4. Apakah kontrol yang dipilih dalam cara ini dapat diterima?

Yes

Dalam satu-satunya studi epidemiologi lain yang telah dibahas hubungan antara
penggunaan statin dan risiko glioma, sebuah studi kasus-kontrol yang dilakukan di Amerika
Serikat, penggunaan statin antara 458 kasus dibandingkandengan bahwa di antara 353 kontrol
(Ferris etal,2012).statin Penggunaan untuk X6 bulan dikaitkan dengan penurunan risiko glioma
(OR¼0,72; CI 95%: 0,52-1,00) dan risiko kemudian dikurangi dalam mata pelajaran dengan
durasi pengobatan yang panjang(4120 bulan penggunaan, OR¼0,44 ; 95% CI: 0,15-0,97). OR
glioma berkaitan dengan penggunaan statin adalah 0,59 (95% CI: 0,38-0,92) antara laki-laki dan
0,85 (95% CI: 0,51-1,43) di antara perempuan.
Karena Temuan kami yang kompatibel dengan penelitian ini, termasuk perbedaan gender
dalam perkiraan risiko glioma, meskipun perbandingan langsung antara dua studi terhambatoleh
perbedaan dalam desain dan pengaturan.

PETUNJUK: Kami mencari bias seleksi yang mungkin kompromi

Generalisasi yang temuan

• Apakah kontrol wakil dari populasi tertentu (secara geografis dan / atau temporal)

Yes

Wakil kontrol secara gografis adalah Untuk setiap kasus, delapan kelompok kontrol pada
tahun kelahiran dan seks dipilih dari total penduduk Denmark melalui Sistem Pencatatan Sipil
(Pedersen, 2011) menggunakan sampel risiko-set (Rothman etal,2008); yaitu, kontrol harus
hidup dan beresiko untuk diagnosis pertama kanker (kecuali kanker kulit nonmelanoma) pada
saat kasus yang sesuai didiagnosis (tanggal indeks). Sistem Pendaftaran Sipil terus diperbarui
dan mencakup informasi tentang status vital dan migrasi. Kami menggunakan informasi ini
untuk membatasi kasus dan kontrol kepada individu yang telah tinggal di Denmark selama
setidaknya 10 tahun berturut-turut sebelum tanggal indeks. Sebagai pembatasan terakhir ini
diberlakukan setelah pengambilan sampel kontrol, rasio akhir kasus dengan kontrol melenceng
tipis dari 1: 8.
 Sedangkan wakil kontrol secara temporal adalah dilihat dari pengambilan data dari
paparan statin dimana mengambil semua informasi yang tersedia dari Registry Resep dari tahun
1995 sampai tanggal indeks untuk kedua kasus dan kontrol. Berdasarkan jumlah resep statin
ditiadakan selama periode dari tahun 1995 sampai dengan 1 tahun sebelum tanggal indeks,
subyek penelitian diklasifikasikan sebagai statin pernah pengguna(X2 resep dicatat dalam kode
ATC C10AA) dan statin tidak pernah digunakan (tidak ada resep untuk statin). Bias yaitu,
mengurangi hubungan antara penggunaan statin danglioma. risiko Selain itu, sebagai statin
hanya digunakan jarang di Denmark sebelum penerbitan Skandinavia Simvastatin Kelangsungan
Hidup Studi (4S) (Skandinavia Simvastatin Kelangsungan Hidup Study Group, 1994) pada tahun
1994 (Riahi etal,2001), kami percaya bahwa kesalahan klasifikasi tersebut adalah kecil.
gejala pertama dari glioma dalam beberapa kasus mungkin ditafsirkan sebagai
manifestasi dari penyakit serebrovaskular dan mengakibatkan pasien sedang diresepkan
statin.Pada tahap selanjutnya, menjadi jelas bahwa pasien memiliki tumor. Skenario seperti itu
akan membuat lebih palsu dari diagnosa kanker setelah inisiasi statin atau akan menutupi efek
pencegahan mungkin asli.

• Apakah ada sesuatu yang khusus tentang kontrol?

