemia Ligada ao X
(Doença de Bruton’s)
 O que é XLA?
• Descrita pelo comitê IUIS como o
protótipo das deficiências de
anticorpos.
• Primeira imunodeficiência descrita.
• Defeito no cromossoma X afetando
o gene Btk.
• Resulta na ausência ou severa
redução dos linfócitos B e de todos os
tipos de anticorpos ou imunoglobulinas.
 Imunodeficiência de Células B
• Agamaglobulinemia Tipo Bruton’s
– Doença autossômica recessiva ligada ao
sexo.
– Falência das células pré-B quando da sua
diferenciação para células B maduras.
– A Ig G materna protege o bebê, somente,
uns poucos meses, quando as crianças
afetadas já começam a desenvolver
infecções sinopulmonares por: Strep.
pneumoniae, Hemophilus influenzae, e
Staph. aureus
 Imunodeficiênicia de Células B
• Agamaglobulinemia tipo Bruton’s
– Os pacientes correm o risco de desenvolver o
quadro da Poliomielite como conseqüência
do programa de vacinação da quadra
infantíl.
 Deficiência de Células B
• Agamaglobulinemia tipo Bruton’s
– Imunidade Celular intacta.
– As crianças afetadas requerem, com freqüência,
infusões intra-venosas de gamaglobulina, para
manter os seus níveis de imunoglobulinas, no
combate às infecões.
 Achados Clínicos
• Crianças pequenas com grandes infecções!
• Sintomas aparecem aos 6-9 meses de idade (após a
perda das Igs maternas) ou, mais tarde, com 3-5
anos.
• Sítios de infecção: membranas mucosas, ouvido
(otite média), pulmões (bronquites/pneumonias),
sangue (sepsis), intestino (giárdia, ou enterovírus),
pele, olhos, meninges….
• Também, observa-se: problemas
articulares e renais, neutropenia, e
malignidade em pacientes mais
velhos.
 Achados Laboratoriais de Significado
• Hipogamaglobulinemia (decrésimo nos
níveis de Igs) – ausência, nos casos severos.
• Profunda redução na taxa de linfócitos B
circulantes.
• Evidência microbiana de início precoce com
infecção recurrente.
• Para confirmação do diagnóstico, nós temos
a mutação no gene Btk.
Eletroforese das proteínas séricas.
Contagem Linfocitária por
Citrometria de Fluxo.
 O Gene Btk
• Localizado no cromossoma X.
• Função dos produtos do gene Btk é correlata com a
sinalilzação BCR.
• Sem o gene Btk as células pré-B falham no
rearranjamento genético e no desenvolvimento de
células B maduras.
Desenvolvimento Celular Hematopoiético
Neutrófilos Monócitos
T cells Células
idade Be
Plasmó
Timo citos

XLA

Célula
primária Célula
Progenitor Pré-B
Mielóide, Progenitor
Linfóide
 Gene Mutations:
• Ocorre no Cromossoma Xq21.3-22
• Dois terços das mutações causam um
processamento impróprio do gene Btk por uma
parada prematura. Não formam-se, corretamente,
os produtos dos genes.
• Um terço forma uma proteína Btk instável devido
a substituição de um aminoácido.
• Um pequeno número tem combinações
complexas de mutações.
 Opções Terapêuticas & Tratamento

• Imunoglobulina intravenosa.
• Tratamento imediato de qualquer infecção e,
antibióticoterapia profilática.
• Evitar as vacinas de vírus vivos (MMR, Polio),
e outras.
• Educação do paciente e seus familiares.
• Aconselhamento genético.
• Testes no Pré-natal.
 Prognóstico
• Paciennte sem tratamento:
– Morte em idade muito precoce.

• Tratamento, porém, com doença pulmonar

crônica estabelecida:
– Pode ocorrer diminuição da qualidade de vida.

