OGB SANBE dan menyusui.
dan menyusui. Karena Doxorubicin menunjukkan aktivi-
DOXORUBICIN
HYDROCHLORIDE
2 mg/mL
Injeksi i.a./i.v./i.ves.
KOMPOSISI
Tiap mL mengandung:
Doxorubicin Hydrochloride ........................................ 2 mg
FARMAKOLOGI
Doxorubicin termasuk golongan antrasiklin. Digunakan
sebagai zat sitostatik. Sifat antimikrobanya tidak digu-
nakan secara terapetik. Mekanisme kerja dari Doxo-
rubicin didasarkan pada beberapa mekanisme. Ikatan
glikosida dari daunosaminosakarida menyebabkan
interkalasi pada bagian untai ganda DNA. Kompleks
DNA reversibel yang terbentuk menghambat fungsi
matriks pada tahap replikasi dan transkripsi.
Selain itu kerusakan pada DNA terjadi akibat putusnya
rantai tunggal reversibel dan rantai ganda ireversibel.
Mekanisme perbaikan DNA dihambat. Doxorubicin
memiliki struktur chinone-hydrochinone, dapat berubah
menjadi suatu semichinone dengan cara absorpsi elek-
tron dengan bantuan NADPH-sitokrom-P-450 reduktase
dan juga berperan dalam reaksi redoks. Mekanisme
kerja lainnya adalah berdasarkan pengaruh senyawa
pengkelat terhadap fungsi membran sel.
Efektifitasnya bersifat spesifik terhadap siklus sel tetapi
kerusakan sel di dalam siklus tersebut tidak tergantung
fase. Efek toksik tertinggi dicapai terutama pada fase
S dan G 2 dari siklus tersebut. Doxorubicin juga aktif
terhadap sel tumor yang sedang tumbuh.
Setelah pemberian secara i.v., eliminasi plasma meng-
ikuti 3 fase farmakokinetika. Waktu paruh dari fase
distribusi awal sekitar 12 menit, waktu paruh fase inter-
mediet sekitar 3 jam dan waktu paruh akhir adalah
30 jam.
Sekitar 35% dari doksorubisin yang diberikan akan
berikatan secara ireversibel dengan protein mikrosomal
di jaringan. Metabolisme terjadi terutama di hati. Lebih
dari 50% dari dosis akan dieliminasi melalui hati dan
sekitar 2-10% melalui ginjal. Kerusakan fungsi hati dapat
memperpanjang eliminasi sehingga dapat menye-
babkan akumulasi di plasma dan jaringan. Metabolit
utama doksorubisinol dibentuk oleh aldo-keto reduk-
tase. Jalur metabolisme lebih lanjut terjadi melalui
dekomposisi dari ikatan glikosida oleh glikosidase
reduktif yang tergantung pada NADPH. Secara simultan
berbagai metabolit aglikon muncul. Akumulasi tidak
terjadi pada pemberian infus secara kontinyu atau
pemberiaan tunggal secara berulang selama 3 hari
berturut-turut.
Doxorubicin tidak melewati sawar darah otak.
INDIKASI
Tumor padat, haemoblastoses dan limfoma, misalnya.
myeloid akut atau leukemia limfatik, limfoma Hodgkin
dan non-Hodgkin, karsinoma dari payudara, kandung
kemih, tabung brochial, leher rahim, ovarium, perut,
tiroid, testis, neuroblastoma, sarcoma jaringan lunak,
osteosarcoma (Ewing sarcoma), tumor Wilms, tumor
kepala dan leher, multiple myelomas, pemberian
intravesical dalam kasus karsinoma non-invasif kandung
kemih setelah reseksi transurethral (TUR) dan untuk
prophylaxis recidive.
KONTRAINDIKASI
Hipersensitivitas terhadap salah satu komponen dari
Doxorubicin. Doxorubicin tidak boleh diberikan pada
pasien dengan penekanan sumsum tulang yang parah.
Tidak boleh diberikan jika ditemukan anamnesa kardio-
patologis (angina pektoris tidak stabil, insufisiensi
kardiak yang progresif, insufisiensi jantung tingkat IV,
gangguan konduksi dan irama jantung yang parah,
infark jantung dalam 6 bulan terakhir, miokardiopati).
Pasien yang mendapatkan obat golongan antrasiklin
(seperti epirubicin, idarubicin, daunorubicin) sampai
dosis kumulatif maksimum tidak boleh diobati dengan
Doxorubicin.
Pengobatan dengan Doxorubicin tidak boleh dimulai
pada kasus kerusakan hati dan ginjal yang parah, infeksi
tidak terkontrol dan peningkatan kecenderungan per-
darahan. Pemberian sercara intravesikal dikontra-
indikasikan pada kasus sistitis.
Pemberian secara Intravesikal tidak boleh digunakan
untuk pengobatan tumor invasif yang berpenetrasi ke
dinding vesika.
