Obat yang Bekerja pada Sistem

Imun
 Jaringan tubuh kembangkan sistem imun utk
pisahkan dirinya (self) dari benda asing (nonself).
 Terbagi dua: 1) cepat dan nonspesifik (innate
( innate
immunity); 2) lambat dan spesifik (adaptive
spesifik (adaptive
immunity ).
).
 Pelaku innate immunity  adalah
 adalah komplemen,
granulosit, monosit/makrofag, natural killer cells,
mast cells, dan basofil.
 Pelaku adaptive immunity  adalah:
 adalah: limfosit B & T.
Limfosit B buat antibodi (imunoglobulin); limfosit T
berfungsi sbg helper cells, cytolytic, dan regulatory
(supressor).
(supressor). Kedua jenis limfosit ini penting dalam
respon imun normal terhadap infeksi, tumor, dan juga
memperantarai reaksi transplantasi dan autoimun.
 Igs (antibodies
(antibodies)) pd permukaan limfosit B adalah
reseptor utk berbagai zat yg spesifik.
 Sebaliknya, limfosit T kenali antigen sbg fragmen
peptida dari human leucocyte antigens (HLA) pd
(HLA) pd
permukaan antigen-presenting cells, seperti sel
dendritik, makrofag dan sel lain MHC kelas I dan II.
 Sekali teraktifasi oleh antigen spesifik, limfosit B&T
terangsang utk berdiferensiasi dan membelah yg
bertindak sebagai efektor dan regulator respons imun.
 Sistem imun berperan dalam berbagai penyakit dan
reaksi penolakan jaringan pd transplantasi.
 Ada 3 kelas obat yg mempengaruhi sistem imun:
imunosupresan, immunotoleran, dan imunostimulan.
Imunosupresan
 Tdd: glukokortikoid, penghambat calcineurin,
antiproliferatif/antimetabolik, dan antibodi.
 Semuanya digunakan jangka lama, tekan seluruh
sistem imun, penderita terpapar pd infeksi dan
kanker.
 Glukokortikoid adalah diabetogenik, penghambat
calcineurin adalah nefrotoksik.
 AB monoklonal dan poliklonal yg ditujukan pada sel T
reaktif merupakan terapi tambahan yg spesifik.
 Penghambat mTOR ( mammalian target of rapamycin)
sirolimus dan everolimus, Ab anti-CD25 yg targetnya
adalah growth factor pathway, bertujuan menekan
cloning, berpotensi sbg imunotoleran .
Prinsip Terapi Transplantasi Organ
 Ada 5 prinsip: 1)kecocokan golongan darah dengan
organ donor; 2) kombinasi imunosupresan; 3)
imunosupresi yg lebih kuat pada awal pencangkokan
utk tekan reaksi penolakan; 4) evaluasi penolakan,
penyulit, infeksi, dan efek toksik obat; 5) penyesuaian
dosis obat utk hindari efek toksik.
 Terapi induksi dengan antibodi utk perlambat efek
nefrotoksik penghambat calcineurin atau utk perkuat
terapi imunosupresif.
 Terapi pemeliharaan adalah gunakan kombinasi obat:
penghambat calcineurin, glukokortikoid, dan
mycophenolate mofetil yang ditujukan pada sel T.
 Terapi penolakan yang menetap: glukokortikoid dosis
tinggi, antibodi antilimfosit poliklonal.
Tempat kerja Imunosupresan pd
Sel T
 Glukokortikoid: di DNA, kendalikan transkripsi gen.
 Muromonab-CD3: kompleks reseptor sel T, hambat
pengenalan antigen.
 Cyclosporine: calcineurin, hambat aktifitas fosfatase.
 Tacrolimus: calcineurin, hambat aktifitas fosfatase.
 Azathioprine: deoxyribonucleic acid, pengikatan
nucleotide yang salah.
 Mycophenolate mofetil: hambat aktifitas inosine
monophosphate dehydrogenase.
