Apunte 26

FISIOPATOLOGIA DE ALGUNAS
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS FRECUENTES
Dr. Rodrigo Moreno B.
Departamento de Enfermedades Respiratorias

En este capítulo analizaremos brevemente la fisiopatología y principales manifestaciones clínicas de

algunas de las enfermedades respiratorias más frecuentes.

Asma bronquial

El asma bronquial es una enfermedad muy frecuente, afectando a pacientes de todas las edades. Se
estima que entre el 2% a 5% de la población sufre este trastorno. El asma bronquial es una condición
patológica caracterizada por obstrucción difusa reversible de las vías aéreas que tiene como base una
inflamación crónica, con infiltración de la mucosa por diversas células, hipersecreción mucosa y
contracción espasmódica del músculo liso. En algunos casos la inflamación se debe a una reacción alérgica a
alergenos ambientales, tales como pólenes, caspa de animales, ácaros, etcétera. En otros influyen substancias
químicas presentes en el ambiente laboral, como el isocianato de tolueno usado en la fabricación de artículos
plásticos. No obstante, en muchos asmáticos no es posible identificar el agente causal.
Las alteraciones descritas producen un síndrome de obstrucción bronquial difusa que tiene como
característica su capacidad de revertir a la normalidad ya sea espontáneamente o como resultado de un
tratamiento.
La enfermedad suele comenzar en la infancia y mantener un curso crónico, evolucionando como
crisis de obstrucción que suceden entre periodos de normalidad o como una obstrucción crónica sobre la
cual se superponen episodios de obstrucción aguda. Estas crisis son más frecuentemente desencadenadas por
la exposición a alergenos o por infecciones virales.
Los alérgenos inhalados encuentran células dendríticas en la vía aérea, las que cumplen el rol de
presentar los antígenos procesados a los linfocitos T helper (LTh) presentes en los linfonodos. La interacción
de los LTh con los linfocitos B, también presentes en los linfonodos, resulta en la producción de IgE por
parte de los linfocitos B. Esta interacción depende de dos estímulos: la producción de interleuquina 4 y 13
por parte del LTh y la unión de moléculas de adhesión entre ambos. Las Ig E liberadas viajan brevemente
por la circulación antes de unirse a receptores de alta afinidad para la fracción Fc de la IgE (FcRI) presente
en la superficie de mastocitos y basófilos circulantes, y de baja afinidad presente en linfocitos, eosinófilos,
plaquetas y macrófagos. La unión a receptores de baja afinidad parece tener importancia en la regulación de
la síntesis de IgE. La interacción de un alérgeno con un receptor de alta afinidad unido a una IgE causa la
activación y liberación de mediadores tanto preformados como de nueva síntesis, entre las que se encuentran
la histamina, metabolitos del ácido araquidónico (leucotrienos y prostaglandinas) y citoquinas. Esto produce
una respuesta en la vía aérea que se distinguen en dos fases (Fig1): Fase temprana que se resuelve dentro de
una hora, en que hay broncoespasmo, edema y obstrucción al flujo aéreo, y Fase tardía que se prolonga por
4 a 6 horas después y se caracteriza por inflamación de la vía aérea, obstrucción al flujo e hiperreactividad
como resultado de citoquinas generadas en células inflamatorias residentes en la vía aérea (mastocitos,
macrófagos y células epiteliales), y aquellas que se van reclutando (linfocitos y eosinófilos).
Figura1

