BLOQUE 1 INTRODUCCION, CELULAS Y ORGANOS

INTRODUCCION AL SISTEMA INMUNE La inmunologa es la ciencia que estudia el sistema inmunitario, que es el conjunto de rganos, tejidos, clulas (leucocitos) y molculas que trabajan coordinadamente para defendernos de las infecciones. La respuesta inmunitaria es el conjunto de acciones que emprende el sistema inmunitario frente a una infeccin, tanto para eliminarla como para prevenirla en un futuro. Los patgenos se clasifican biolgicamente como bacterias, helmintos protozoos, hongos y virus, algunos intracelulares y otros extracelulares. En ocasiones son sus productos toxicos producidos, toxinas, los que causan la enfermedad.

Defensas externas Como la piel o las mucosas. La piel es una barrera fsica muy efectiva, solo puede ser atravesada mediante rotura. Las mucosas son mas frgiles, pues deben permitir el paso de nutrientes o de gases, inicindose las infecciones por esta via en la mayora de los casos, pese a producir, a diferencia de la piel, secreciones con actividad antimicrobiana (lisozimas o defensinas) que constituye una barrera qumica. Ademas la propia competencia de la flora bacteriana evita la proliferacin de patgenos oportunistas, barrera microbiolgica.

Defensas internas Medio interno. Se clasifican como innatas o adaptativas: Innata, segunda lnea de defensa: Moleculas como el sistema del complemento o algunas citocinas ( interferon alfa) Celulas como los fagocitos o los linfocitos NK

El complemento es capaz de reconocer, marcar y lis ar rpidamente patgenos y antgenos, al tiempo que inflama el tejido afectado para atraer nuevas clulas Los microorganismos recubiertos por complemento (opsonizados) resultan mas apetecibles para los receptores de

los fagocitos. Como los interferones, los linfocitos NK se preocupan de los patgenos que se ocultan dentro de nuestras clulas, tpicamente virus, tambin inducen inflamacion Adaptativa, tercera lnea de defensa Moleculas como los anticuerpor o ciertas citocinas de linfocitos (interferon gamma). Celulas como los linfocitos B o T.

Inmunidad innata y adaptativa: Inmunidad innata o inespecfica, que tienen en mayor o menor medida todos los seres vivos. Carece de memoria inmunolgica, pero es muy rpida. Es capaz de combatir la infeccin desde el mismo momento de su inicio y durante sus primeras fases (0-5 das). No identifica patgenos concretos si no grupos de patgenos ( ej: bacterias gran -). Los agentes de la inmunidad innata siempre actan igual, sea cual sea el patgeno y el numero de contactos previos. Utilizan los mismos receptores para detectar molculas comunes a grupos de patgenos, por ejemplo residuos de manosa o el lipopolisacarido (LPS). Inmunidad adaptativa, especifica o adquirida, exclusiva de vertebrados Tarda una semana en desarrollarse y es la responsable de la memoria inmunolgica. Adaptativa hace referencia a que se adapta al patgeno, especifica por que identifica antigenos concretos. Enorme especificidad y memoria, distingue patgenos muy similares por sus antgenos, mejorando ese reconocimiento a cada nuevo contacto. Fases de la respuesta inmunitaria e inflamacion Identificacion o reconocimiento del patgeno, activacin de la celula o molecula implicada y por ultimo, despliegue de la funcin efectora asociada a esa celula o molecula. La oflamacion actua como un sistema de vigilancia detectando el foco de infeccin y solicitando ayuda. Puede ser inducida por molculas del suero como el complemento o por molculas producidas por los fagocitos, los mastocitos o los linfocitos T. La inflamacin modifica los capilares que irrigan la zona aumentando su calibre, su permeabilidad y su adhesividad. Se produce dolor, calor, tumor y rubor en el tejido afectado, al tiempo que aumenta el flujo de liquido intersticial hacia los ganglios linfticos lo que permite recoger los patgenos y antgenos para su inspeccin. La inflamacin se resuelve con la reparacin del tejido afectado por parte de los macrfagos.

