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Atención urgente

Fiebre durante el tratamiento con quimioterapia

X.A. García de Albéniz y O. Miró
Sección de Urgencias Medicina. Área de Urgencias. Hospital Clínic. Barcelona. España.

La mayoría de los pacientes oncológicos realizan sus trata-
mientos de quimioterapia y radioterapia en régimen ambulato-
rio, por lo que no es raro para el médico de atención primara o
para el especialista de urgencias encontrarse ante pacientes
que consultan por fiebre en el contexto de un tratamiento on-
cológico.
En este tipo de pacientes, los signos y síntomas de infección
pueden estar ausentes o minimizados debido a la ausencia de
exudados de neutrófilos. La presencia de dolor en una deter-
minada localización debe ser un dato clínico a tener en cuen-
ta. Lo más habitual es que la presencia de fiebre en un pacien-
te que está recibiendo quimioterapia se deba a una infección
en el contexto de neutropenia. Los distintos fármacos citotó-
xicos tienen una actividad mielosupresora variable. El nadir
en la cifra de neutrófilos suele acontecer entre 7 y 14 días tras
su administración y la recuperación se logra normalmente an-
tes de los 21 días posquimioterapia, aunque ciertos fármacos
como el carboplatino o las nitrosureas (carmustina, estrepto-
zocina) tienen intervalos de recuperación que llegan hasta las
4 o 6 semanas.
Definiciones
La fiebre se define como una única determinación oral ! 38,3 ºC
o como la temperatura ! 38 ºC durante 1 h. Neutropenia se
define como un número absoluto de neutrófilos < 1.000/µl. Se
ha demostrado que el riesgo de infección aumenta sustancial-
mente cuando esta cifra es < 500. Además del número absolu-
to de neutrófilos, son factores esenciales en el pronóstico de
estas infecciones la velocidad del descenso del número de
neutrófilos y la duración de la neutropenia, ya que estos 2 fac-
tores reflejan la capacidad de regeneración de la médula ósea.
pia, tratamiento antibiótico reciente y exposición a infeccio-
nes de familiares. La exploración física es esencial, ha de ser
exhaustiva y se debe prestar especial atención a los pulmones,
la piel (incluyendo la ingle, perivagina y perirrecto), y la mu-
cosa oral en busca de mucositis y explorar la región del caté-
ter subcutáneo con reservorio, si lo lleva.
Los patógenos responsables de las infecciones en estos pa-
cientes son principalmente bacterias, en tanto que los hongos
(Candida y Aspergillus) aparecen en neutropenias prolonga-
das. Dos tercios de las bacterias identificadas son cocos gram-
positivos, principalmente estafilococos coagulasa negativos,
Staphylococcus aureus, enterococos y estreptococos del gru-
po viridans. Las bacterias gramnegativas más frecuentes son
Escherichia coli, Klebsiella spp. y Pseudomonas aeruginosa.
Exploraciones iniciales necesarias
Las pruebas complementarias a solicitar son: 1 hemograma, 1
bioquímica, 1 radiografía de tórax (también de abdomen si
hay clínica), 2 hemocultivos (pueden tomarse los 2 del reser-
vorio subcutáneo si existe), 1 sedimento de orina con urino-
cultivo y 1 análisis de toxina de Clostridium difficile en he-
ces si hay diarrea. Han de tomarse asimismo muestras de cual-
quier otro foco clínico de infección, como úlceras dérmicas o
tejido que rodea al reservorio subcutáneo si presenta signos
flogóticos.
Estimación del riesgo de complicaciones
En tercer lugar, como se ha comentado, es importante estimar
el riesgo de complicaciones asociadas a la infección que presen-
ta el paciente. Para ello, se han desarrollado varios modelos. El

Figura 1. Mucositis grado III.

Evaluación inicial
La evaluación del paciente debe centrarse en 3 aspectos: iden-
tificar el foco de infección, identificar el germen responsable y
estimar el riesgo del paciente de desarrollar complicaciones
relacionadas con la infección.

Focos de infección

Los focos de infección son básicamente el tubo digestivo (de

la boca al ano), el tracto respiratorio (pulmones y senos para-
nasales), el tracto urinario y la piel (fig. 1). Es esencial, por lo
tanto, una correcta historia clínica orientada a identificar sín-
tomas que puedan traducir el origen de la infección, otras co-
morbilidades, días transcurridos desde la última quimiotera-

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Tabla I. Estimación del riesgo de complicaciones asociado
a la infección
Alto riesgo (cualquiera de los siguientes factores)
Paciente que se encuentra ingresado en el momento de desarrollar fiebre
Comorbilidad importante o paciente clínicamente inestable
Tabla II. Tratamiento empírico de la neutropenia febril
Mmanejo ambulatorio (vía oral)
Amoxicilina-clavulánico (875 mg/8 h) más ciprofloxacino (500 mg/8 h)
Si alérgico a penicilinas: clindamicina (300 mg/6 h) más ciprofloxacino
(500 mg/8 h)