 Daclizumab, basiliximab: di reseptor IL-2, hambat
aktifasi sel-T.
 Sirolimus: hambat protein kinase yang berperan
dalam cell-cycle.
Glukokortikoid
 Efek antiinflamasi thd berbagai komponen imunitas seluler:
turunkan jumlah lekosit di darah perifer, ikat protein
pengendali transkripsi gen, tingkatkan apoptosis sel yg
aktif, dan yg paling penting tekan sintesis sitokin
proinflamasi (IL-2, IL-6). Proliferasi sel T dan sintesis IL-2
dihambat. Kemotaksis netrofil dan monosit ditekan,
penglepasan enzim lisosome diturunkan.
 Indikasi: 1) dengan imunosupresan lain utk cegah dan obati
reaksi transplantasi; metil prednisolon IV, dosis tinggi utk
hentikan reaksi akut penolakan jaringan dan penyakit
otoimun; 2) pengobatan reaksi akut penyakit GVH; 3)
pengobatan rutin penyakit otoimun (SLE, asma, psoriasis,
dll); 4) tekan reaksi alergi/imunologi oleh imunosupresan
lain.
 Toksisitas: hambatan pertumbuhan anak, nekrosis tulang
avaskuler, osteopenia, risiko infeksi, penutupan luka
terhambat, katarak, hiperglikemia, hipertensi.
 Kombinasinya dgn cyclosporine kurangi dosis steroid, ttp
tetap ada morbiditas krn steroid.
Cyclosporine
 Komplek cyclosporine-cyclophilin (immunophilin) ikat
fosfatasehambat defosforilasi calcineurinhambat
transkripsi IL-2 dan sitokin hambat proliferasi sel T dan
pembentukan sel T yg sitotoksik.
 Terdapat 3 sediaan: 1) dalam kapsul gelatin lunak
(Sandimune®); 2) formulasi mikoemulsi yang BA-nya lebih
baik (Neoral®); 3) sediaan generik. Titrasi dosis dengan
pengukuran kadar perlu bila dilakukan substitusi generik.
 Indikasi: 1) berbagai transplantasi organ, dikombinasi dgn
steroid, dan salah satu obat lain (azathioprine,
mycophenolate mofetil, atau sirolimus); 2)rheumatoid
arthritis yg tak respon dgn methotrexate saja; 3) psoriasis
yg tak respon dgn obat lain; 4) bbg peny yg diperantai oleh
sel T.
 Toksisitas: disfungsi ginjal, tremor, hirsutism, hipertensi,
hiperkolesterolemia, hiperurisemia, peningkatan aktifitas P-
glycoprotein. Interaksi: dgn obat yg dimetabolisme mel
CYP3A (metabolic inhibitors dan metabolic inducers)
Tacrolimus
 Cara kerjanya mirip cyclosporine, hambat aktifitas
fosfatase calcineurinhambat aktifitas sel T.
 Metabolisme ekstensif di hati oleh CYP3A, t 1/2 12 jam,
ikatan protein plasma 75-99%, perlu titrasi dosis.
 Indikasi: 1)utk profilaksis reaksi penolakan alograf
 jaringan solid; 2) rescue therapy pd reaksi penolakan
pd penderita dgn kadar terapi cyclosporin.
 Toksisitas: nefrotoksik, neurotoksik, keluhan GI,
hipertensi, hiperkalemia, hiperglikemia/diabetes,
infeksi sekunder, tumor sekunder.
 Interaksi: kombinasi dgn cyclosporine timbulkan
nefrotoksisitas sinergistik, dgn obat yg dimetabolisme
oleh CYP3A.
Sirolimus dan Everolimus
 Golongan antiproliferatif dan antimetabolik.
Kompleks dgn protein FKBP-12
(immunophilin), tak hambat aktifitas
calcineurin tapi hambat protein
kinasehambat cell-cycle progression pd
fase transisi G1S
 Hambat aktifasi sel T, tekan sintesis IL-2
dan faktor pertumbuhan lain sel T.