Existen dos tipos de poblaciones de linfocitos T helper (LTh): LTh tipo 1 que libera IL-2 e
interferón gamma (esencial para la defensa de tipo celular), y LTh tipo 2 que libera IL- 4, 5, 6, 9 y 13 (que
media la inflamación alérgica). El alérgeno inhalado activa a los mastocitos y LTh2. Ellos inducen la
producción de mediadores de la inflamación como la histamina, los leucotrienos y citoquinas incluyendo la
IL 4 y 5. La IL-5 viaja hacia la médula ósea y promueve la diferenciación de los eosinófilos para que entren
a la circulación periférica. Una vez que llegan a la zona de inflamación comienzan a migrar hacia el pulmón
por interacción con selectinas e integrinas presentes en el endotelio como son VCAM-1 y las ICAM-1. Esto
junto a la acción de citoquinas y quimiotácticos producen la transmigración hacia la matriz de la vía aérea.
Además, su sobrevida se prolonga por acción de la IL-5 y GM-CSF (factor estimulador de colonias de
macrófagos) liberado por mastocitos y LTh2. La estimulación de eosinófilos libera mediadores de
inflamación como leucotrienos y proteínas de sus gránulos, que producen injuria tisular en la vía aérea;
además, libera GM-CSF que prolonga y potencia la sobrevida de ellos mismos, contribuyendo a la
inflamación persistente de la vía aérea. Existe una hipótesis que contribuiría a la causa y evolución de las
enfermedades atópicas incluyendo el asma: existiría un desbalance entre LTh1 y LTh2 por factores tróficos
deLTh2 que aumentaría su población (Fig. 2).
El tratamiento está basado en evitar, cuando es posible, las substancias que causan las crisis y en
medicamentos, especialmente en aerosol, que relajan el músculo liso (ej: salbutamol, bromuro de ipratropio)
y que disminuyen la inflamación (corticoides).

Limitación crónica del flujo aéreo

La limitación crónica del flujo aéreo (LCFA) se caracteriza por obstrucción bronquial difusa en la
cual predominan claramente los mecanismos irreversibles de obstrucción bronquial: cicatrización con
disminución del calibre bronquial por fenómenos inflamatorios crónicos y pérdida del soporte elástico de las
vías aéreas por enfisema pulmonar. Este último consiste en el aumento de los espacios aéreos debido a
destrucción de las paredes alveolares, lo que determina una disminución de la tracción radial que
normalmente ejerce el pulmón sobre las vías aéreas.
 La principal causa de LCFA es el hábito tabáquico, ya que una proporción importante de los
individuos que fuman presentan este problema. La aparición de la enfermedad depende de la cantidad de
cigarrillos diarios que fuma el sujeto, de la duración del hábito y de factores de susceptibilidad individual
desconocidos, que determinan que sólo algunos fumadores enfermen.
En los individuos susceptibles se observa un deterioro progresivo de la función pulmonar que sólo
viene a manifestarse por síntomas (disnea) en la 5ta ó 6ta década de la vida, lo que se debe a que el pulmón
tiene una gran reserva funcional que permite que una caída funcional importante no cause molestias en los
primeros años.
La LCFA producida por el hábito tabáquico, recibe el nombre de enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, EPOC. En cuanto a los hallazgos histopatológicos de esta enfermedad, se ha determinado la
existencia de inflamación el la vía aérea periférica (bronquiolos) y parénquima pulmonar. Los bronquiolos
son obstruidos por fibrosis e infiltración con macrófagos y linfocitos T los que conllevan a las destrucción
del parénquima pulmonar. En el lavado bronqueoalveolar se observa un marcado aumento de macrófagos y
neutrófilos.
Entre los mediadores inflamatorios involucrados se ha observado que la concentración de
leucotrienos B4 que es quimiotáctico para neutrófilos se encuentra elevado además de citoquinas TNF-α e
interleuquina 8 con gran complejidad en cuanto a las interacciones entre células y mediadores en EPOC,
resultando en obstrucción y cambios progresivos en la vía aérea periférica y destrucción de parénquima
pulmonar.
Los macrófagos parecen jugar un importante papel ya que son 5 a 10 veces más numerosos, son
activados y localizados en sitios de daño y también tienen la capacidad de producir todos los cambios
patológicos de la EPOC. Los macrófagos pueden ser activados por fumar tabaco y otros irritantes
relacionados con factores quimiotácticos de neutrófilos tales como leucotrieno B4 e interleuquina 8.
Neutrófilos y macrófagos liberan múltiples proteinasas que rompen el tejido conectivo en el parénquima
pulmonar resultando en enfisema y estimulando la secreción de mucus. El rol de las células T citotóxicas
aun no está claro pero puede estar involucradas en apoptosis y destrucción de las células epiteliales de la
pared alveolar, a través de la liberación de perforina y TNF-α.
Se ha evidenciado un aumento en la degradación de elastina en los pacientes EPOC. La elastasa de
los neutrófilos es inhibida por α-1 antitripsina por lo cual su déficit favorece la aparición de enfisema.
También se ha evidenciado que el estrés oxidativo juega un rol importante en los pacientes con EPOC ya
que se ha documentado aumento de peróxidos de hidrogeno en el aire exhalado de pacientes EPOC,
especialmente durante las exacerbaciones. Además de incremento de las concentraciones urinarias de 8-
isoprostane, un marcador de estrés oxidativo. Este aumento pede ser desencadenado por diversos
mecanismos incluyendo la activación de factores de transcripción nuclear con aumento de TNF-α,
interleuquina 8 y otras proteínas inflamatorias
Una vez iniciada la enfermedad, ésta sigue un curso crónico con reagudizaciones periódicas,
generalmente debidas a infecciones bronquiales que acentúan transitoriamente la obstrucción por edema,
secreciones y espasmo muscular liso. Por su intensidad, la obstrucción bronquial difusa en la LCFA produce
gran hiperinsuflación pulmonar, que deteriora acentuadamente la función muscular inspiratoria. Por ésta
razón se observa con frecuencia la progresión desde una insuficiencia respiratoria parcial a una global. Las
alteraciones de los gases en sangre arterial y la destrucción del tejido pulmonar suelen conducir a corazón
pulmonar crónico.
Otras enfermedades que pueden causar una LCFA, aunque con mucha menor frecuencia son
bronquiectasias, silicosis y otras neumoconiosis (infiltraciones del tejido pulmonar por inhalación de
diferentes sustancias), secuelas de tuberculosis pulmonar y bronquiolitis.
Las bases del tratamiento en los pacientes con LCFA son:
a) Abandonar el hábito tabáquico.
b) Disminuir al máximo la resistencia de la vía aérea mediante broncodilatadores.
c) Tratamiento precoz de las infecciones respiratorias.
d) Entrenamiento o reposo muscular inspiratorio, según si existe o no fatiga de los músculos
respiratorios.
e) Oxigenoterapia.
Cáncer bronquial