Estimación de neutropenia de duración mayor a 7 días o de cifra < 100 Manejo intrahospitalario (vía intravenosa)
neutrófilos/µl
Monoterapia
Creatinina > 2 mg/dl o pruebas de función hepática > 3 veces los valores
normales Cefalosporinas: cefepima (2 g/8 h) o ceftazidima (2-3 g/8 h)
Leucemia que no se encuentra en remisión completa o tumor sólido en Carbapenemes: imipenem (1 g/6-8 h) o meropenem (1 g/8 h)
progresión tras 2 líneas de tratamiento
Piperacilina/tazobactam (4 g/6-8 h)
Neumonía u otra infección complicada
Combinación
Índice de MASCC* < 21
Aminoglucósido + piperacilina/tazobactam o cefepima o ceftazidima
Bajo riesgo (ninguno de los anteriores y la mayoría de los siguientes) Ciprofloxacino + piperacilina/tazobactam
Paciente ambulatorio al desarrollar la fiebre
Ausencia de comorbilidad importante
Duración estimada de la neutropenia menor que 7 días
siguientes requisitos: pertenecer a la categoría de bajo riesgo
Buen estado general (autónomo, mínimos síntomas de enfermedad)
expuesta en la tabla I, tolerar la medicación por vía oral, tener
Creatinina " 2 mg/dl o pruebas de función hepática " 3 veces los valores un nivel cultural que le permita entender su situación y los
normales
signos de alarma, estar conforme, disponer de teléfono en do-
Índice de MASCC* ! 21
micilio, gozar de soporte familiar las 24 h del día y residir a
menos de 1 h del hospital. Si éste es el caso, el tratamiento se
*Índice de MASCC Puntuación iniciará en el hospital (habitualmente en urgencias), y se man-
tendrá en observación de 8 a 12 h, período durante el cual se
Presencia de síntomas podrá valorar la tolerancia a una primera dosis de antibióticos,
Asintomático o síntomas leves 5 confirmar la situación de bajo riesgo del paciente y su estabili-
Síntomas moderados 3 dad clínica, instruir al paciente y organizar el soporte social y
Sin hipotensión 5 el seguimiento telefónico.
Sin EPOC 4 Una vez que se decide tratamiento ambulatorio, el paciente
Tumor sólido o hematológico sin infección fúngica previa 4
deberá ser examinado diariamente, bien en su domicilio, bien en
el hospital de día, durante las primeras 72 h para evaluar la res-
Sin deshidratación 3
puesta al tratamiento. Si la evolución inicial es buena, el segui-
Paciente ambulatorio 3
miento puede ser telefónico a partir del cuarto día. El paciente
Edad < 60 años 3
habrá de ser ingresado si presenta empeoramiento clínico, si al-
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
gún cultivo resulta positivo o si desarrolla intolerancia a la vía
oral. Los regímenes de tratamiento se exponen en la tabla II.

Pautas de tratamiento antibiótico empírico

modelo propuesto por los autores se presenta en la tabla I. Este
modelo clasifica a los pacientes en 2 categorías: de bajo y de al-
to riesgo. En función de la categoría en la que se encuentre el
paciente y de otros factores (especialmente el soporte social),
se podrá realizar un manejo ambulatorio del paciente.
Manejo inicial del paciente
El paciente se puede manejar ambulatoriamente u hospitaliza-
do. No hay ensayos aleatorizados multicéntricos a gran escala
que hayan estudiado el manejo ambulatorio, pero sí varios en-
sayos clínicos a menor escala que apoyan la seguridad y la efi-
ciencia de este proceder.
¿Cuándo es seguro un manejo ambulatorio
del paciente?
Para que un paciente con neutropenia febril pueda ser tratado
ambulatoriamente se han de cumplir todos y cada uno de los
Los pacientes que no cumplan los requisitos para ser tratados
ambulatoriamente tendrán que ingresar para recibir antibiotico-
terapia intravenosa empírica y de amplio espectro, que deberá
instaurarse en cuanto se identifique el primer signo de infec-
ción (fiebre). La tabla II recoge las principales pautas de trata-
miento aceptadas para el manejo de este tipo de pacientes.
El tratamiento inicial puede llevarse a cabo mediante anti-
bióticos de amplio espectro en monoterapia (cefalosporinas
de espectro ampliado, carbapenemes o penicilinas antipseu-
domónicas), aunque siempre se deberá tener en cuenta las re-
sistencias bacterianas de cada institución y adaptar el trata-
miento cuando sea necesario. De esta manera, el tratamiento
inicial con monoterapia puede ser inapropiado si hay cepas re-
sistentes en la institución y, en tal caso, debe optarse caso por
la combinación de 2 fármacos. En pacientes con historia pre-
via de infección por Pseudomonas se ha de iniciar terapia con
2 fármacos antipseudomónicos.
La vancomicina como parte de la terapia empírica inicial po-
dría estar justificada por el riesgo de infecciones por bacterias
grampositivas, que en un pequeño porcentaje pueden seguir