Harus berhati-hati pada radioterapi simultan atau
radioterapi sebelumnya di bagian mediastinal-peri-
kardial atau setelah pengobatan dengan bahan yang
bersifat kardiotoksik lainnya, demikian juga pada pasien
dengan kondisi klinis khusus yang tergantung jenis
penyakitnya seperti anemia, perikarditis leukemia dan/
atau miokarditis.
Pada kasus ini peningkatan risiko kardiotoksisitas dari
Doksorubisin dapat terjadi.
Terdapat tanda-tanda myelosupresi, ulserasi bukal atau
sensasi terbakar bukal.
Penggunaan selama kehamilan dan menyusui: Doxo-
rubicin tidak boleh diberikan selama masa kehamilan
Ukuran: 280 x 284 mm (bolak-balik) • Bahan: Kertas HVS 60 gram • Warna: Teks dan garis  Hitam
muncul pada vena yang disuntikkan (jika pemberian Dosis total harus diturunkan sampai 400 mg/m 2 pada
tas teratogenik dan embriotoksik pada hewan perco-
baan maka kehamilan harus disingkirkan, sebelum
memulai terapi dengan Doxorubicin.
Kontrasepsi yang ketat harus dijamin sebelum dan
selama 3 bulan setelah pengobatan dengan Doxo-
rubicin baik pada pasien pria maupun wanita.
Karena Doxorubicin dapat diekskresikan melalui ASI
maka menyusui harus dihindarkan.
EFEK SAMPING
- Mielosupresi yang parah namun sebagian besar
bersifat reversibel sering muncul sampai titik terendah
setelah 10-14 hari. Anemia, trombopenia dan leko-
penia tergantung pada dosis. Bila digunakan dalam
kombinasi dengan senyawa sitostatik lain atau terapi
radiasi maka aktivitas mielosupresi akan meningkat,
terutama pada dosis > 550 mg/m 2 dan > 400 mg/m 2.
Dengan demikian, diperlukan kontrol terhadap jumlah
leukosit, eritrosit dan trombosit. Pada dosis yang di-
anjurkan, biasanya lekopenia muncul dalam waktu
singkat maksimum setelah 10-14 hari. Biasanya ber-sifat
reversibel sampai hari ke-21. Laju infeksi biasanya
meningkat pada fase neutropenia.
- Seperti halnya golongan antrasiklin lainnya, pengo-
batan dengan Doxorubicin dapat menyebabkan
kerusakan jantung. Risiko kardiomiopati yang diinduksi
oleh antrasiklin meningkat bila melebihi dosis kumu-
latif total 550 mg/m 2 pada orang dewasa dan dosis
400 mg/m 2 pada anak-anak. Hindari konsentrasi tinggi
setelah pemberian i.v. untuk mengurangi kardiotoksi-
sitas.
- Fase akut: kebanyakan dalam waktu 24 jam pertama
setelah pengobatan dimulai, terjadi perubahan EKG
yang tidak dipengaruhi dosis seperti penurunan
segmen ST, sinus takikardia dan takikardia supraven-
trikular dan ventrikular. Manifestasinya sebagian besar
bersifat reversibel atau dapat diobati dengan anti
aritmia. Kasus aritmia yang mengancam jiwa dila-
porkan terjadi dalam waktu beberapa menit setelah
pemberian obat. Pengobatan dapat dilanjutkan se-
telah aritmia dapat diatasi.
- Fase lanjut: kardiotoksisitas yang diinduksi oleh dosis
kumulatif dan tergantung besarnya dosis. Sebagian
besar muncul berupa gagal jantung kongestif selama
pengobatan (gagal jantung kiri) dan beberapa bulan
atau tahun setelah pengobatan berakhir (dispnea,
udem pada lengan dan kaki). Kardiomiopati yang
diinduksi oleh golongan antrasiklin berkaitan dengan
penurunan tekanan pada interval QRS, perpanjang-
an pada interval sistolik dan penurunan fraksi yang
pengeluaran ventrikel kiri dan dapat berkembang
dengan cepat serta kemungkinan tidak terdeteksi
pada pemeriksaan EKG rutin. Kardiomiopati membe-
rikan respon yang baik terhadap pengobatan tetapi
dapat menjadi ireversibel dan fatal jika tidak ter-
deteksi. Dispnea, udem pada lengan dan kaki dapat
menjadi kardiomiopati yang diinduksi oleh antrasiklin.
Sebelum pengobatan dengan Doxorubicin maka EKG,
echocardiogram dan penetapan fraksi yang dike-
luarkan oleh ventrikel kiri harus dilakukan. Selama dan
setelah pengobatan fungsi jantung harus dikontrol
secara teratur.
- Alopecia reversibel sering teramati (85%).
- Mual, anoreksia, spasme saluran cerna, diare sering
terjadi dan kebanyakan bersifat reversibel. Stomatitis
dan oesophagitis: pada umumnya 5-10 hari setelah
pemberian dan jarang menyebabkan ulkus. Inflamasi
pada saluran cerna (jarang disertai ulkus). Pada saat
pengobatan dimulai warna merah pada urin dapat
muncul dan biasanya reversibel dalam waktu 48 jam
dan tidak signifikan.