BLOQUE II RESPUESTA INMUNE INESPECIFICA LOS FAGOCITOS Y SUS RECEPTORES Los fagocitos derivan en la medula osea de un progenitor comn que al diferenciarse produce los polimorfonucleares neutrofilos ( nucleo fragmentado en varios lobulos) y los monocitos (un solo nucleo). TraDe la medula osea los monocitos pasan a la sangre y al cabo de tres das migran a los tejidos y rganos, en situacin normal la mayor parte morir por apoptosis, solo unos pocos reemplazaran a una serie de clulas mucho mas diferenciadas, los macrofagos, que sobreviven largos periodos de tiempo, incluso aos. En conjunto, los macrfagos forman una red denominada sistema mononuclear fagocitico. Estas clulas reciben nombres especficos como c. de Kupffer, c. de la microglia, c. mensagiales, osteoclastos (participan en la remodelacin osea), c. A sinoviales y macrfagos alveolares. Poseen mayor tamao, un aparato de Golgi prominente y numerosos lisosomas. Se localizan mayoritariamente en lugares donde el microorganismo puede penetrar en el husped o en zonas de filtrado de sangre. Los polimorfonucleares se mantienen en circulacin un espacio de tiempo muy corto (>48 h). Existen tres tipos de granulocitos denominados neutrofilos, eosinofilos y basofilos. Los enutrofilos son los mas abundantes en sangre y sus granulos son lisosomas que contienen numerosas sustancias microbicidas, pues su funcin principal es la lisis de microorganismos. Los basofilos participan en reacciones inflamatorias de emergencia mientras que los eosinofilos son eficaces en la lucha contra parasitos. En ausencia de inflamacin los neutrofilos no abandonan el torrente circulatorio. Sus funciones se potencian enormemente en presencia de interferon gamma o de molculas bacterianas. Actividad fagocitica Los fagocitos reconocen un grupo de patrones moleculares altamente conservado en la evolucin y comn a un gran numero de patgenos. El componente lipidico bacteriano como el LPS esta muy conservado mientras el glucidico varia bastante Al entrar en contacto con el antgeno, como todos los fagocitos tienen los mismos receptores, no se produce una proliferacin celular. Solo si el patgeno carece de patrones reconocibles o esta en muy alta cantidad se produce foco infeccioso.. El receptor de manosa es de los mas estudiados, reconoce el azcar que forma parte, como residuo terminal, de numerosas glucoproteinas y glucolipidos. Otro receptor caracterstico es el de detritos o carroero, del ingles scavenger, descrito en un comienzo como receptor de LDL oxidadas o acetiladas, mediante este receptor reconocen polianiones ( lipopolisacaridos,