 BA 15%, lemak makanan kurangi absorpsi
34%, pastikan selalu diminum sesudah
atau sebelum makan, metabolisme ektensif
di hepar oleh CYP3A4 dan transportasi oleh
P-glycoprotein, t1/2 62 jam.
 Indikasi: 1) reaksi penolakan jaringan, dikombinasi
dgn penghambat calcineurin dan steroid; 2)
kombinasi dgn steroid dan mycophenolate mofetil pd
penderita risiko tinggi nefrotoksik dgn cyclosporine;
3) pd stent cegah proliferasi lokal dan penyumbatan
vaskuler.
 Toksisitas: tak nefrotoksik, ttp perberat efek
nefrotoksik cyclosporin, lymphocele, anemia,
leucopenia, thrombocytopenia, demam, perlambat
penyembuhan luka, risiko neoplasma, dan infeksi.
 Interaksi dgn obat yg dimetabolisme oleh CYP3A4 dan
dgn obat yg sama-sama ditranportasi oleh P-
glycoprotein.
Azathioprine
 Turunan 6-mercaptopurine, hambat sintesis
purinehambat proliferasi dan fungsi limfosit
 Sbg imunosupresan lebih poten dari 6-
mercaptopurine; berarti profil kinetiknya lebih baik,
punyai bbrp metabolit aktif, retensi di jaringan tinggi,
metabolisme ekstensif di hati.
 Indikasi: terapi tambahan pd reaksi penolakan
 jaringan, rheumatoid arthritis berat.
 Toksisitas: depresi SST, infeksi, hepatotoksik,
alopesia, pancreatitis, risiko neoplasia.
 Interaksi: allopurinol tinggikan kadarnya, krn
hambatan pd xanthine oksidase.
Mycophenolate mofetil (MM)
 Prodrug, lepaskan mycophenolic acid (MPA), penghambat
inosine monophosphate dehydrogenase yg selektif,
nonkompetitif, dan reversiblehambat sintesis guanine
nucleotide hambat selektif proliferasi dan fungsi sel T
(sintesis AB, adhesi selular, migrasi).
 T1/2 MPA 16 jam, dimetabolisme di hati jadi MPA
glukoronat.
 Indikasi: profilaksis penolakan transplantasi, selalu
dikombinasi dengan steroid dan penghambat calcineurin,
tidak dgn azathiprine. Dpt dikombinasikan dgn sirolimus.
 Toksisitas: leukopenia, diarrhea, muntah, infeksi
cytomegalovirus. Infeksi virus berat oleh kombinasi
tacrolimus dan MM.
 Interaksi: tacrolimus hambat metabolisme MPA,
cholestyramine ikat MPA, , antasid hambat absorbsi MM,
acyclovir dan ganciclovir hambat sekresi tubuler MPAG.
Methotrexate, Cyclophosphamide,
Chlorambucil, Leflunomide
 Sitotoksik & antimetabolit yang
immunosppresive krn tekan proliferasi
limfosit dan sel imun lain.
 Methotrexate untuk terapi reaksi GVH, RA,
dan psoriasis.
 Cyclophosphamide untuk terapi sindroma
nefrotik anak.
 Leflunomide hambat sintesis pyrimidine,
utk pengobatan RA, nefropati polyomavirus
pd penerima cangkok ginjal. SE:
hepatotoksik.
Antibodi
 AB thd surface-AG limfosit luas digunakan utk cegah dan
obati penolakan transplantasi organ.
 Antisera poliklonal dihasilkan dari injeksi berulang
thymocyte manusia (antithymocyte globulin, ATG) atau
limfosit (antilymphocyte globulin, ALG) ke dalam tubuh
kuda, kelinci, kambing, dan kemudian dimurnikan.
 Walau efektif, khasiat dan keamanannya berbeda dari satu
batch ke batch yg lain.