- Kasus yang jarang hiperurikemia dan nefropati biasa-
nya muncul pada saat pengobatan dimulai pada
pasien leukemia atau limfoma yang disebabkan oleh
dekomposisi sel yang meningkat dan cepat yang
menyebabkan meningkatnya nilai asam urat serum.
Reaksi alergi: eritema, pruritus, urtikaria, demam,
menggigil, jarang anafilaksis. Jarang terjadi hilangnya
batang kuku, hiperpigmentasi, tromboflebitis, epider-
molisis, artralgia dan imunosupresi.
- Pada penyakit leukositosis, hiperurikemia teramati dan
memerlukan pemberian inhibitor xanthin oxidase.
- Pasien yang sebelumnya atau secara simultan men-
jalani radioterapi memiliki risiko reaksi lokal pada
bagian yang diradiasi (Recall Phenomenon); keru-
sakan akibat radiasi pada bagian yang sebelumnya
telah sembuh dapat timbul kembali setelah pembe-
rian Doksorubisin (Recall Phenomenon). Bila dikombi-
nasikan dengan sitarabin dapat terjadi kolitis nekrosis
yang kadang disertai infeksi yang parah. Bila dikom-
binasi dengan obat sitostatik lain, amenore dan azoo-
spermia dapat terjadi. Bila dikombinasikan dengan
radioterapi, dermatitis dan mukositis teramati pada
bagian yang diradiasi. Neoplasma sekunder tidak
dapat disingkirkan.
- Efek samping yang terjadi pada tempat pemberian:
Setelah injeksi pada vena yang sangat tipis atau
setelah pemberian berulang pada vena yang sama,
dapat terjadi skeloris. Akibat pemberian doksorubisin
secara paravena dapat terjadi nekrosis jaringan lokal
yang parah pada tempat penyuntikan. Risiko trombo-
flebitis pada tempat penyuntikan dapat dikurangi jika
instruksi pada rute pemberian diikuti. Eritema jarang
i.v. dilakukan terlalu cepat).
INTERAKSI OBAT
Interaksi obat dapat terjadi dengan semua obat yang
bersifat mielosupresif, kardiotoksik atau hepatotoksik.
Doxorubicin dapat menyebabkan peningkatan kadar
asam urat dengan demikian penyesuaian dosis mung-
kin diperlukan selama pemberian obat ini bersamaan
dengan obat-obat untuk pengobatan gout. Bila di-
berikan bersamaan dengan siklosporin, gangguan
neurologik dan koma tidak dapat disingkirkan. Obat ini
inkompatibel dengan larutan heparin dan alkali. Bia-
sanya Doxorubicin tidak boleh dicampur dengan la-
rutan infus lainnya. Phenobarbital dapat menyebabkan
percepatan bersihan plasma Doxorubicin. Doxorubicin
dapat menurunkan bioavailabilitas oral dari digoxin.
Selama pengobatan dengan doksorubisin tidak boleh
diberikan vaksinasi aktif (pasien harus menghindari
kontak dengan orang yang baru divaksinasi polio).
Resistensi silang dapat terjadi antara Doxorubicin dan
daunorubicin.
PERINGATAN DAN PERHATIAN
Pengobatan dengan antrasiklin harus dilakukan oleh
dokter dengan pengalaman di bidang pengobatan
sitostatik. Pemberian secara intra arteri hanya boleh
diberikan oleh dokter yang berpengalaman. Penata-
laksanaan untuk penanganan efek samping harus
disiapkan.
Pemberian secara intravena harus dijamin agar tidak
terjadi nekrosis dan tromboflebitis.
Pasien harus diawasi dengan hati-hati sebelum, selama
dan setelah pengobatan.
Pemantauan terhadap parameter hematologik misal-
nya jumlah total darah termasuk granulosit, eritrosit dan
trombosit. Penanganan lebih awal terhadap kondisi
hemoragik yang parah dan infeksi diperlukan agar
pengobatan berhasil.
Pemantauan fungsi hati dan ginjal misalnya bilirubin,
kreatinin serum dan penyesuaian dosis dilakukan jika
diperlukan.
Kadar urea dalam darah: jika terjadi hiperurikemia
maka harus dilakukan penanganan yang sesuai.
Pemantauan terhadap parameter kardiologik misalnya
EKG, echocardiogram, fraksi pengeluaran ventrikel kiri.
Diagnosis awal dan penanganan yang cepat diper-
lukan untuk keberhasilan pengobatan.
Kontrol terhadap adanya infeksi: infeksi sistemik harus
ditangani sebelum pengobatan dimulai.
Penyakit jantung sebelumnya, pengobatan dengan
senyawa kardiotoksik seperti antrasiklin pada dosis
kumulatif yang tinggi dapat meningkatkan risiko kar-
diotoksisitas. Rasio risiko-manfaat harus dipertimbang-
kan pada pasien dengan kondisi demikian. Jika keha-
milan diharapkan setelah pengobatan dihentikan,
dianjurkan untuk melakukan konsultasi genetik.