polirribonucleotidos o acido lipoteicoico). Se han descrito multitud de receptores todos ellos presentan una baja afinidad por el ligando. Algunas bacterias de difcil reconocimiento se vuelven susceptibles a los fagocitos cuando estn recubiertas por aantcuerpos y/o i complemento. La parte Fc de las inmunoglobulinas IgG en especial los subtipos 1 y 3 se unen con alta afinidad a los receptres Fc gamma RI, RII y RIII de los fagocitos. El fragmento C3b constituye una potente opsonina reconocida por los receptores del complemento CR1, CR3 y CR4. La activacin por la via clsica o de las lectinas hace que sea reconocido por el receptor de C1q. Los fagocitos y en especial los macrfagos tambin participan en la eliminacin de clulas propias deterioradas, envejecidas o muertas. Las celuasl muertas por apoptosis expresan en su membrana molculas como la fosfatidil seria reconocida por los amcrofagos Importante papel en la eliminacin de eritrocitos deteriorados en el bazo. La funcin de fagocitar es llevada a cabo por los monocitos/macrfagos y por los neutrofilos reclutados al lugar de la inflamacin y en menor medida por clulas dendrticas y endoteliales. Al reconocer el antgeno se produce una cascada de reconocimiento intracelular la celula extiende una proyeccin de su membrana denominada seudpodo lo que conduce a la internalizacin del microorganismo dentro de una vacuola (fagosoma) y fusin con los lisosomas (fagolisosomas) donde se destruirn los patgenos, en el ambiente acido del lisosoma (PH 4) por la acumulacin de acido lctico por la accin de sus multiples enzimas microbibidas. Al activarse la fagocitosis se incrementa la captacin de oxigeno usado para producir radicales libres de oxigeno capaces de destruir a los microorganismos. A este fenmeno se le conoce como explosin oxidativa, en la que intervienen las enzimas NADPH oxidasa y la sintasa del oxido ntrico inducible (cataliza la generacin de NO). La mieloperodasa utiliza el perxido para la halogenacion de los microorganismos, potente mecanismo microbicida Actividad inmunomoduladora Receptores de sealizacin, que tras el reconocimiento del antgeno inducen la activacin de numeosos genes cuyos productos regulan la respuesta inmunitaria. Receptores tipo Toll o TLR. La activacin de TLR4 con el LPS bacteriano ( unido previamente a CD14, MD-2) induce la produccin de citocinas coestimuladoras de la respuesta adpatativa. Algunos TLR inducen fagocitosis adems de inflamacin Cuando el fagocito se activa se induce la secrecin de una serie de mediadores que inducen la inflamacin local y efectos sistmicos como la fiebre,

sobretodo por macrfagos que producen TNF alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8, IL-12 e IL-18, eicosanoides, radicales de oxigeno Actividad pro y anti inflamatoria Focalizar los recursos del sistema inmunitario. El TNF alfa tiene un papel fundamental en el incremento del dimetro vascular, permeabilidad e induccin de adhesinas en las clulas endoteliales facilitando asi la diapdesis de los leucocitos. Las quimiocinas, el fragmento del complemento C5a favorecen la quimiotaxis. Las citocinas actan como quimio atrayentes de neutrofilos y monocitos. Primero saldrn los neutrofilos, luego los monocitos y si es necesario al cabo de unos das los linfocitos T. Los neutrofilos destruyen las bacterias, muriendo a continuacin por apoptosis, los macrfagos fagocitan los restos celulares e inician la reparacin tisular (activacin clsica o M1). En la fase de la inmunidad adaptativa los macrfagos pueden diferenciarse a celulasdendriticas que migraran a los rganos secundarios para presentar el antgeno. En la fase de reparacin o antiinflamatoria los macrfagos (activacin alternativa o M2) expresan arginasa y a partir de la arginina van a producir poliaminas y prolina que servirn para sintetizar fibringeno y otras fibras utiles para la proliferacin celular Un esceso de actividad proinflamatoria puede producir inflamacin crnica mientras que un execeso de fase anti inflamatoria puede desembocar en fibrosis La activacin de los macrfagos por Th 1 , mediante la citocina IFN gamma, es de especial importancia en la eliminacion de algunos patgenos intracelulares, fusionando sus lisosomas con mas eficacia y produciendo mayor cantidad de radicales libres. Activacion de la inmunidad adaptativa Debido a que los fagocitos poseen receptores especficos para patgenos ( no clulas propias), estos controlan que la activacin de los linfocitos se produzca nicamente contra patgenos y no antgenos propios Muchas de las protenas y los pptidos fagocitados son liberados al medio donde los linfocitos B pueden captarlos mediante su inmunoglobulina de membrana y activarse. Presentacion de pptidos unidos a MHC de macrfagos y clulas dendrticas que son presentados a los linfocitos T Para su activacin es necesario a presencia de molculas l coactivadoras B7 (CD80 y CD 86) en la membrana de los macrfagos activados. Los macrfagos, clulas dendrticas y linfocitos B son clulas presentadoras de antgeno (APC) mientras que los polimorfonucleares no participan en esta presentacin

