PROFESSOR PAULO CESAR

PORTAL DE ESTUDOS EM QUMICA

A Fenilcetonria e o "teste do pezinho"

Nosso metabolismo realmente fantstico. Entretanto, algumas imperfeies podem causar problemas srios a nossa sade. Este artigo mostrar um pouco mais da qumica que envolve patologia denominada Fenilcetonria.

A maioria dos hospitais do pas j realiza o teste do pezinho nos recmnascidos. Nesse exame so colhidas umas poucas gotas de sangue do p dos bebs (da vem o nome teste do pezinho) e com essa amostra so efetuados vrios testes para diferentes patologias. Dentre as patologias verificadas nesse exame est a fenilcetonria, uma doena de ordem gentica que causa danos cerebrais irreversveis e que pode ser controlada por meio de uma alimentao adequada. O artigo a seguir apresenta as caractersticas bioqumicas dessa patologia, bem como um pouco de sua histria e das formas de tratamento. Essa , portanto, uma excelente oportunidade de unir os conhecimentos da Qumica e da Biologia no diagnstico e tratamento de uma doena grave, mas muito bem compreendida e tratada pela cincia.

Antes de fazermos uma anlise qumica sobre as causas da patologia que d ttulo ao artigo, consideramos importante fazer alguns balizamentos iniciais com o objetivo de fundamentar a discusso que abordaremos mais adiante. Ser necessria a compreenso dos conceitos de aminocidos e protenas, suas caractersticas estruturais fundamentais e suas principais funes. As protenas so polmeros estruturais e funcionais primrios dos seres vivos e possuem uma gama de atividades, dentre as quais podemos citar o transporte de vitaminas1, coagulao sangunea, ao hormonal, catlise2 de reaes bioqumicas, e outras. Porm, para se entender como elas trabalham, necessrio um estudo sobre os constituintes dessa macromolcula, ou seja, os aminocidos. Sabe-se que existem aproximadamente 300 aminocidos presentes em vrios sistemas animais de plantas e microorganismos, mas entre esses, normalmente, apenas 20 deles so codificados pelo DNA3 e constituem protenas. Vemos na Figura 1 que um aminocido tem uma estrutura padro e possui componentes responsveis por suas propriedades qumicas. Cada aminocido tem um carbono central, denominado carbono a, ao qual se ligam quatro diferentes grupos (veja na Figura 1). Com exceo da glicina, todos os demais aminocidos contm carbono assimtrico (o tomo de carbono a), ou tambm chamado de carbono

Figura 1 - Quatro diferentes grupamentos ligam-se ao carbono a de um aminocido

quiral 4. Em termos de funo qumica, os aminocidos so caracterizados por terem funo mista, ou seja, possuem mais que uma funo orgnica em sua estrutura. Como podemos ver na Figura 1, existe um grupo carboxila, de carter cido, o qual caracteriza os cidos carboxlicos e, o grupo amina, de carter bsico, grupamento que caracteriza as molculas denominadas aminas.

As protenas so sintetizadas como uma seqncia de aminocidos unidos em uma estrutura poliamida linear (polipeptdeo), mas assumem uma configurao tridimensional complexa ao realizarem suas funes. A busca (ainda hoje) do esclarecimento da estrutura das protenas teve a grande contribuio de Emil Fischer (1852-1919), o qual verificou que elas so formadas pela condensao de muitas molculas de a-aminocidos atravs de ligaes denominadas ligaes peptdicas.

O carter anftero dos aminocidos A palavra ''anftero'' vem do grego amphteros que significa ''um e outro''. No caso dos aminocidos, eles so denominados assim pois podem ter tanto comportamento cido como bsico. importante lembrar que, quando falamos em cido e base, estamos falando a luz da teoria de Brnsted e Lowry. Assim, uma vez que, cidos e bases se neutralizam formando sal, em um aminocido ocorrer uma neutralizao intramolecular, formando um sal interno.