Doxorubicin dapat mengganggu kemampuan menge-
mudi dan menangani mesin.
Perhatian dalam penggunaan
Seperti halnya obat sitostatik lainnya maka harus hati-
hati dalam penanganan Doxorubicin. Jika terjadi kon-
taminasi, segera cuci dengan sabun dan air. Wanita
hamil harus menghindari kontak dengan Doxorubicin.
Doksorubisin dapat diinaktivasi dengan suhu 700°C dan
dengan larutan natrium hipoklorit yang diencerkan
dengan 10 bagian air.
Gunakan hanya larutan yang baru dibuat dan jernih.
Hanya untuk penggunaan tunggal.
DOSIS
Dosis Doxorubicin tergantung pada siklus terapi yang
digunakan seperti halnya kondisi umum dan pra-
pengobatan pada pasien. Dengan demikian informasi
berikut hanya merupakan pedoman.
- Dewasa: sebagai terapi tunggal:
60-75 mg/m 2 (1,2-2,4 mg/kg bb)
Intravena setiap 21 hari.
20-25 mg/m 2 (0,4 - 0,8 mg / kg bb)
Intravena selama tiga hari berturut-turut.
20 mg/m 2 mingguan
Dosis yang lebih rendah digunakan dalam kombinasi
dengan obat dengan toksikologi yang mirip.
- Anak-anak: dosis dewasa mungkin cocok tetapi
mungkin perlu pengurangan dosis.
- Lansia: dosis kumulatif tidak boleh melebihi 450 mg/m 2
untuk pasien lebih dari 70 tahun. Dosis dewasa di-
mungkinkan.
Pada pasien yang tidak boleh mendapatkan dosis
lengkap karena alasan tertentu (usia, mielosupresi,
imunosupresi, kontraindikasi terkait) maka siklus terapi
untuk mono- dan poli kemoterapi berikut ini dianjurkan:
- Infus jangka panjang 60 mg/m 2 selama 48-96 jam.
- 5 -15 mg/m 2 sebagai dosis tunggal tiap minggu, dan
total dosis tidak boleh melebihi 20 mg tiap pengo-
batan tunggal
- Pemberian tiap minggu untuk dosis 20 mg/m 2 sebagai
alternatif menjadi terapi tiap 3 minggu dengan dosis
60 mg/m 2.
Karena adanya kemungkinan efek samping terhadap
jantung maka total dosis kumulatif tidak boleh melebihi
500-550 mg/m 2.
kasus berikut ini: radiasi sebelumnya pada daerah
mediastinal, pengobatan sebelumnya atau simultan
dengan obat kardiotoksik (seperti siklofosfamid, mito-
xantron) atau senyawa terkait (daunorubicin).
Jika terjadi stomatitis atau mukositis, pengobatan hanya
boleh dilanjutkan setelah lesi sembuh dan dosis harus
diturunkan hingga 50%.
Jika terjadi perubahan pada jumlah total darah,
gangguan fungsi hati dan ginjal maka dosis harus
diturunkan sesuai dengan hasil laboratorium sebagai
berikut:
Leukosit Trombosit Dosis
lebih dari lebih dari Doxorubicin
5.000 150.000 100%
4.000 100.000 75%
3.000 75.000 50%
2.000 50.000 25%
Jika jumlah leukosit di bawah 2.000 dan trombosit di
bawah 50.000 maka Doxorubicin tidak boleh diberikan
lagi.
Bilirubin 1, 2-3 mg/100 mg; dosis 50%
Bilirubin lebih dari 3 mg; dosis 25%
Kreatinin serum 1,2-2 mg/100 mg; dosis 50%
Rute pemberian
Doxorubicin dapat diberikan secara i.v. sebagai injeksi
tunggal, secara intra-arteri, i.v. sebagai infus jangka
panjang selama 48-96 jam atau intra-vesikal.
Obat ini tidak boleh diberikan secara intratekal, intra-
muskular, subkutan atau oral.
Paravaset harus dihindarkan karena dapat menginduksi
nekrosis dan tromboflebitis lokal.
Infus jangka panjang diindikasikan hanya pada kondisi
tertentu.
Kadar lokal yang tinggi dapat dicapai pada pemberian
secara intratekal. Nekrosis yang tersebar luas dapat
muncul pada jaringan yang mengalami perfusi. Karena
cara pemberian ini berbahaya maka harus dipertim-
bangkan dengan hati-hati.
Aplikasi yang tepat harus dilakukan jika diberikan
sebagai injeksi bolus dalam waktu singkat.
Posisi jarum yang tepat harus diperiksa dengan me-
lewatkan sekitar 5 mL larutan infus standar (larutan
garam fisiologis). Untuk melindungi agar larutan Doxo-
rubicin tidak mengalir kembali maka kanula infus harus
diputuskan pada bagian atas aliran dan kemudian
Doxorubicin disuntikkan ke dalam kanula infus. Kese-
luruhan larutan Doxorubicin diberikan secara perlahan
melalui i.v. (10-20 menit). Selanjutnya klem pada kanula
infus dibuka dan dibersihkan dengan larutan infus
standar (NaCl) untuk mengurangi risiko trombosis.