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Tabla III. Uso apropiado de la vancomicina como terapia
empírica inicial
Infección clínicamente aparente de acceso intravascular permanente o
reservorio subcutáneo
Mucositis
Profilaxis previa con quinolonas o trimetoprim/sulfametoxazol
Colonización previa conocida por Staphylococcus aureus resistente a
meticilina o neumococo resistente a penicilina
Hemocultivos positivos para bacterias grampositivas antes de su tipificación
definitiva
Hipotensión o shock séptico sin germen identificado
un curso clínico fulminante. Sin embargo, un estudio a gran
escala prospectivo y aleatorizado de la Organización Europea
para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer no demostró
ventajas en la administración de vancomicina de forma empíri-
ca en el tratamiento de la neutropenia febril en adultos, y sí
un aumento de incidencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad.
Pero el mayor problema de incluir la vancomicina en el elenco
de antibióticos de uso empírico inicial reside en la emergencia
de organismos resistentes a la vancomicina, especialmente en-
terococos. De esta manera, sólo deberá usarse en los pacien-
tes que tienen riesgo de desarrollar una infección grave por
bacterias grampositivas, como en infecciones de vías centrales
permanentes o dispositivos intravasculares (port-a-cath), pa-
cientes que han realizado profilaxis con quinolonas o trimetro-
prim/sulfametoxazol, pacientes que se saben colonizados por
S. aureus resistente a meticilina o neumococos resistentes a
betalactámicos, o si el paciente presenta inestabilidad hemodi-
námica (tabla III). Habrá que detener la administración de
vancomicina si en 3 días no se aísla un germen grampositivo
resistente a meticilina y el paciente está clínicamente estable.
Linezolid, daptomicina y quinupristina/dalfopristina son an-
tibióticos activos contra microorganismos resistentes a vanco-
micina. No se ha estudiado su uso como terapia empírica ini-
cial de la neutropenia febril, por lo que deben usarse sólo
cuando se ha identificado una bacteria resistente a la vanco-
micina como causa de la infección o en pacientes alérgicos a
esta última y que cumplen criterios para su uso.
El uso terapéutico de factores estimuladores de colonias
granulocíticas (G-CSF), 300 µg/24 h, se ha analizado en ensa-
yos clínicos aleatorizados y se ha observado que no hay una
disminución en la duración de la fiebre, los días de hospitaliza-
ción ni la mortalidad, aunque acorta la duración de la neutro-
penia. Las situaciones en las que está recomendado su uso se
recogen en la tabla IV.
Seguimiento del paciente
Una vez clasificado el paciente como de alto o bajo riesgo e
instaurado el tratamiento empírico adecuado, requiere un se-
guimiento estrecho, ya que un paciente sin signos físicos al
inicio de la fiebre puede desarrollarlos al recuperar las cifras
de leucocitos (p. ej., desarrollar una condensación pulmonar).
Los cultivos se han de revisar diariamente y, dado que los sis-
temas utilizados hoy en día (como el BACTEC®) detectan del
90 al 100% de las bacteriemias, carece de sentido repetir los
hemocultivos antes de tener el resultado de los primeros.
Tabla IV. Situaciones en las que se recomienda el uso
de G-CSF *
Neutropenia < 100 neutrófilos/µl
Enfermedad neoplásica no controlada
Neumonía, celulitis grave o sinusitis
Inestabilidad hemodinámica
Fallo multiorgánico
Infección fúngica invasiva
Infección bacteriana documentada que no está respondiendo al tratamiento
antibiótico
*Factores estimuladores de calorias granulocíticas
La mediana de respuesta al tratamiento antibiótico empírico
es de 5 días. De esta manera, si el paciente está clínicamente
estable (a excepción de la persistencia de la fiebre) se ha de
esperar 5 días para realizar un cambio de antibiótico, a no ser
que los cultivos identifiquen un germen resistente al antibióti-
co prescrito empíricamente. De lo contrario se favorecerá la
selección de bacterias resistentes.
El paciente puede evolucionar de las siguientes maneras: de-
terioro clínico en los primeros 3 días, resolución de la fiebre en 3
o 5 días y persistencia de la fiebre a los 5 días. En el primer ca-
so, el paciente y el tratamiento impuesto se tendrán que revalo-
rar precozmente. En el caso de que la fiebre desaparezca en los
5 primeros días, si se recupera un recuento absoluto de neutró-
filos > 500/µl y el paciente evoluciona bien clínicamente, el tra-
tamiento puede terminarse a los 7 días. Si nos encontramos en
el tercer caso, esto es, que el paciente permanece febril tras 5