Figura 2 - Ligao Peptdica entre a aminocidos A ligao entre duas molculas de a-aminocidos gera um dipetdio, da mesma forma que trs molculas de a-aminocidos formam um tripeptdeo. Portanto, de se esperar que as protenas so polipetdeos que resultam da condensao de milhares de molculas de a-aminocidos.

zwitteron vem do alemo (Zwitterion: zwitter, ''hbrido'', + ''ion'').

Existem vrias doenas clnicas nas quais altas concentraes de aminocidos so encontradas no plasma e na urina. Uma concentrao anormal de aminocidos na urina chamada genericamente de aminoacidria. A Fenilcetonria (PKU ou phenylketonuria) a doena mais comum causada pela deficincia de uma enzima5 (veja Figura 3) do metabolismo de um aminocidos em especfico. Como vimos nos pargrafos anteriores, os aminocidos so precursores essenciais na produo de protenas, as quais possuem funes importantssimas para a manuteno do organismo.

Figura 3 - Enzima fenilalanina hidroxilase

O Genoma Humano o total da informao gentica que existe em cada clula humana. composto geralmente por 46 cromossomos 6: 22 pares de autossmicos e 1 par dos cromossomos do sexo, que so XX para as fmeas e XY para os machos (veja Figura 4). Esta mudana dramtica no comportamento pode ser localizada em uma minscula mutao de um nico gene no cromossomo 12. Este gene - chamado PAH - contm instrues para fazer a enzima PAH, tambm conhecida de fenilanalina hidroxilase. Portanto, considera-se a PKU um erro inato clssico do metabolismo, resultante da ausncia ou deficincia da enzima fenilalanina hidroxilase. A hidroxilao da fenilalanina uma etapa necessria, tanto na degradao normal do esqueleto de carbono deste aminocido, quanto na sntese de tirosina.

Figura 4 - Os cromossomos

Para fazer a converso, A PKU foi descrita a PAH pega um tomo de primeiramente em 1934 oxignio (O) e o transfere para por um doutor noruegus o anel aromtico da chamado Asbjorn fenilalanina. Posteriormente, Folling. Uma me de um on de hidrognio (H+) ligaduas crianas com se ao oxignio completando a deficincia no transformao em tirosina. aprendizado, tendo uma (veja Figura 5). As pessoas 7 e outra 4 anos, contou com PKU possuem uma para o Dr. Folling que a mutao no gene PAH que urina das meninas tinha muda a forma do enzima PAH. A mutao pode acontecer em um cheiro estranho. Esse fato levou o Dr. Folling a investig-las em detalhes. Depois

qualquer um das milhares de bases de DNA dentro do gene.

fenilalanina. Outros mutaes Usando os mtodos da qumica modificam a forma da enzima orgnica, ele conseguiu isolar a substncia fazendo com que a ela da urina das crianas e finalmente trabalhe muito lentamente. identificou a anomalia como uma Existem tambm mutaes que phenylketone. Devido a esse achado deualteram a enzima de forma a se o nome fenilcetonria para a deix-la instvel, acarretando patologia.da Degradao na sua degradao. Fenilalanina no organismo

de obter um pouco de urina, ele adicionou amostra um pouco de cloreto frrico. Mutaes diferentes tm Esse composto geralmente utilizado para a determinao de corpos cetnicos efeitos desiguais na enzima. em diabticos. Normalmente, a soluo Algumas mutaes ficava castanha quando h presena de transformam sua forma, corpos cetnicos. A amostra analisada fazendo com que esta no ficava verde! reconhea mais a

Caso no se tomem providncias nos primeiros dias de vida do nen, este defeito metablico leva a uma excreo urinria excessiva de fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato, causando diversos distrbios, sendo que o mais grave o retardo mental. Inclusive, esses ltimos trs compostos mencionados do urina um odor de "rato". Alm de todos esses efeitos citados, os indivduos com PKU tendem a ter uma pigmentao muito pobre na pele, andar claudicante (incerto, vacilante, duvidoso) alm de uma alta freqncia de epilepsia. Note na Figura 5 que um dos precursores da melanina a tirosina que, por sua vez, produzida pela hidroxilao da fenilalanina, reao que catalisada pela fenilalanina hidroxilase, enzima que, em virtude de sua ausncia, torna-se responsvel pela patologia.