Pada pemberian secara intravesikal harus dihindarkan
terjadinya pengenceran dengan urin pada kandung
kemih. Untuk mengurangi produksi urin hingga 50 mL/
jam maka pasien tidak boleh minum 12 jam sebelum
terapi dimulai. Pada saat larutan obat berada di kan-
dung kemih maka posisi pasien harus diubah tiap
15 menit. Secara umum pemberian berlangsung selama
1 jam. Setelah itu pasien harus buang air kecil.
Untuk pengenceran, digunakan larutan fisiologis NaCl.
Pada pemberian secara intravesikal dianjurkan agar
melarutkan 50 mg Doxorubicin dalam 30-50 mL larutan
fisiologis NaCl.
Jika Doxorubicin kontak dengan kulit atau mukosa
maka harus dibersihkan segera dengan sabun dan air.
OVERDOSIS
Overdosis akut dapat menyebabkan mucositis, insu-
fisiensi jantung dan aritmia jantung (dalam waktu
24 jam) demikian pula mielosupresi berkulminasi dalam
waktu 14 hari. Pengobatan yang dianjurkan berupa
pengobatan simtomatik terhadap mukositis. Toksisitas
jantung biasanya bersifat sementara, reversibel dan
dapat menyebabkan perubahan EKG yang tidak
spesifik (penurunan segmen ST, sinus takikardia, ekstra
sistolik). Jika terjadi mielosupresi maka perlindungan
terhadap infeksi (pemberian antibiotik) dan substitusi
elemen corpuscular mungkin diperlukan.
Toksisitas kronis muncul seperti kardiomiopati (insufisiensi
ventrikel kiri) terutama pada penggunaan dosis ku-
mulatif di atas 500 mg/m 2. Pengobatan bersifat sim-
tomatik.
Untuk diagnosis adanya kardiotoksisitas kumulatif, maka
echocardiography, pengukuran waktu sistolik dan ra-
dionuclidangiography diperlukan.
Doxorubicin tidak dapat didialisis.
HARUS DENGAN RESEP DOKTER
KEMASAN
Dus, 1 vial @ 5 mL.
No. Reg.: GKL1222250243A1
PENYIMPANAN
Simpan pada suhu 2 °- 8 ° C, terlindung dari cahaya.
Jangan dibekukan.
Dibuat oleh: PT SANBE FARMA
Bandung Barat-Indonesia BO 029 - 2
REV. DATE : 03/08/19
 OGB SANBE
DOXORUBICIN
HYDROCHLORIDE
2 mg/mL
Injection i.a./i.v./i.ves.
COMPOSITION
Each mL contains:
Doxorubicin Hydrochloride ........................................ 2 mg
PHARMACOLOGY
Doxorubicin belongs to the class of anthracyclines. It is
used as cytostatic agent. Its antimicrobial properties are
not used therapeutically. The mechanism of action of
doxorubicin is based on several mechanisms. Glycoside
binding of the daunosaminosaccharide leads to an
intercalation in the DNA double helix. The reversible DNA
complexes formed inhibit the matrix function at the
replication and transcription.
Furthermore, an impairment of the DNA arises due to
reversible single strand and irreversible double strand
fractures.
The DNA repair mechanisms are inhibited. Doxorubicin,
a chinone-hydrochinone structure, can transform to a
semichinone through absorption of electrons aided by
NADPH-cytochrom-P-450 reductase and participates
in redox reactions. Another mechanism of action is
based on the influence of chelating agents on the cell
membrane function.
Its effectiveness is cell cycle specific but cell impairment
is not phase-dependent. The highest toxic effect, how-
ever, occurs mainly in the S and G 2 phase of the cycle.
Doxorubicin is also active against slow-growing tumour
cells.
After i.v. administration, plasma elimination follows tri-
phasic pharmacokinetics. The half-life of the initial
distribution phase is approximately 12 minutes, half-life of
the intermediary phase is approximately 3 hours and the
terminal half-life is 30 hours.
Approximately 35% of the administered doxorubicin is
bound irreversible to microsomal proteins at the tissue
site. Metabolism occurs mainly in the liver. Over 50% of
the dosage follows hepatic elimination, and approxi-
mately 2 - 10% renal elimination. An impaired liver func-
tion can prolong elimination and can lead to accumu-
lation in plasma and tissue.
The main metabolite doxorubicinol, is formed by aldo-
keto reductase. A further metabolism path exists the
reductive decomposition of the glycoside binding
through a NADPH-dependent reductive glycosidase.
Simultaneously, various aglycon metabolites appear.
Accumulation did not appear with continuous infusion or
with repeated single administration over 3 consecutive
days.
Doxorubicin does not cross the blood-brain barrier.