Yes

a. Delapan kelompok kontrol pada tahun kelahiran dan seks dipilih dari total penduduk
Denmark melalui Sistem Pencatatan Sipil (Pedersen, 2011) menggunakan sampel risiko-
set (Rothman etal,2008); yaitu, kontrol harus hidup dan beresiko untuk diagnosis pertama
kanker.

b. menggunakan paritas sebagai ukuran proxy untuk paparan endogen hormon seks pada
wanita, karena ini dapat mempengaruhi risiko glioma mereka (Fisher etal,2007). Kami
menghitung paritas pada tanggal indeks untuk kasus-kasus perempuan dan kontrol
berdasarkan informasi yang tersedia di nasional Fertility database dikelola oleh Statistik
Denmark (Blenstrup dan Knudsen, 2011).
• Apakah non-respons yang tinggi? Bisa non-responden berbeda dengan cara apapun?

No

Non respon pada bias biasanya terjadi pada survey statistik. Jika jawaban responden
berbeda dari jawaban potensi mereka yang tidak menjawab. Ada berbagai cara untuk menguji
non respon pada bias. Teknik umum melibatkan membandingkan kuartil pertama dan keempat
respon untuk perbedaan demografi. Jika tidak ada perbedaan yang signifikan ini merupakan
indikator bahwa ada non respon bias.

Dilihat dari populasi penelitian kami terdiri 2.656 kasus dan 18 480 kontrol. Dari jumlah
tersebut, 1.586 kasus (59,7%) dan 11 430 kontrol (61,9%) adalah laki-laki. Kasus dan kontrol
juga sama berkenaan dengan distribusi usia, paritas, tahun sekolah, prevalensi diabetes, dan
penggunaan aspirin, inhibitor COX2 selektif, NA-NSAID, dan HRT, tapi tidak stroke (Tabel 1).
Di antara subyek diobati dengan statin(X2 resep), median (kisaran interkuartil (IQR)) dosis
adalah 724 DDD (IQR: 387-1262 DDD) dalam kasus-kasus dan 720 DDD (IQR, 372-1391
DDD) di kontrol, dan median dari pengobatan adalah 2,4 tahun ( IQR, 1,1-4,7 tahun) dalam
kasus-kasus dan 2,8 tahun (IQR, 1,2-5,2 tahun) di kontrol (tidak termasuk resep ditiadakan
selama tahun sebelum tanggal indeks).

penggunaan statin jangka panjang dikaitkan dengan penurunan risiko glioma (OR¼0,76;
95% CI: 0,59-0,98; Tabel 2) dan berbanding terbalik dengan intensitas pengobatan (high-intensit
y pengobatan: OR¼0,71; 95% CI: 0,44-1,15; P-nilai untuk trend: 0,041; Tabel 3). Efek
penggunaanintensitas tinggi jangka panjang dibatasi untuk statin lipofilik (OR¼0,69; 95% CI:
0,38-1,25). Perkiraan risiko yang sesuai untuk statin hidrofilik melebihi kesatuan (OR¼1,45;
95% CI: 0.31- 6.69), meskipun berdasarkan nomor kecil. Penurunan risiko glioma bervariasi di
seluruh usia dan strata jenis kelamin (Tabel 4). Risiko glioma antara pengguna statin jangka
panjang adalah OR¼0,37 (95% CI: 0,18-0,75) di antara mata pelajaran di bawah umur 60 tahun
dibandingkan dengan OR¼0,91 (95% CI: 0,69-1,19) di antara subyek yang berusia 60þ
tahun.jangka panjang Penggunaan statinberbanding terbalik dengan risiko glioma antara laki-laki
(OR¼0,61; 95% CI: 0,44-0,86), tetapi tidak di antara perempuan (OR¼1,01; 95% CI: 0,69-1,49;
Tabel 4). Namun, di antaraperempuan pengguna statin jangka panjangdi bawah umur 60 tahun,
risiko glioma adalah OR¼0,28 (95% CI: 0,06-1,25). Di antara pria, pengurangan risiko juga
lebih menonjol di antara mereka yang di bawah usia 60 tahun (OR¼0,40; 95% CI: 0,17-0,91),
tetapi juga substansial antara laki-laki berusia 60þ tahun (OR¼0,71; 95% CI: 0,49 -1,03). Pernah
penggunaan statin mengurangi risiko glioblastoma multiforme (OR¼0,90; 95% CI: 0,73-1,12),
jenis yang paling sering glioma (57,9% kasus;Tambahan ETABLE 1). Pengurangan risiko
glioblastoma multiforme adalah lebih menonjol di antara statin jangka panjang
pengguna(OR¼0,79; 95% CI: 0,59-1,06), khususnya di antara subyek dengan intensitas tinggi
penggunaan statin (OR¼0,67; 95% CI: 0,37-1,20 ).