• Diagnóstico e Tratamento precoce:

– Vida normal e ativa.
Imunodeficiência Primária:

Desordem Fagócito-Específica

Doença Granulomatosa Crônica

(CGD)
 O que são Fagócitos?
• Neutrófilos e monócitos/macrófagos
• Ingerem e matam microrganismos.
Neutrófilos Monócitos/Macrófagos
B cel e
T cel. plasmócitos.
Timo

Stem
Cell. Pré-B cel.
Progenitor
Mielóide
Progenitor Linfóide.
 ? O que é CGD?
?
• Um grupo de doenças no qual existe um defeito no
mecanismo principal de destruição e morte dos
microrganismos interior dos fagócitos.
• Doenças raras, transmitidas por herânça e, que
resultam de anormalidades genéticas das enzimas
? chave do processo oxidativo.
• CGD o mais significante defeito dos fagócitos.
• Os pacientes ficam vulneráveis às infecções
bacterianas e fúngicas específicas.
?
 O Problema na CGD

• Mutações nos códigos dos genes para os

componentes do sistema NADPH oxidase.
• Dois terços dos casos estão ligados ao
cromosoma X, afetando a unidade gp91 do
citocromo b558 (gene CYBB), mutações são
únicas para famílias individuais.
• A CGD ligada ao X, usualmente, tem uma
apresentação mais severa.
Como o Fagócito Mata?

Fagolisossoma
 O Problema na CGD
• Um pequeno número de casos tem uma
variante ligada ao X, uma forma média com
baixos níveis de gp91.
• 30-40% das CGD manifestam-se como
conseqüência de um defeito autossômico
recessivo no gene NCF1, no cromossoma 7,
código para p47phox.
• Mutações em outros componentes são raras e
surgem, como herança autossomica recessiva
(<10%).
 Achados Clínicos
• Infecções bacterianas e fúngicas severas, ocorrendo
em sítios que atuam como barreiras às agressões do
meio ambiente:
– Pele, Linfonodos, Fígado, Baço, Pulmões e Trato
Gastrointestinal
• Os organismos infectantes são, especificamente,
“catalase positivos”, significando, assim, que os
fagócitos defeituosos, não podem produzir o peróxido
de hidrogênio endógeno, para destruí-los.
• Patientes não são mais susceptíveis as infecções virais
do que os outros, tidos como normais.
• Organismos incluem: Staph. Aureus, Salmonella,
Pseudomonas, Aspergillus, Candida…..e mais
raramente, semelhantes à Serratia marcesens.
• Pacientes são usualmente crianças, embora formas
leves, possam está presentes em adultos.
• Sintomas podem incluir, diarréia, doença intestinal,
febre, abcessos, linfoadenopatias, pneumonia, GI ou
obstrução urinária.
• Inflamações crônicas em vários sítios – e.x.
gengivites, linfoadenopatia, granulomas.
• Retardo de crescimento e síndrome de má absorção,
em crianças.
 Diagnóstico Laboratorial
• Teste Nitroblue tetrazolium (NBT)
• Os pacientes podem
quando NBT (incolor) é reduzido
ter aumento dos
para formazan (azul) por phox
leucócitos
enzimas.
(Leucocitose com
neutrofilia). • Slide/ Tubo de ensaio – observando
a presença de inclusões azúis nos
• Neutrófilos são
fagócitos.
morfologicamente
normais. • Dihydrorhodamine (DHR)
reduction assay – rhodamina
• A fagocitose e a
fluorescente (reduzida DHR) é
quimiotaxia estão
detectada por citometria de fluxo.
normais.
Fazemos a mesuração da
fluorescência nas células e a
contagem das células fluorescentes.
 Quando suspeitar de CGD?

• Nos pacientes, (particularmente meninos):

• Com infecções recurrentes por organismos
catalase positivos.
• Infecções por organismos raros.
• Infecção em sítios incomuns: e.x. St. aureus
em abcessos do fígado.
 Terapia e Acompanhamento
• Antibióticoterapia pronta e agressiva.
• Antibióticoprófilaxia.
• Gama-INF: reduz número e severidade
das infecções.
• Esteróides e NSAIDS: usados no
tratamento dos granulomas.
• Biópsia e drenagens, que, por vezes,
requerem hospitalização.
 Terapia e Acompanhamento

• A susceptibilidade individual varia,

porém podemos esperar a cada 3-4 anos,
pelo menos, uma infecção séria, mesmo
com uso de profilaxia.
• Infecções crônicas menores são comuns e
tratadas a medida quee surgem.
• Rigorosa higiene pessoal.
• Severa higiene dental.
• Evitar bebidas alcoólicas e fumo
(depressores do sistema imune.
• Educações e apôio aos familiares.
• Aconselhamento genético.
• Evitar o feno, gramas, maconha,
etc…que contém esporos e causam
pneumonias.
 Imunodeficiência Primária:

Doenças do Sistema do Complemento

Angioedema Hereditário (HAE)

 The odd one out!
• Resulta da redução do inibidor de C1 esterase.
• HAE pacientes não tem aumento da
severidade ou incidência de infecções, a
despeito do componente defectivo ser um fator
chave no mais primitivo e importante
mecanismo do sistema imune.
• O feto desenvolve o complemento durante o
seu primeiro trimestre de vida.
 Complemento – Via Clássica
C3 C4 and C2
activate
C4b2a
C9, C9, C9, C9…..
C5 C6
Classical Pathway C7
C8 Membrane attack
Alternative
complex
Pathway
Lectin
Pathway
• Regulação do Sistema do Complemento:

• Proteinas Regulatórias:
– C4 ligadaor de proteína
– Properdina
– Factor H
– Factor I
e……
• C1 inibidor (C1 esterase, C1INH).
 Porque o C1INH é tão importante?
• Regula a fase precoce da via clássica de ativação do
complemento (possibilita outras vias com a mesma
extensão).
• Controla liberação de “anafilotoxinas” C3a/C4a/C5a
que incrementam a permeabilidade capilar e a
transsudação de flúidos para o intestício.
• Regula liberação de estimulantes dos músculos lisos e
vasodilatadores, e.x bradiquininas, produzindo via
‘contact activation’ o Factor XII.
• Anti-inflammatoria – pela redução de C3a/C5a.
• Prevenção de doença por imunocomplexos e
autoimunodade.
? O que ocorre no HAE?
• Deficiência do C1INH devida a mutações
?
genéticas do gene C1INH, no cromossoma
11p11- q21.
• A perda de controle dos sistemas de
complemento e contato resulta em edema
severo subcutâneo e submucoso devido a
transsudação de líquido para o espaço
extravascular.
• Patientes são, também, susceptíveeis á
doenças por imunocomplexos e SLE (falha
? em remover Imunocomplexos). ?
 Diferentes Variedades
• Variante I • Variante II
• 80-85% dos casos • 10-15% dos casos
• Níveis de C1INH abaixo • Níveis Normal ou elevados de
do normal (10-30%) C1INH anormal são vistos.
• C1INH presente é • Autossômica dominante,
produzido por um alelo mutações genéticas, são
normal. usualmennte, simples: “point
• Autossômica dominante, mutations”
mutações genéticas podem • Variante III
ser “missense mutations”. • Não associada com deficiência
de C1INH (X-linked)
Ninguém com herânça homozigótica para HAE foi observado.
 Achados Clínicos
• Ocorrem em crianças e adolescentes.
• Extenso edema tissular.
• Acomete as mãos, a face, os pés e, as vias aéreas.
• Dor, cólicas e edema do abdome, podendo confundir
com o abdome agúdo.
• Edema do laringe – pode levar a asfixia fatal.
• O Edema dura, em geral, 24-72 horas.
• Episódios, podem ser mais frequentes, como os
semanais, ou mais raros, uma vez ao ano, ou menos.
 Gatilhos………
• Mínimo trauma.
• Cirurgia.
• Ansiedade/estresse.
• Mau estar súbito – gripes/resfriados.
• Problemas dentários.
• Hormônios – gravidez ou OCP
• Atividade Física – digitando, escrevendo,
jardinagem, etc….
 Diagnóstico Laboratorial
• Primeiramente - mensuar níveis de C4.
Quando baixo:
• Mesurar níveis de C1INH
(Imunodifusão radial simples)
e, mensurar a função (ELISA).
• Baixo C1INH com normal C1, C3, C1q (Tipo I
HAE)
• Normal ou altos níveis de C1INH disfuncional
com normal C1, C3, C1q (Tipo 2 HAE).
 Opções Terapêuticas.
¾ Não fazer Nada – Nos ataques infrequentes e que,
jamais acometem a laringe.
¾ Agentes antifibrinolíticos – e.x. ácido tranexâmico,
em pacientes com história de trombose ou na
gravidez.
¾ Impeded androgens – e.g. danazol, estimulando a
produção de C1INH. Avaliar os colaterais.
¾ C1INH purificado – para uso i.v. durante a crise ou
na gravidez, em autoaplicações.
¾ Plasma fresco – usado de emergência quando o
C1INH não está disponível. Cuidados de emergência
podem requer intubação e traqueostomia.