INDICATIONS
Solid tumours, haemoblastoses and lymphomas, e.g.
acute myeloid or lymphatic leucaemia, Hodgkin and
non-Hodgkin's lymphoma, carcinomas of the mamma,
urinary bladder, brochial tubes, cervix, ovary, stomach,
thyroid, testicle, neuroblastoma, soft-tissue sarcoma,
osteosarcoma (Ewing sarcoma), Wilms tumour, tumours
of the head and neck, multiple myelomas, intravesical
administration in case of superficial non-invasive blad-
der carcinomas after transurethral resaction (TUR) and
for recidive prophylaxis.
CONTRAINDICATIONS
Hypersensitivity to any of the components of the
Doxorubicin. Doxorubicin is not to be administered in
patients with a severe bone marrow depression.
It should not be administered in case of a cardio-
pathologic anamnesis (unstable angina pectoris,
progressive cardiac insufficiency, cardiac insufficiency
grade IV, severe heart rhythm and conduction dis-
turbances, cardiac infarction within the last 6 months,
myocardiopathy). Patients who received anthra-
cyclines (e.g., epirubicin, idarubicin, daunorubicin) up to
the respective maximal cumulative dose are not to be
treated with doxorubicin.
Doxorubicin therapy should not be started in cases of
severe liver and renal impairments, uncontrolled in-
fections and increased haemorrhagic tendency.
Intravesical administration is contraindicated in cystitis.
Intravesical administration must not be used for the
treatment of invasive tumours which penetrate the
vesical wall.
Care is to be taken in simultaneous or previous ra-
diotherapy of the mediastinal-pericardial field or after
treatment with other cardiotoxic substances as well as in
patients with particular disease-dependent clinical
condition e.g., anaemia, leucaemic pericarditis and/or
myocarditis. In these cases, an increased risk of the
cardiotoxicity due to doxorubicin is possible.
Marked myelosuppression, buccal ulceration or buccal
burning sensation.
Use in pregnancy and lactation: Doxorubicin must not
be used during pregnancy and lactation period. Since
Ukuran: 280 x 284 mm (bolak-balik) • Bahan: Kertas HVS 60 gram • Warna: Teks dan garis  Hitam
doxorubicin showed embryotoxic and teratogenic
activities in animal experiments, pregnancy is to be
excluded before starting therapy with doxorubicin.
Strict contraception must be guaranteed before and at
least 3 months after therapy with doxorubicin in male
and female patients.
Since doxorubicin is excreted in breast milk, nursing is to
be avoided.
ADVERSE REACTIONS
- Severe, mostly reversible myelosuppression often
appears with a nadir after 10-14 days. Anaemia,
thrombopenia and leucopenia are dose-dependent.
In combination with other cytostatic agents or in
radiation therapy the myelosuppressive activity is
increased, particularly for doses > 550 mg/m 2 and
> 400 mg/m 2, respectively. Therefore, careful control-
ling of leucocytes, erythrocytes and thrombocytes is
necessary. With the mentioned dosages, leucopenia
appears mostly transient with a maximum after 10-14
days. Generally, it is reversible up to day 21. Infection
rate increases in the neutropenic phase.
- Like all other anthracyclines, treatment with doxoru-
bicin can cause heart damages. The risk of an anthra-
cyclin-induced cardiomyopathy increases when the
cumulative total dose in adults of 550 mg/m 2 and in
children 400 mg/m 2 is exceeded. The avoidance of
high concentrations which appear after high i.v. doses
reduces cardiotoxicity.
- Acute Phase: Mostly within the first 24 hours after
therapy starts, dose-independent ECG changes e.g.,
ST extension decrease, sinus tachycardia, supra-
ventricular and ventricular tachycardia. These ma-
nifestations are mostly reversible or can be treated with
antiarrhythmic therapy. In rare cases, life-threatening
arrhythmias were reported within a few minutes post-
administration (PA). Therapy can be continued, how-
ever, as soon as the arrhythmia is controlled.
- Late Phase: Dose-dependent and cumulative induced
cardiotoxicity. It appears mostly as congestive heart
failure (left heart failure) during therapy and months
and years after therapy ends (dyspnea, arm and leg
edema). The anthracycline-induced cardiomyopathy
is associated with a tension reduction in the QRS
interval, a prolongation of the systolic interval and a
reduction of the left ventricular ejected fraction and
can rapidly develop and may not be detected during
a routine ECG. Cardiomyopathy responds well to a
therapy but may become irreversible and even fatal
if not detected. Dyspnea, arm and leg edema may
lead to an anthracycline-induced cardiomyopathy.
Before therapy with doxorubicin, an ECG, echocar-
diogram and the determination of the left ventricular
ejected fraction should be carried out. During and
after therapy the cardiac function must be monitored
regularly.
- Reversible alopecia was often observed (85%).
- Nausea, anorexia, gastrointestinal spasms, diarrhea
often appear and are mostly reversible. Stomatitis and
oesophagitis: Mostly 5-10 days PA rarely lead to
ulcerations. Inflammations in the gastrointestinal tract
(rarely with ulcerations). At start of therapy, red co-
loration of the urine can appear which is mostly
reversible within 48 hours and is without any signifi-
cance.