Figura 5 - Degradao da fenilalanina

O componente mais importante da terapia de muitos erros hereditrios do metabolismo a manipulao da dieta. Como muitos distrbios metablicos so diagnosticados em crianas cujas necessidades nutricionais mudam rapidamente (s vezes semanalmente), imperativo fornecer dietas que dem as calorias adequadas e nutrientes para o crescimento e o desenvolvimento normais. Assim, a responsabilidade de manter uma dieta especial comea com os genitores de uma criana afetada e muda para esta quando ela capaz de se cuidar independentemente. importante que o apoio e a orientao sejam dados por dietistas clnicos, gastroenterologistas, psiclogos, consultores genticos e geneticistas bioqumicos. As crianas com PKU so alimentadas com uma dieta pobre em fenilalanina para evitar os efeitos da hiperfenilalaninemia no crebro. O leite mamrio contm muita fenilalanina (veja tabela 1) para ser usado como nica fonte de nutrientes. Portanto, muitas crianas so alimentadas com uma frmula pobre em fenilalanina, que cara, disponvel apenas por prescrio, chamada de alimento medicamentoso. Pequenas quantidades de leite mamrio podem ser misturadas com a frmula, embora este deva ser bombeado e cuidadosamente titulado. Os nveis de fenilalanina so freqentemente medidos, e os ajustes devem ser feitos na dieta para compensar o crescimento da criana e as variaes de tolerncia individual de fenilalanina. Estas intervenes podem perturbar a ligao materno-infantil e distorcer a dinmica social da famlia. Tabela 1 - Quantidade de fenilalanina de alguns alimentos medida que a criana com PKU cresce, so introduzidos alimentos pobres em fenilalanina para suplementar a frmula (por exemplo: pes com pouca protena, massas, etc). Para se ter uma idia, considere que uma criana de dez anos de idade com PKU pode comer de 300 a 500 mg de fenilalanina por dia. Assim, trs a quatro fatias de po

comum atenderiam s necessidades nutricionais e o limite de fenilalanina diettica, devido ao contedo relativamente alto de protenas dos gros. Os alimentos com pouca protena tornam a dieta mais substancial e variada. A ingesto de frutas, gorduras e carboidratos menos restrita. Entretanto, a fenilalanina encontrada em muitos tipos de alimentos (por exemplo: gelatina, cerveja). De fato, a Food and Drug Administration (FDA) exige que os fabricantes coloquem no rtulo se o produto contm fenilalanina. interessante perceber que o adoante artificial aspartame (nome comercial: NutraSweet) o N-aspartilfenilalanina metil ster, que, quando ingerido, metabolizado produzindo fenilalanina como produto. Lembremos que na Coca-Cola Light existe um recado: "Ateno fenilcetonricos: contm Fenilalanina". A quantidade em um litro de bebida adoada pode se aproximar da quantidade de fenilalanina obtida, normalmente, na dieta diria. Isso no faz mal aos indivduos normais, mas uma ameaa para pacientes fenilceto-nricos, os quais devem ter uma dieta pobre em fenilalanina. Figura 6 - Molcula de aspartame