 AB monoklonal tak perlihatkan keragaman ini, ttp kerjanya
lebih spesifik. AB monoklonal generasi I dari murine
berkhasiat antigenik, sedangkan AB chimeric yang
manusiawi tak antigenik, t 1/2 lebih panjang, dapat
dimutasikan utk tingkatkan afinitasnya thd receptor Fc
 Produk monoklonal dan poliklonal keduanya mendapat
tempat dalam pengobatan.
Antithymocyte Globulin (ATG)
 Adalah gamaglobulin yg dimurnikan dari serum kelinci yg
diimunisasikan dengan thymocyte manusia. Tersedia dalam
produk yang dibekukan dan dikeringkan, IV setelah
dilarutkan dalam air steril.
 Berisi AB sitoksik yg ikat CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a,
CD18, CD25, CD44, CD 45, dan molekul HLA kelas I dan II
pd permukaan limfosit T manusia. AB ini menggusur
limfosit sirkulasi dgn cara sitotoksik langsung (dgn
perantaraan komplemen atau sel) dan hambat fungsi
limfosit dengan cara mengikat molekul di permukaan sel
yang terlibat dalam pengaturan fungsi sel.
 Indikasi: reaksi penolakan akut pd transplantasi ginjal,
bersama dgn imunosupresan lain. Perpanjang lama hidup
organ cangkok
 ES: demam, menggigil, hipotensi, leukopenia,
trombositopenia, infeksi
Anti CD-3 Antibodi Monoklonal
( Muromonab-CD3 )
 Ikat rantai ε CD3, komponen monomorfik kompleks
reseptor sel T yg terlibat dalam pengenalan antigen,
penandaan sel, dan proliferasi. Pengobatan dgn AB ini
percepat internalisasi reseptor sel T, sehingga cegah
pengenalan antigen berikutnya. Pemberian AB diikuti
dgn cepat oleh hilangnya sel T dari aliran darah dan
organ limfosit perifer.
 Indikasi: pengobatan penolakan akut transplantasi.
 Toksisitas: Cytokine release syndrome (IL-2, IL-6,
TNF-α, interferon-γ), dgn gejala, demam tinggi,
menggigil, sakit kepala, muntah, tremor, myalgia,
arthralgia. Reaksi fatal: edema paru berat, acute
respiratory distress syndrome, kolaps KV, aritmia,
cardiac arrest. Berikan steroid mendahului pemberian
antibodi ini.
Anti-IL-2 Receptor (anti-CD25)
Antibodies (Daclizumab & Basiliximab)

 Bekerja mengikat reseptor IL-2 yg

ada pd sel T yg aktif.
 Indikasi: profilaksis penolakan akut
pd transplantasi organ. Digunakan
bersama imunosupresan lain;
gantikan cyclophosphamide.
 Toksisitas: reaksi anafilaksis, ,
gangguan limfoproliferatif, infeksi
opurtunistik.
Anti-TNF-α Monoclonal AB
(Infliximab)
 Ikat reseptor TNF-α, hambat kerja TNF-α.
 Indikasi: rheumatoid arthritis yg tak sembuh dengan
methotrexate saja; Crohn disease yg tak responsif
dgn obat lain.
 Toksisitas: reaksi infus(demam, urticaria, hioptensi,
sesak nafas),infeksi saluran nafas atas, infeksi saluran
kemih, timbulnya ANA dan lupus-like syndrome.
 Etanercept, bukan AB, ikat reseptor TNF- α, digunakan
bersama methotrexate utk RA, dgn ES infeksi berat,
dan injection-site reactions.
 Adalizumab adalah IG1 monoclonal AB yg
diindikasikan utk RA.
Penghambat LFA (Lymphocyte
Function Associated Antigen)-1
 Efalizumab ikat LFA-1cegah
interaksi LFA-1 dgn ICAM
(intercellular adhesion
molecule)hambat adhesi,
mobilisasi, dan aktifasi sel T.
 Indikasi: hambat reaksi penolakan
 jaringan bersama imunosupresan
lain; psoriasis.