Dilihat dari hasil penelitian ditemukan adanya perbedaan pada hasil statistik dimana tidak
terdapat non respon bias.

• Apakah mereka cocok, populasi berdasarkan atau dipilih secara acak?

Yes

Dilihat dari penelitian dilakukan berdasarkan populasi penelitian pada Delapan kelompok
kontrol pada tahun kelahiran dan seks dipilih dari total penduduk Denmark melalui Sistem
Pencatatan Sipil (Pedersen, 2011), dimana populasi penelitian kami terdiri 2.656 kasus dan 18
480 kontrol. Dari jumlah tersebut, 1.586 kasus (59,7%) dan 11 430 kontrol (61,9%) adalah laki-
laki. Kasus dan kontrol juga sama berkenaan dengan distribusiusia, paritas, tahun sekolah,
prevalensi diabetes, dan penggunaan aspirin, inhibitor COX2 selektif, NA-NSAID,dan HRT, tapi
tidak stroke (Tabel 1). Di antara subyek diobati dengan statin(X2 resep), median (kisaran
interkuartil (IQR) dosis adalah 724 DDD (IQR: 387-1262 DDD) dalam kasus-kasus dan 720
DDD (IQR, 372-1391 DDD) di kontrol, dan median dari pengobatan adalah 2,4 tahun ( IQR, 1,1-
4,7 tahun) dalam kasus-kasus dan 2,8 tahun (IQR, 1,2-5,2 tahun) di kontrol (tidak termasuk resep
ditiadakan selama tahun sebelum tanggal indeks).
• Apakah ada jumlah yang memadai kontrol dipilih?

No

Karena pada penelitian yang dilakukan dimana populasi penelitian terdiri 2.656 kasus dan 18
480 kontrol. Dari jumlah tersebut, 1.586 kasus (59,7%) dan 11 430 kontrol (61,9%) adalah laki-
laki. Sedangkan Dalam satu-satunya studi epidemiologi lain yang telah dibahas hubunganantara
penggunaan statin dan risiko glioma, sebuah studi kasus-kontrol yang dilakukan di Amerika
Serikat, penggunaan statin antara 458 kasus dibandingkandengan bahwa di antara 353 kontrol
(Ferris etal,2012). statin Penggunaanuntuk X6 bulan dikaitkan dengan penurunan risiko glioma
(OR¼0,72; CI 95%: 0,52-1,00) dan risiko kemudian dikurangi dalam mata pelajaran dengan
durasi pengobatan yang panjang(4120 bulan penggunaan, OR¼0,44 ; 95% CI: 0,15-0,97). OR
glioma berkaitan dengan penggunaan statin adalah 0,59 (95% CI: 0,38-0,92) antara laki-laki dan
0,85 (95% CI: 0,51-1,43) di antara perempuan.

5. Apakah paparan diukur secara akurat untuk meminimalkan bias?

Yes

Karena Subyek dengan statin resep tunggal tidak termasuk dalam analisis utama. Risiko
'terbalik sebab-akibat' Bias (Csizmadl etal,2007, hlm 791-810) melekat penelitian, seperti gejala
pertama dari glioma dalam beberapa kasus mungkin ditafsirkan sebagai manifestasi dari penyakit
serebrovaskular dan mengakibatkan pasien sedang diresepkan statin.Pada tahap selanjutnya,
menjadi jelas bahwa pasien memiliki tumor. Skenario seperti itu akan membuat lebih palsu dari
diagnosa kanker setelah inisiasi statin atau akan menutupi efek pencegahan mungkin asli. Untuk
meminimalkan potensi bias ini, kita mengabaikan resep statin ditiadakan dalam waktu 1 tahun
sebelum tanggal indeks.
PETUNJUK: Kami mencari pengukuran, recall atau Bias klasifikasi

• Apakah paparan jelas dan akurat diukur?

Yes

Karena dilihat dari sisi metode penelitian dilakukan dengan melihat Penggunaan sebelum
statin sejak tahun 1995 diklasifikasikan ke dalam penggunaan jangka pendek(o5 tahun) dan
penggunaan jangka panjang (5þ tahun). Kami menggunakan regresi logistik kondisional untuk
menghitung odds ratio (OR), dengan interval kepercayaan 95% (CI), untuk glioma berkaitan
dengan penggunaan statin, disesuaikan dengan pembaur potensial.