Fazendo uso do rigor das palavras, est errada a afirmao que o refrigerante ''contm fenilalanina'', pois a molcula de fenilalanina tomar a sua forma de aminocido quando o aspartame, substncia responsvel pelo sabor doce da bebida, for metabolizado pelo nosso organismo. "Hum!?" Diro alguns leitores desconfiados. Mas foi exatamente isso que voc leu: "aps ser metabolizado". O aspartame, ao contrrio da maioria dos adoantes artificiais do mercado, metabolizado pelo nosso organismo e produz aproximadamente as mesmas calorias que a sacarose. Sabendo-se que ele cerca de 200 vezes mais doce que a sacarose, a massa utilizada bem menor e a sua funo de promover ''menos calorias'' pode ser realizada com eficincia. Inclusive, em funo dessa propriedade, pode-se fazer aquela clssica experincia das latas de refrigerante, em que se coloca uma lata de bebida diet e uma lata de bebida normal em um recipiente com gua. A lata de bebida diet (com aspartame) flutua enquanto a normal (com sacarose) afunda. No acredita? Ento faa voc mesmo! (ou ento veja o vdeo da experincia). Agora, voltando ao assunto principal do artigo :)... tratando-se de um aminocido de cadeia ramificada, a fenilalanina no pode ser sintetizada pelo homem, sendo, portanto, um aminocido essencial que deve estar sempre disponvel para a formao de protenas. A PKU uma doena metablica autossmica7 recessiva8, afetando aproximadamente 1 em cada 10.000 indivduos da populao caucasiana. Devido ao seu carter gentico, a nica forma (por enquanto) de combater a doena a preveno. Existe um teste denominado "teste de pezinho" com o qual feita a deteco de traos de fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato, tanto na urina como inclusive no plasma sanguneo. Tambm chamado de triagem neonatal, o teste considerado fundamental pela comunidade cientfica na preveno de doenas genticas, como o caso da Fenilcetonria. Alm de retardo mental, causa tambm atraso no desenvolvimento psicomotor (andar ou falar), convulses, hiperatividade, tremor e microcefalia. O paciente com PKU no tratada geralmente mostra sintomas de retardo mental com cerca de um ano de vida. Praticamente, todos os pacientes no tratados apresentam um QI inferior a 50. A expectativa de vida dos pacientes que no tiveram tratamento baixa: a maioria morre por volta dos 30 anos. Portanto, o teste do pezinho fundamental para assegurar a sade futura do recm-nascido.

Glossrio
- Vitamina: Designao comum a diversas substncias orgnicas, no relacionadas entre si, presentes em quantidades pequenas em muitos tipos de alimentos, e que desempenham importante papel em vrios processos metablicos, podendo ser hidrossolveis ou lipossolveis. - Catlise - Modificao (em geral aumento) de velocidade de uma reao qumica pela presena e atuao de uma substncia que no se altera no fim do processo.
3 4 2 1

- DNA - Sigla de cido desoxirribonuclico.

- Quiral - Qualquer objeto, em particular de um arranjo de tomos, cuja imagem especular no seria passvel de superpor ao objeto original.
5 6

- Enzima - Protena com propriedades catalticas especficas.

- Cromossomo: Uma grande molcula de material gentico (ADN), normalmente acompanhada de protenas que ajudam a ''empacotar'' a molcula em um grande enovelamento.
7 8

- Autossomo: Qualquer cromossomo diferente do cromossomo sexual.

- Recessivo: Carter que, apesar de presente no hbrido, no se manifesta, oculto pelo carter dominante, de sorte que o hbrido parece herdar apenas os caracteres de um dos genitores.

Referncias Bibliogrficas
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Aprofundando o Assunto
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> FISBERG, Regina Mara, SILVA-FERNANDES, Maria Eugnia da, SCHMIDT, Benjamim Jos et al. Nutritional evaluation of children with phenylketonuria. Sao Paulo Med. J., set. 1999, vol.117, no.5, p.185-191. ISSN 1516-3180. Disponvel on-line em:

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Pginas da web > PKU News: News and Information about Phenylketonuria

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http://www.sbtn.org.br/leiga/testepe.htm
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http://www.intercientifica.com.br/triagem.htm
> Understanding Genetics - GlaxoSmithKline

http://genetics.gsk.com/understand.htm
> Your Genes your health - A multimedia guide to genetic disorders

http://www.ygyh.org/pku

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