Immunotolerance
 Imunosupresi berisiko infeksi
opurtunistik dan tumor sekunder.
 Sasaran riset sekarang dalam
transplantasi organ adalah
menginduksi dan mempertahankan
toleransi imunologik, yaitu keadaan
nonresponsif thd antigen.
 Obat yg sedang diuji: antibodi dan
antigen
Immunostimulation
 Dikembangkan obat perangsang sistem imun
(immunostimulant) utk digunakan pd infeksi,
imunodefisiensi, dan kanker.
 Levamisole kembalikan fungsi imun yg tertekan dari
limfosit B, limfosit T, monosit, dan makrofag.
Digunakan bersama 5-FU pascbedah Ca colon.
 Thalidomide turunkan TNF-α sirkulasi dan anti
angiogenesis.
 BCG induksi reaksi granulomatosis, digunakan utk
profilaksis kanker insitu kd kemih.
 Interferon tingkatkan fagositosis makrofag dan
aktifkan sel T.
 Recombinant human IL-2 tingkatkan proliferasi
limfosit dan sel yg pertumbuhannya tgt IL-2,
tingkatkan aktifitas sitotoksik.
Imunisasi
 Vaksinasi (imunisasi aktif): pemberian antigen, organisme
yg telah dimatikan, organisme yg telah dilumpuhkan, atau
protein/peptida yg berasal dari organisme.Dosis penguat
(booster) sering diperlukan, terutama bila menggunakan
organisme yg sudah dimatikan sbg imunogen.
 Vaksin telah melenyapkan bbg peny infesi: difteri, campak,
gondongan, pertussis, rubella, tetanus, H influenzae type b,
dan pneumococcus.
 Sedang dikembangkan vaksin utk kanker dan penyakit
otoimun. Karena sel T diaktifkan secara optimal oleh
peptida dan costimulatory ligand yg keduanya terdapat
pada antigen-presenting cell (APC ), salah satu cara
vaksinasi adalah mengimunisasi penderita dgn APC yg
mengeluarkan antigen tumor.
 Vaksin lain adalah vaksin DNA, tetapi berbahaya krn dapat
terjadi mutasi gen.
Imunoglobulin
 Imunisasi pasif diindikasikan bila individu yang
kekurangan AB, kongenital atau krn penyakit, perlu
segera diperkuat imunitasnya karena terpapar infeksi.
 IgG adalah imunoglobulin nonspesifik, berasal dari
plasma manusia, menghasilkan proteksi 1-3 bulan.
 Tersedia pula globulin imun yang spesifik
(hyperimmune) utk hepatitis B, rabies, tetanus,
varicella-zoster, CMV, dll. Sediaan plasma ini
mengandung risiko tertular penyakit infeksi.
 Sediaan lain: Rho(D) Immune Globulin, dan IV
immunoglobulin (IGIV).
Reaksi Imunologik Obat
 Type 1 (immediate drug allergy): obat ikat hapten,
dideteksi oleh sistem imun sbg benda asing 
IgG/IgEfiksasi IgE pd reseptor Fc basofil/makrofag 
kompleks AG-ABlepaskan histamin dan
leuktrienerelaksasi otot polos, peningkatan
permeabilitas vaskuler, hipotensi, edema,
bronkokonstriksi.
 Skin test, dgn tetesan larutan encer obat pd kulit yg
digores dgn jarum suntik. Dinyatakan positif bila ada
flare dan edema; dapat negatif palsu bila telah diberi
antihistamin atau steroid.
 Hasil tes kulit yg positif/negatif tak selalu meramalkan
akan timbul/tidaknya reaksi alergi obat.
 Selalu sedia epinefrin utk atasi syok anafilaksis.
Steroid dosis tinggi diberikan mendahului pemberian
obat yg alergenik (misalnya kontras media).
 Tindakan desensitisasi dgn pengawasan ketat dapat
dlakukan bila obat yg alergenik tak ada penggantinya.