Untuk paparan endogen hormon sekspada wanita, karena ini dapat mempengaruhi risiko
glioma mereka (Fisher etal,2007). Kami menghitung paritas pada tanggal indeks untuk kasus-
kasus perempuan dan kontrol berdasarkan informasi yang tersedia di nasional Fertility database
dikelola oleh Statistik Denmark (Blenstrup dan Knudsen, 2011). Para wanita diklasifikasikan ke
dalam kategori berikut sesuai dengan jumlah kelahiran hidup: 0, 1, 2, 3þ,atau 'informasi yang
hilang'.

• Apakah penulis menggunakan pengukuran subjektif atau objektif?

Yes

a. Pengukuran subyektif dimana subyek penelitian diklasifikasikan sebagai statin pernah

pengguna(X2 resep dicatat dalam kode ATC C10AA) dan statin tidak pernah pengguna
(tidak ada resep untuk statin).

b. Pada potensi pembaur dibagi subyek penelitian menjadi tiga kategori sesuai dengan
jumlah tahun sekolah (7-10, 11-12, dan 13 tahun).

c. Pada pasien yang mengalami stroke Kami mendefinisikan subyek sebagai memiliki
riwayatstroke jika mereka direkam dengan kode ICD kompatibel dengan diagnosis ini
(lihat Lampiran Tabel A1 untuk kode) di DNPR, yang berisi data pada semua penerimaan
kenonpsychiatric rumah sakitdi Denmark sejak tahun 1977 dan pada semua kontak rawat
jalan sejak tahun 1995, termasuk sejumlah pasien pencatatan sipil, tanggal masuk /
kontak, dan kode diagnosis.

d. Pada pasien yang mengalami diabetes mellitus Subyek penelitian diklasifikasikan sebagai
pengguna yang pernah menggunakan senyawa-senyawa dimana individu berikut jika
mereka telah ditebus dua atau lebih resep satu tahun atau lebih sebelum tanggal Indeks:
terapi penggantian hormon (HRT), aspirin dosis rendah, selektif Cox-2 inhibitor, dan non
-aspirin (NA) –NSAIDs.

e. Untuk menggali potensi modifikasi efek ukuran, kami melakukan analisis bertingkat
dengan usia (dichotomised menurut umur median kontrol, yaitu, o60 vs X60 tahun) dan
jenis kelamin.Informasi tentang penggunaan HRT dan paritas termasuk hanya dalam
model terbatas subyek penelitian perempuan digunakan dalam analisis sensitivitas.

• langkah-langkah yang benar-benar mencerminkan apa yang seharusnya mereka lakukan untuk
mengukur? (Apakah mereka telah divalidasi?)
No