días de tratamiento, deberá revalorarse al paciente y buscar po-
sibles causas de la persistencia de la fiebre, como pueden ser
una infección por una bacteria resistente, valores infraterapéuti-
cos del antibiótico por un mal ajuste de dosis, penetración ina-
decuada del antibiótico en la zona infectada (tejido tumoral ne-
crosado e infectado, abscesos, dispositivos intravasculares...) o
una infección no bacteriana. Si el paciente permanece clínica-
mente estable y su reevaluación es anodina y se espera la reso-
lución de la neutropenia en unos 5 días, es razonable mantener
el mismo régimen antibiótico. Si hay evidencia de progresión de
la infección, como el desarrollo de dolor abdominal (posible tifli-
tis, enterocolitis u otra infección intraabdominal), infiltrados al-
veolares, drenaje de pus de cualquier localización, etc., el trata-
miento antibiótico deberá ajustarse según estos hallazgos (p. ej.,
añadir un fármaco anaerobicida como el metronidazol ante la
sospecha de tiflitis, gingivitis necrosante o infección perianal).
Si la infección no se hace evidente y el paciente permanece
neutropénico y febril, deberá introducirse un agente antifúngico;
la anfotericina B es el de elección. La anfotericina B en su forma
convencional es la única que ha demostrado una disminución de
la mortalidad en este tipo de pacientes. Si la función renal está al-
terada o se está usando otros fármacos nefrotóxicos al mismo
tiempo, es razonable emplear los preparados lipídicos de ésta,
mucho más caros y menos tóxicos. El fluconazol puede ser una
alternativa menos tóxica y más barata, aunque fuera de su espec-
tro se encuentran Aspergillus spp. y algunas especies de Candi-
da. Para finalizar, hay otros antifúngicos como el voriconazol y la
caspofungina que, sin ser tan nefrotóxicos como la anfotericina B
en su forma convencional, tienen de la misma manera un amplio
espectro antifúngico, aunque también son mucho más caros. J
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A tener en cuenta
• El paciente en tratamiento quimioterápico puede es-
tar tomando corticoides (como antieméticos o como
tratamiento sintomático), lo cual puede enmascarar
tanto la fiebre como los signos de infección.
• No realizar nunca un tacto rectal a un paciente neu-
tropénico, por el riesgo de bacteriemia que conlleva.
• Si el paciente tiene una neoplasia del área otorrinola-
ringológica, tener siempre en cuenta una infección
respiratoria, ya que estos pacientes tienen alterada
la coordinación deglutoria y presentan microaspira-
ciones subclínicas.
• La vacuna antigripal en su forma inactivada está re-
comendada en todo paciente con enfermedad neo-
plásica, incluso si está recibiendo quimioterapia o ra-
dioterapia.
• Si los hemocultivos son positivos para S. aureus, de-
berá realizarse un ecocardiograma para descartar
endocarditis.
FE DE ERRATAS
En el artículo “Dificultades para el adecuado control glucémico del paciente diabético”, de J.F. Merino Torres, publicado en JANO Medicina y
Humanidades 2006; 1.614: 33-4, se ha detectado un error en la filiación del autor. El cargo correcto es: Servicio de Endocrinología y Nutrición.
Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.
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Errores habituales
• No explorar el área genitourinaria o los tejidos que
rodean accesos o dispositivos intravasculares (port-
a-cath).
• No revisar la historia clínica en busca de enfermedad
tumoral residual que pueda ser el origen de la infec-
ción, como metástasis hepáticas o tumores de gran
tamaño que puedan estar necrosados.
• Tratar indiscriminadamente todas las neutropenias
febriles con factores estimuladores de colonias gra-
nulocíticas.
• Repetir los cultivos diariamente.
• Ingresar a todos los pacientes, debido a que una
parte importante puede ser tratada ambulatoriamen-
te de forma segura.
Bibliografía recomendada
Davis DD, Raebel MA. Ambulatory management of chemotherapy-
induced fever and neutropenia in adult cancer patients. Ann Pharm.
1998;32:1317.
Freifeld AG, Baden LR, Brown AE, Elting L, Gelfand M, Greene JN,
et al. Fever and neutropenia. Practice Guidelines in Oncology v. 1.
National Comprehensive Cancer Network; 2005.
Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra
T, et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic
patients with cancer. Clin Infect Dis. 2002;34:730.
Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, Crawford J, Demetri GD, Pizzo
PA, et al. Update of recommendations for the use of hematopoietic
colony-stimulating factors; evidence-based, clinical practice guideli-
nes. J Clin Oncol. 2000;18:3558.