El cáncer bronquial es una de las neoplasias malignas más frecuentes en nuestro país. Su frecuencia
está en aumento en hombres y especialmente en mujeres, debido al incremento en el hábito de fumar.
La inmensa mayoría de los casos se observan en fumadores, los que tienen un riesgo de desarrollar
la enfermedad que aumenta proporcionalmente al número de cigarrillos fumados. Es así como el riesgo de
desarrollar este cáncer en un fumador de 20 a 40 cigarrillos diarios es 64 veces mayor que el de un no
fumador. Los efectos del fumar son acumulativos: la incidencia de cáncer bronquial vuelve a lo normal sólo
10 a 12 años después de abandonar este hábito. Las personas expuestas pasivamente al humo de cigarrillo,
por estar en un ambiente contaminado por otros fumadores, también tienen una mayor probabilidad de
desarrollar cáncer bronquial.
Está comprobada la relación causal entre humo de cigarrillo y cáncer bronquial (pipa y cigarro
también). Las evidencias estadísticas y experimentales, así como la frecuente observación de lesiones
precursoras en el epitelio bronquial de fumadores, son irrefutables. El humo del cigarrillo contiene
benzopireno y otros cancerígenos, así como irritantes. Existiría una relación entre daño epitelial y el efecto
de los irritantes, tales como cianuro, acroleína, formaldehído y óxido nitroso. El epitelio bajo y el
metaplásico, que reemplaza al epitelio respiratorio destruido por los irritantes del humo del cigarrillo, son
más sensibles a la acción de los carcinógenos y la ausencia de factores defensivos mecánicos y funcionales
favorece la penetración de los carcinógenos y el contacto de éstos con las células en fase proliferativa.
Las principales manifestaciones clínicas son tos, expectoración con sangre (hemoptoica),
compromiso del estado general, manifestaciones paraneoplásicas (Ej: síndrome de secreción inapropiada de
ADH) y mayor frecuencia de infecciones respiratorias. El diagnóstico se efectúa generalmente mediante el
análisis histológico o citológico de muestras obtenidas por broncoscopia. Los resultados del tratamiento,
basado en cirugía, radioterapia o quimioterapia, son pobres, ya que en la mayoría de los casos el diagnóstico
es tardío.