 Type 2 (reaksi otoimun): SLE oleh hydralazine,
procainamide; anemia hemolitik oleh metildopa;
thrombocytopenic purpura oleh quinidine;
aganulositosis oleg banyak obat. Obat merubah
protein tubuh, menimbulkan respon antibodi
(IgG/IgM) yg terikat sel tubuh kematian sel krn
lysis/sitoksik.
 Type 3 (vaskulitis/serum sickness): sering bersama
type 2, dgn gejala eritema, skin eruption,
arthralgia/arthritis, limfadenopati, glomerulonefritis,
edema, dan demam. Diperantarai oleh IgG/IgM,
terbentuk imun komplekskerusakan membran
basalisaktifasi komplemeninfiltrasi
lekositkerusakan jaringan. Gunakan steroid utk
tekan reaksi. Obat yg timbulkan: sulfonamide,
penicillin, thiouracil, antikonvulsan, Ragam reaksi:
erythema multiforme, arhtritis, nephritis, myocarditis,
dan Steven-Johnson syndrome,
 Type 4 (cell mediated allergy ): contact dermatitis.
MABs Pengantar Isotop ke Tumor
 Arcitumomab: pengantar technetium 99m (99mTc) utk
pencitraan Ca colon metastatik.
 Capromab pendetide: pengantar isotop indium
(111In)utk pencitraan Ca prostat setelah biopsi atau
operasi.
 Ibritumomab: pengantar isotop yttrium (90Y) atau
111In, ikat CD20, diindikasikan utk limfoma non-

Hodgkin sel B yg sdh refrakter thd rituximab.

 Nofetumomab: pengantar 99mTc utk pencitran SSLC.
 Tositumomab: anti CD20, pengantar 131I, utk terapi
Limfoma non-Hodgkin folikuler yg CD20 positif, dgn
ES depressi berat SST.
Monoclonal Antibodies (MABS)
 Alemtuzumab: IgG1 dgn rantai kappa yg terikat pd
CD25 limfosit B&T yg normal dan malignan, sel NK,
monosit, makrofag, dan sbhg kecil granulosit.
Indikasi: LLC sel B yg tak sembuh dgn obat lain.
Timbulkan lisis pd sel kanker dan normal.
ES: netropenia, anemia, trombositopenia.
 Bevacizumab: IgG1 yg ikat vascular endothelial
growth factor (VEGF) hambat kerja VGEF pd
reseptor sel endotel antiangiogenikhambat tumor
tumbuh.
Indikasi: obat lini pertama Ca colon metastatik bersa
ma 5 FU dan oxaloplatin. ES: perforasi GI,
perdarahan, hambat penutupan luka.
 Cetuximab: ikat epidermal growth factor receptor
(EGFR) hambat tumor tumbuh krn turunkan
aktifitas protein kinase dan matrix metalloproteinase,
turunkan produksi GF, tingkatkan apoptosis.
Indikasi: Ca colon metastatik bersama irinotecan.
 Gemtuzumab: IgG4 yg ikat CD33, protein adhesif sel
blast leukemik, ditemukan pd 80-90% AML.
Indikasi: bersama ozogamicin obati AML. Pd orang tua
yg relaps dgn obat lain dan berekspresi CD33 AML.
SE: depresi SST berat terutama netropenia,
hepatotoksik, hipersensitifitas.
 Rituximab: IgG1 yg ikat CD20 limfosit B normal dan
malignan, diindikasikan utk limfoma non-Hodgkin sel
B yg refrakter atau kambuh dgn obat lain.
Cara kerjanya: complement-mediated lysis, AB-
dependent cellular cytotoxicity , apoptosis sel limfoma
malignan. Bekerja sinergistik dgn CHOP dan
fludarabine.
 Trastuzumab: ikat human epidermal growth factor
receptor (HER-2/neu)hambat terikatnya natural
ligand pd receptordown regulates the receptor .
Indikasi: kanker payudara metastatik yg overexpress
HER-2/neu, diberikan bersama kemoterapi.