LINFOCITOS NK Y SUS RECEPTORES Poseen capacidad de matar in vitro Implicados en la eliminacion de virus y tumores asi como en el rechazo de trasplantes. Para su actividad citolitica no necesitan una inmunizacin del individuo ni de preactivacion. Tienen capacidad para producir citocinas reguladoras Fenotipicamente se diferencian del resto por no expresar marcadores CD3 ni reordenar los genes del TCR, ni expresan BCR. Constituyen un tercer tipo de linaje de cellas linfoides, no existe un marcador de membrana universal para distinguirlos. S funcin principal es la citolisis y produccin de citocinas. Citolisis Mecanismos semejantes a linfocitos Tc. Poseen granulos citoplasmticos que contienen sustancias citotoxicas como perforinas y granzimas ( inducen apoptosis ) las cuales vierten al exterior. Produccion de citocinas Implicadas en la eliminacion de tumores o agentes infecciosos y en la activacin de otros linajes celulares. IFN gamma, TNF alfa, GM-CSF e IL-3. Responde a citocinas como IL.2,IL-12 y TNF alfa. Se distingue una divisin en cuanto a la produccin de citocinas Linf NK CD56dim CD16+ (mayoritarias en sangre, intensa actividad citotoxica, escasa produccin de citocinas. Linf NK CD56bright CD16-, baja actividad citotoxica gran produccin de citocinas Mecanismos de activacin de linfocitos NK Dependiente de anticuerpos o independiente. En el primer caso los NK sern capaces de lisar clulas cubiertas de anticuerpos IgG, para cuyo reconocimiento utilizan CD16 o Fc gamma RIII, molecula presente en la gran mayora de NK asi como en monocitos y algunos linf T. El NK activado podr de este modo ejercer su accin citotoxica o secretar citocinas Para reconocer clulas o recubiertas por anticuerpos los NK utilizan un complejo sistema de activadores e inhibidores que tiene como ligando diferentes molculas de la familia de las MHC I. Diversos mecanismos patolgenicos pueden ocultar las molculas HLA I, sin embargo los NK son muy efectivos en detectar este tipo de clulas Para ello se sirven del sistema conocido como doble receptor, combinando seales de receptores de acitivacion y de inhibicion, siendo esta ultima dominante. Las clulas que expresen en su membrana ligandos para ambos receptores

no sern lisadas, nicamente ejecutaran su accin citolitica en clulas que carezcan de ligandos para los receptores de inhibicion. Estos receptores se pueden dividir en dos grupos, aquellos que unen molculas de la familia MHC de clase I y los que no pertenecen a esta familia. Atendiendo a su estructura podemos distinguir tambin dos grupos, los formados por protenas que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas y los formados por protenas de la familia de las lectinas Los pertenecientes a la familia de las inmunoglobulinas tienen al menos un dominio similar a estas Los genes que codifican para estos receptores se encuentran en la regin LRClocalizado en el brazo largo del cromosoma 19. Receptores ILT o LAIR y KIR, siendo este ultimo el mejor estudiado. Son protenas de membrana con 2 o 3 dominios extracelulares Los KIR inhibidores se caracterizan por tener una cola citoplasmtica larga con motivos ITIM. Los KIR activadores tienen una cola mas corta y se asocian no covalentemente a protenas con regiones ITAM. Sus molculas son ligandos de clase HLA Los receptores de tipo lectina comparten dominios de este tipo. Cromosoma 12 denomiando NKC. Receptor CD94-NKG2, dos cadenas polipeptidicas de naturaleza lectina tipo C. Su ligando es la molecula HLA E , mediante este receptor los NK son capaces de monitorizar la expresin de molculas HLA de una forma indirecta que les permite utilizar un solo receptor para detectar muchas variantes polimrficas de HLA a travs de HLA E NKGD es un receptor de la misma familia que detecta molculas MIC, parientes lejanos de las molculas HLA, no presentan pptidos en su hendidura ni se unen a beta 2 microglobulina. Se expresan en determinadas situaciones de estrs celular.