Distrés respiratorio del adulto

La condición llamada síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) se debe a un aumento de la
permeabilidad capilar que en la mayoría de los casos afecta a todo el organismo, pero que se manifiesta más
claramente a nivel pulmonar, por las graves consecuencias funcionales que ocurren en este órgano. Debido
a esto, en muchos pacientes el SDRA forma parte de un grave compromiso multiorgánico que lleva a la
muerte a la mayoría de los enfermos.
Las causas más frecuentes del SDRA son:
a) las infecciones graves, generalmente con shock séptico;
b) el shock hipovolémico grave de diferentes causas, especialmente el observado en politraumatizados y en
quemaduras extensas;
c) las contusiones pulmonares;
d) las embolias grasas en fracturas óseas.
El daño microvascular se debe a múltiples mecanismos, entre los que destacan las endotoxinas
bacterianas, los productos de degradación tisular y los mediadores químicos inflamatorios producidos por
leucocitos.
Como resultado se desarrolla edema pulmonar, que inicialmente determina engrosamiento del
intersticio, pero que rápidamente progresa hasta rellenar los alvéolos, comprometiendo difusamente el
pulmón. Como consecuencia se observan cortocircuitos de sangre venosa con grave hipoxemia que no
responde a la oxigenoterapia. Debido a esto se suele utilizar altas concentraciones de O2, el que puede ser
tóxico y agravar aún más el compromiso pulmonar. Para mantener el intercambio gaseoso se suelen utilizar
los ventiladores mecánicos, que actúan distendiendo el pulmón, con lo que se logra ventilar algunas zonas
colapsadas. El pronóstico de estos enfermos es malo, ya que fallece entre el 60 y 90% de los casos.

Distrés respiratorio del recién nacido

Esta condición patológica, que se observa en niños recién nacidos de pretérmino, se debe a una falta
de desarrollo del pulmón que altera gravemente sus posibilidades de funcionar normalmente en el momento
del nacimiento o en las horas que le siguen. El distrés respiratorio se observa en recién nacidos con 36
semanas o menos de gestación, aumentando su frecuencia con la mayor prematurez y en condiciones que
retardan la maduración fetal, tales como la diabetes materna.
El principal trastorno es un déficit de funcionamiento del surfactante pulmonar. Otros factores de
menor importancia son la falta de desarrollo estructural del pulmón fetal y una mayor permeabilidad
vascular, que favorecen el edema pulmonar.
El surfactante pulmonar es una combinación de fosfolípidos que recubre como una fina película la
superficie interna de los alvéolos, disminuyendo la tensión superficial, aumentando la distensibilidad del
pulmón y dificultando su colapso. En los recién nacidos con distrés se observa un déficit de surfactante, que
determina el desarrollo de atelectasias (colapso de los alvéolos), favorece la producción de edema pulmonar,
con la consiguiente insuficiencia respiratoria. Como tratamiento preventivo puede inyectarse esteroides a la
madre, lo que acelera la maduración pulmonar.
El tratamiento en los casos con distrés está basado en la mantención del intercambio gaseoso.
Actualmente se están utilizando sustitutos de surfactante artificiales con excelentes resultados.

Revisado por J. C. Pedemonte T. 02/09/2004

Revisado por Rodrigo Hoyos Bachiloglu 5/9/2004
Revisado AD, 14-09-2004