Karena pada penelitian ini menimbulkan dua masalah potensial. Pertama, subyek yang
berhenti menggunakan statin sebelum tahun 1995 yang kesalahan klasifikasi yang belum pernah
pengguna dalam penelitian kami. Kedua, durasi penggunaan saat ini mungkin dianggap remeh
pada subyek dengan penggunaan statin sebelum tahun 1995. Namun, misclassifications seperti
kemungkinan besar akan menghasilkan kesalahan klasifikasi konservatif.
Bias yaitu, mengurangi hubungan antara penggunaan statin danglioma. risiko Selain itu,
sebagai statin hanya digunakan jarang di Denmark sebelum penerbitan Skandinavia Simvastatin
Kelangsungan Hidup Studi (4S) (Skandinavia Simvastatin Kelangsungan Hidup Study Group,
1994) pada tahun 1994 (Riahi etal,2001), kami percaya bahwa kesalahan klasifikasi tersebut
adalah kecil. Penelitian kami juga dibatasi oleh ketidakmampuan kita untuk mengevaluasi
kepatuhan dengan resep statin; Namun, sebuah pemanfaatan studi obat penggunaan statin pada
populasi Denmark menunjukkan bahwa tingkat statin ketekunan tinggi (Larsen etal,2002).
Bisa dibayangkan bahwa sebelum deteksi mereka, tumor otak bisa mengerahkan
pengaruh atas kepatuhan terhadap penggunaan obat, misalnya, dengan mempengaruhi
keterampilan kognitif. Dengan mengabaikan penggunaan statin dalamsebelum tahun tanggal
indeks, kami percaya bahwa kami telah sangat mengurangidampak dari efek tersebut, terutama
dalam analisis kami dibatasi untuk kasus glioblastoma multiforme, subtipe glioma dengan
wellestablished.
Perkembangan pesat paparan radiasi pengion adalah satu-satunyalingkungan didirikan
penyebabglioma (Fisher etal,2007; Bondy etal,2008). Meskipun kita tidak dapat menyesuaikan
kovariat ini, propor sirisiko yang timbul dari radiasi kecil dan tidak mungkin berhubungan
dengan penggunaan statin. Lebih penting lagi, kita hanya termasuk mempelajari mata pelajaran
dengan kanker primer awal, sehingga individu dengan kanker sebelumnya yang mungkin telah
terkena pengion radiasi dikeluarkan oleh desain. Juga, faktor gaya hidup secara tidak langsung
dapat mempengaruhi temuan penelitian kami jika faktor-faktor seperti berduaterkait dengan
kemungkinan menjadi statin yang ditentukan dan risiko glioma.
Kekhawatiran lain adalah bahwa kita hanya menyumbang tingkat tertinggi dicapai dari
sekolah, yang mungki telah mengakibatkan pengganggu sisa indikator sosial ekonomi. Penting,
bagaimanapun, sebuah studi Denmark berdasarkan data DCR menemukan tidakhubungan antara
kejadiansistem saraf pusat Tumor dan status sosial ekonomi (Schmidt etal,2008).
 Oleh karena itu, faktor gaya hidup dan status sosial ekonomi tidak mungkin untuk
memiliki secara substansial dipengaruhi temuan kami. Karena desain observasional penelitian
kami, kami tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa pembaur tidak cukup diukur
dipengaruhi hasil kami, meskipun saat ini hanya sejumlahfaktor risiko telah ditetapkan untuk
glioma (Fisher etal,2007; Bondy etal,2008).
Apakah telah divalidasi: tidak / No, karena pada penelitian studi ini blm disebutkan
validasi tentang metode penelitian yang digunakan dalam studi ini.

• Apakah metode pengukuran sama dalam kasus-kasus dan kontrol?

Yes

Karena pada Metode: Kami melakukan studi kasus-kontrol nasional di Denmark

berdasarkan berbasis populasi pendaftar medis. Kami mengidentifikasi semua pasien berusia 20
sampai 85 tahun dengan diagnosis pertama histologis diverifikasi glioma selama 2000-2009.
Kasus-kasus ini dicocokkan pada tahun kelahiran dan jenis kelamin dengan kontrol populasi.
Penggunaan sebelum statin sejak tahun 1995 diklasifikasikan ke dalam penggunaan jangka
pendek(o5 tahun) dan penggunaan jangka panjang (5þ tahun). Kami menggunakan regresi
logistik kondisional untuk menghitung odds ratio (OR), dengan interval kepercayaan 95% (CI),
untuk glioma berkaitan dengan penggunaan statin, disesuaikan dengan pembaur potensial.

• Apakah penelitian menyertakan blinding keberadaan layak?

No

karena pada penelitian studi ini memanfaatkan data registrasi untuk menyelidiki
hubungan statin dan resiko glioma

Apakah hubungan temporal yang benar? (Apakah paparan yang menarik mendahului hasilnya?)

Yes

Hubungan temporal pada Durasi penggunaan statin didefinisikan sebagai periode waktu antara
ditebus statin resep pertama dan terakhir dan diklasifikasikan sebagai durasi pendek (1-5 tahun
sebelum tanggal indeks) atau durasi panjang (5þ tahun sebelum tanggal indeks). Kami
mendefinisikan intensitas penggunaan statin sebagai jumlah kumulatif DDD statin diresepkan
untuk subjek studi dibagi dengan jumlah hari antara resep statin memenuhi syarat pertama dan
terakhir ditambah 60 hari.

Ya ada paparan

Karena paparan statin jangka panjang dapat mengurangi glioma dan Oleh karena itu,
temuan kami dari penurunan risiko glioma berkaitan dengan penggunaan statin jangka panjang
dapat kausal. Kemungkinan genderand, efek usia-spesifik ditunjukkan oleh penelitian kami, jika
direplikasi dalam pengaturan lainnya, berpotensi memberikan bimbingan kepada yang percobaan
intervensi terapi yang ditargetkan.