SISTEMA DEL COMPLEMENTO Mecanismo efector mas importante de la respuesta humoral innata El sistema del complemente esta formado por varias glucoproteinas sintetizadas en su mayora en el hgado, que estn presentes en el plasma y liquido intersticial. Su activacin da lugar a una serie de reacciones en cascada dirigidas hacia la eliminacion de los patgenos de forma directa (lisis) o indirecta (fagocitosis), la inflamacin y la eliminacion de los inmunocomplejos de la sangre. El sistema de activacin en cascada, amplificacin de la seal, se debe en gran parte a la actividad proteasa de parte de sus componentes Existen tres vas de activacin del complemento, la clsica, alternativa y de las lectinas, que convergen en una fase termina o ltica

con la activacin de C9 terminal. Algunas molculas presenta adems importante accin biolgica como los fragmentos C3b y C4b que favorecen la opsonizacion, o C3a,C4a y C5a denominadas anafilotoxinas responsables de inducir inflamacin y potenciacin de fagocitos. Via clsica Esta via se activa cuando los anticuerpos IgM o IgG (no IgG4) se unen a un antgeno, sufriendo un cambio conformacional en su regin Fc permitiendo la unin del primer componente de la via clsica, C1 (C1q,C1r,C1s) Los IGM son pentamericos, presentan cinco regiones que inducen activacin, mientras que para que IgG pueda unirse a C1q es necesaria la presencia de dos molculas muy prximas. Con la activacin de C1 el fragmento C1s se escinde y activa el siguiente componente, C4, dando dos fragmentos C4a y C4b. Este ultimo fragmento se une a la superficie del microorganismo por su enlace tioester de forma covalente propiciando la unin de C2, el cual a su vez es sustrato de C1 s, que genera dos fragmentos C2a y C2b. El fragmento C2a se libera, quedando anclada a la membrana microbiana el fragmento (C4b-C2b) o convertasa de la via clsica, capaz de fragmentar al componente central C3 que se fragmenta en C3a y C3b ( que puede seguir varios caminos) En este caso C3b se une a c4b2b para formar el complejo C4bc2b3b convertasa de C5, el fragmento C5b permanece unido a la convertasa constituyendo el punto de formacin del complejo de ataque de membrana comn a ambas vas. Via alternativa Constituye un estado de activacin permanente del componente C3 que genera C3b, que en ausencia de patgenos ser inactivada por el factor I. En caso contrario C3b se unira de forma covalente a la membrana del microorganismo comenzando asi la activacin por via alternativa. Al C3b anclado a membrana se unira el factor B, hidrolizado a continuacin por el factor D para formar el complejo C3bBb que es una proteasa inestable, estabilizada rpidamente por el factor P o properdina. Este complejo asi formado es la convertasa de C3 por la via alternatia v pudiendo formar mas molculas C3b y amplificar la seal inicial y de la via clsica. El complejo C3bBb3b actua como convertasa de C5, dando lugar al fragmento C5b que sirve tambin de punto de formacin del complejo de ataque de membrana. Via de las lectinas Es independiente de anticuerpos y la inicia una lectina denominada MBL con unin a manosa. Al unirse activa una serina proteasa denominada MASP que puede escindir C4 y C2 para contiuar la activacin de la via clsica. Solo se diferencia de esta por lo tanto en los pasos iniciales.

