Enola Holmes yang diceritakan adalah seorang gadis remaja usia 16 tahun bernama

Enola. Enola adalah anak terkahir di keluarga Holmes sebuah klan detektif terkenal
Sherlock Holmes. Setelah kematian ayahnya dan kepergian kakak laki-lakinya,
Enola hanya tinggal dan dibesarkan oleh ibunya, Eudoria Holmes. Dari ibunya Enola
mendapat ilmu sains dan bela diri jinjutsu. Namun tepat di hari ulang tahunya ke 16,
Enola mendapati ibunya pergi meninggalkanya dengan meninggalkan sebuah kode
dan decoder sebagai petunjuk untuk menemukan ibunya. Kepergian ibunya yang
mendadak membuat kakak-kakak Enola pulang menemui Enola. Sherlock merasa
khawatir dengan adiknya, dia mencoba mencari dimana keberadaan ibunya. Namun
Mycroft mengusulkan agar memasukan Enola ke sekolah wanita untuk pendidikan
dan belajar menjadi wanita kelas atas. Merasa keberadaan kakak-kakaknya akan
mengganggu jalanya mencari sang ibu, Enola memutuskan untuk kabur dari rumah
dan memecahkan kode yang ditinggalkan sang ibu sendiri. Dalam perjalannya,
Enola bertemu dengan Lord Viscount Tewksbury (Louis Patridge) muda yang
ternyata memiliki tujuan yang hampir sama yaitu mencari jati diri mereka. Dengan
berbagai lika-liku dan kejutan yang ia temukan selama perjalananya, akhirnya Enola
bertemu dengan ibunya dan Enola berubah menjadi sosok detektif wanita yang
cerdas mengalahkan kakak-kakaknya.