- Rare cases of hyperuricaemia, nephropathy appear
mostly at start of therapy in patients with leukemia
or lymphoma caused by rapid and increased cell
decomposition which leads to increased serum uric
acid values. Allergic reactions: erythema, pruritus,
urticaria, fever, chills, rarely anaphylaxis. In rare cases
loss of the body of the nail, hyperpigmentation, throm-
bophlebitis, epidermolysis, arthralgia, immunosup-
pression.
- In diseases with leucocytosis, hyperuricaemia was
observed which requires the administration of xanthine
oxidase inhibitors.
- Patients with previous or simultaneous radiotherapy
have an increased risk of local reactions in the ra-
diation field (recall phenomenon); previously healed
radiation damages can appear again with doxorubicin
(recall phenomenon). In combination with cytarabine,
necrotic colitis sometimes with severe infection was
described. In combination with other cytostatics,
amenorrhoea and azoospermia were observed. In
combination with radiotherapy, dermatitis and mu-
cositis were observed in the irradiated area. Secondary
neoplasms cannot be excluded.
- Side effects induced at the site of administration: After
injection in very narrow veins or after repeated
application in the same vein, sclerosis can appear. Due
to paravenous injection of doxorubicin, severe local
tissue necrosis can appear at the injection site. The risk
of thrombophlebitis at the injection site can be re-
duced if instructions on the route of administration are
observed. Erythema appears rarely along the vein
where injection took place (only if i.v. administration is
carried out too fast).
DRUG INTERACTIONS
Drug interactions are to be expected with all drugs that
by themselves have myelosuppressive, cardiotoxic or
hepatotoxic effect. Doxorubicin may lead to increased
uric acid levels and therefore corresponding dose
adjustments may be required during simultaneous drug
treatment for gout therapy. In combination with cyclo-
sporin therapy, neurologic disturbances and coma
cannot be excluded. Incompatibilities with heparin and
alkaline solutions exist. Generally, doxorubicin should not
be mixed with other solutions for infusion. Phenobarbital
can lead to an accelerated plasma clearance of
doxorubicin. Doxorubicin may reduce oral bioavailability
of digoxin. During doxorubicin therapy, no active
vaccination must be carried out (the patient should
avoid contact with individuals recently vaccinated with
polio vaccine). Cross-resistance exists between doxo-
rubicin and daunorubicin.
cannot be excluded. Incompatibilities with heparin and
alkaline solutions exist. Generally, doxorubicin should not
be mixed with other solutions for infusion. Phenobarbital
can lead to an accelerated plasma clearance of
doxorubicin. Doxorubicin may reduce oral bioavailability
of digoxin. During doxorubicin therapy, no active
vaccination must be carried out (the patient should
avoid contact with individuals recently vaccinated with
polio vaccine). Cross-resistance exists between doxo-
rubicin and daunorubicin.
WARNINGS AND PRECAUTIONS
Therapy with anthracycline should only be carried out
by physicians with experience in cytostatic therapy.
Intra-arterial administration should only be carried out
by an experienced physician. The pre requisite to treat
side effects must be given. Careful i.v. administration of
the drug into the blood stream must be guaranteed
since tissue necroses and thrombophlebitis may result.
Careful controlling of the patient before, during and
after therapy is required.
Monitor haematologic parameters e.g., blood count
including granulocytes, erythrocytes and thrombocytes.
Early treatment of severe haemorrhagic conditions as
well as infection is necessary for therapy success.
Controlling of liver and renal functions e.g., bilirubin,
serum creatinine and dose adjustment if necessary.
Blood urea level: In case of hyperuricaemia, a cor-
responding therapy must be carried out.
Monitor cardiologic parameters e.g., ECG, echocardio-
gram, left ventricular ejected fraction. Early diagnosis
and a rapid treatment are necessary for therapy suc-
cess.
Controlling of infections: Systemic infections must be
controlled before therapy starts.
Previous cardiac diseases, previous therapy with
cardiotoxic substances e.g., anthracyclines in high cu-
mulative doses increase the risk of cardiotoxicity. A risk-
benefit ratio is to be considered in affected patients.
If a pregnancy is desired after therapy is discontinued,
genetic consultation is recommended.
Doxorubicin may impair ability in driving and handling
with machines.
Cautions for usage
As with other cytostatic drugs care is to be taken in
handling Doxorubicin. If contamination occurs, im-
mediate cleaning with soap and water is indicated.
Pregnant women must avoid contact with Doxorubicin.
Doxorubicin is inactivated at 700°C and by sodium
hypochlorite solution diluted with 10 parts of water. Use
only freshly prepared and clear solutions. For single use
only.
DOSAGE
The dosage of Doxorubicin depends on the respective
therapy cycle as well as on the general condition and
the pre-treatment of the patient. Therefore the following
data are only guidelines:
- Adults: as single agents:
60-75 mg/m 2 (1.2-2.4 mg/kgbw)
Intravenously 21 day interval.