C3 es el componente mayoritario en sangre. El frgamento C3b es el punto de confluencia de ambas vas. C3 esta formado por dos cadenas (alfa y beta) teniendo la primera todas las dianas y lugares de unin con membranas y receptores. Fase ltica Las C5 convertasas inician la activacin de los componentes terminales de complemento formando el complejo de ataque de membrana (MAC). C5b es rpidamente inactivado a menos que sea estabilizado por el siguiente componente de la membrana C6. El complejo C5b,6 se une al componente C7, este complejo es altamente lipofilo insertndose en la membrana permitiendo la unin de c8 y formando C5b678. La actividad ltica se adquiere por la unin de C9 una protena monomericaa que polimeriza en el lugar de unin C5-8 para formar poros que concluyen con la lisis por osmosis. Papel de las protenas del complemento C1q y MBL son protenas de reconocimiento que inician la activacin.C1r,C1s,MASP C2b,Bb y D son proteasas. Los componentes del MAC ( C6,7,8 y 9) producen la lisis de los microorganismos. C3b y C4b (y C1q) son opsoninas reconocidas por el receptor CR1 de los fagocitos.C3a,C4a y C5a tienen actividad inflamatoria y quimiotactica, inducen la desgranulacion de mastocitos y basofilos liberandose histamina Receptores El receptor del complemento CR1 o CD35 facilita el reconocimiento y fagocitosis de molculas opsonizadas. Los receptores 3 y 4 favorecen tambin la fagocitosis y tienen como ligandos iCb, C3c, C3d. Ademas son molculas de adhesin de la familia de las beta integrinas participando en la migracin de leucocitos al foco infeccioso. El CR2 se expresa en clulas dendrticas y linfocitos B participando en la activacin y maduracin de estos. Los inmunocomplejos formados durante la infeccin son retirados mediante la unin de receptores CR1 de los eritrocitos hacia el hgado y el bazo. Proteinas reguladoras de complemento Protegen a las clulas propias de la accin del complemento. El factor H controla la activacin de las convertasas Otras actan sobre la fase ltica como la protena S Algunas otras como C1R,

MCP y DAF favorecen la eliminacion de las convertasas o evitan la formacin de pors como CD59 y HRF. CTITOCINAS Y SUS RECEPTORES.MOLECULAS DE MEMBRANA El sistema inmne necesita estar conectado entre si, adems del contacto directo entre clulas sintetiza y libera pequeas protenas que reciben el nombre genrico de citocinas, las cuales comparten ciertas caractersticas. Tienen un bajo peso molecular, so producidas de novo cuando comienza la activacin celular y tienen una vida emdia muy limitada, solo son capaces de estimular aquellas clulas con receptores especficos, generalmente formados por varias cadenas polipeptidicas. Son protenas a menudo glicosiladas y generalmente monomericas. Dentro de este grpo encontramos las linfocinas, monocinas, quimiocinas, interleucinas, interferones y factores estimuladores de colonias. Los productores mayoritarios son los macrfagos y los linfocitos T. Receptores Son generalmente glicoprotenas de membrana pertenecientes a diferentes familias: R. de citocinas de clase I: (de factores de crecimiento hematopoytico) Region extracelular con uno o mas dominios con dos pares de cistena conservados y una secuencia tpica de triptfano-serina-X-triptofano-serina. R. de citocinas de clase II: Similar a clase I, con regin extracelular con cistena, no contiene secuencia caracterstica WSXWS. R. de la superfamilia de las inmunoglobulinas: Dominios extracelulares semejantes a dominios constantes de las inmunoglobulinas. R. del factor de necrosis tumoral: Con dominios repetidos ricos en cistena y regin extracelular, algunos no son receptores de citocinas. R, de quimiocinas: 7 helices alfa acoplados a protenas G. R de factores de crecimiento transformante (TGF): Dominio serina/treonina cinasa en la regin citoplasmtica

La unin de las citocinas a su recpetor genera una seal intracelular en la que intervienen un gra numero de protenas como las quinasas de la familia JA que reclutan y activan factores de transcripcin de la familia STAT Las citocinas son extremadamente potentes actuando a baja concentracin con gran afinidad por sus receptores A nivel local, tanto paracrinas como autocrinas aunque existen algunas excepciones que actan de foma endocrina Pueden presentar efecto pleiotropico esto es varias

funciones diferentes sobre distintas clulas blanco. Tambien encontramos distintas citocinas con efectos similares; con efectos sinrgicos o antagonicos. MOLECULAS DE ADHESION Y SUS LIGANDOS. TRAFICO LEUCOCITARIO. INFLAMACION BLOQUE III PRESENTACION ANTIGENICA