20-25 mg/m 2 (0.4-0.8 mg/kgbw)
Intravenously over three successive days:
20 mg/m 2 weekly
Lower doses will be necessary if used in combination
with drugs of similar toxicology profile.
- Children: adults doses may be suitable but may need
to be reduced.
- Elderly: cumulative dose should not exceed 450 mg/m 2
for these patients over 70 years of age. Adults dose
may be.
In patients who should not receive the complete dose
due to certain reasons (age, myelosuppression, immu-
nosuppression, relative contraindication) the following
therapy cycles in mono- and polychemotherapy are
recommended:
- Long-term infusion of 60 mg/m 2 over 48-96 hours.
- 5 -15 mg/m 2 as weekly single dose, and the total dose
should not exceed 20 mg/single treatment.
- Weekly administration of 20 mg/m 2 as alternative to a
3-weeks therapy with 60 mg/m 2
Due to possible cardiac side effects the cumulative total
dose must not exceed 500 - 550 mg/m 2.
The total dose must be reduced to 400 mg/m 2 in fol-
lowing cases: Previous radiation in the mediastinal field,
previous or simultaneous therapy with other cardiotoxic
agents (e.g. cyclophosphamide, mitoxantron) or rela-
ted substances (daunorubicin).
In cases of stomatitis or mucositis, therapy must only be
continued after healing of the lesions whereby the dose
has to be reduced by approximately 50%.
In case of blood count changes, liver and renal function
disturbances the dose is to be reduced corresponding
to the laboratory results:
Leucocytes Thrombocytes Doxorubicin
over over dose
5,000 150,000 100%
4,000 100,000 75%
3,000 75,000 50%
2,000 50,000 25%
If the leucocytes value is < 2,000 and thrombocytes
value < 50,000, doxorubicin should not be administered
anymore.
Bilirubin 1. 2-3 mg/100 mg; dose is 50%
Bilirubin over 3 mg; dose is 25%
Serum creatinine 1.2-2 mg/100 mg; dose is 50%
Administration
Doxorubicin can be administered i.v. as single injection,
intra-arterially, i.v. as long-term infusion over 48-96 hours
or intravesically.
It is not to be administered intrathecally, intramuscularly,
subcutaneously or orally. Paravasates are to be strictly
avoided as they can induce local necroses and throm-
bophlebitis.
Long-term administration is indicated only in exceptional
cases.
High local concentrations were reached with intra-
arterial application. Widespread necroses may appear
in the perfused tissue. This route of administration is
therefore dangerous and must be considered carefully.
An exact application must be carried out if administered
as bolus injection respectively short-term infusion. The
exact position of the needle is to be checked by a
forerun of approximately 5 mL standard infusion solution
(saline solution). To prevent back flow of Doxorubicin
solution, the infusion cannule is to be disconnected at
the upper point of the liquid flow of doxorubicin and
then Doxorubicin is to be injected into the infusion
cannule. The whole Doxorubicin solution is administered
slowly i.v. (10-20 minutes). The clamp on the infusion
cannule is opened and then washed out with standard
infusion solution (sodium chloride) to reduce the risk of
thrombosis.
During intravesical administration, dilution with urine in
the bladder is to be avoided. In order to reduce urine
production to approximately 50 mL/hour, the patient is
to avoid liquids 12 hours before therapy begins. When
the instillate is in the bladder, the position of the patient
must be changed every 15 minutes. In general, the ad-
ministration period is 1 hour. Subsequently the patient
should urinate.
For dilutions, normal saline is to be used. At intrave-
sical instillation it is recommended to dissolve 50 mg
Doxorubicin in 30-50 mL normal saline solution.
If Doxorubicin is brought in contact with skin or mucosa it
must be cleaned off with soap and water immediately.
OVERDOSAGE
Acute overdose can lead to mucositis, cardiac in-
sufficiency and heart arrhythmias (within 24 hours) as
well as myelosuppresion which culminates within 14
days. Recommended therapy is symptomatic treat-
ment of the mucositis. Cardiac toxicity is often reversible,
temporary and can lead to unspecific ECG changes (ST
extension decrease, sinus tachycardia, extrasystoles). In
case of myelosuppression, the patient needs to be
protected from infections (antibiotic treatment) and a
substitution of the affected corpuscular elements may
be required. Chronic toxicity appears as cardiomyo-
pathy (left ventricular insufficiency) particularly with
cumulative doses > 500 mg/m 2. Therapy is symptom
oriented. In order to diagnose cumulative cardiotoxicity,
echocardiography, measurement of systolic time frames
and radionuclidangiography are required.
Doxorubicin is not dialyzable.
ON MEDICAL PRESCRIPTION ONLY
PRESENTATION
Box, 1 vial @ 5 mL.
Reg. No.: GKL1222250243A1
STORAGE
Store at temperature 2°- 8°C, away from light. Do not
freeze.
Manufactured by: PT SANBE FARMA
Bandung Barat-Indonesia
BO 029 - 2
REV. DATE : 03/08/19