LBM 4 Defek Enzym 21 Hidroksilase STEP 1 1.

Defisiensi enzim 21 hidroksilase : enzim 21 hidroksilase dalam jalur steroidogenesis memilikki 2 perran ptg yaitu mengubah 17 OH progesterone menjadi 11deoksikortisol yang akan dikonversi menjadi kortisol serta berperan mengubah progesterone menjadi deoksikortikosteron yang selanjutnya diubah menjadi aldosteron. Adanya mutasi CYP21 Mutasi yang berbeda di gen 21hidroksilase yang terletak di kromosom 6 2. Crossing over : pada miosis terjadi chiasma penempelan pada saat kromosom akan bergerak ke masing-masing kutub lengan2nya berpindah silang 3. Salt wasting : pembuangan Na karena aldosteron menurun, 4. Delesi : hilangnya sebagian lengan kromosom 5. Hyperplasia : peningkatan jumlah sel yang dapat merubah ukuran organ STEP 2 1. Anatomi, fungsi, metabolism adrenal? 2. Patofisiologi dan patogenesis insufisiensi korteks adrenal secara umum dan pada kasus CAH? 3. Alur gangguan enzimatik metabolism hormone korteks adrenal? 4. Apa akibatnya defisiensi enzyme 21 hidroksilase? 5. Dimana enzyme bekerja? Bagaimana cara kerja? 6. Apa yang menyebabkan defek pada enzyme? 7. Apakah defek bisa timbul secara spontan? 8. Apakah bisa diturunkan? Bagaimana pola penurununnya? 9. CAH ada berapa tipe? 10. Bagaimana terjadi pada bayi wanita dan laki2? 11. Mengapa bias terjadi salt wasting pd CAH? 12. Apakah selalu terjadi salt wasting? Apabila tidak selalu kenapa?
1

13. Kegawatan yang timbul akibat salt wasting? STEP 3 1. Anatomi, fungsi, metabolism adrenal? Anatomi : y y y y y Terletak pada retroperitoneal diatas ginjal Dibungkus dengan kapsula fibrosa berwarna kuning Dextra : berbentuk pyramid, Sinistra : semilunar, Suplai darah keduanya A. suprarenal superior, A. suprarenal medial dan inferior. V. suprarenal dextra dan V. suprarenal sinistra Fungsi : y Bag. Kortex ada hormone kortison (anti inflamasi), glukortikoid (merangsang kenaikan jumlah kadar glukosa darah), hormone kortisol (memacu metabolism karbohidrat dan respon imunitas tubuh), hormone androgen (menentukan sifat kelamin sekunder), hormone aldosteron (mengatur keseimbangan mineral dan air) y Bag. Medulla : hormone adrenalin (memicu raksi terhadap tekanan dan kec. Gerak tubuh) Metabolism adrenal y 2. Patofisiologi dan patogenesis insufisiensi korteks adrenal secara umum dan pada kasus CAH? y Insufisiensi kortex adrenal : sekresi hormone kortex adrenal yang tidak memadai untuk mempertahankan kehidupan normal o Patogenesis :

o Patofisiologi (pada CAH) : akibat kekurangan enzyme 21hidroksilase kapasitas kortex adrenal untuk mesekresi kortisol terganggu, penurunan produksi kortisol meningkatkan sekresi ACTH sebagai respon terhadap feedback negatif dari fungsi hipofisis. ACTH merangsang kortex adrenal menyebabkan prekursor biosintesis kortisol yang dialihkan menjadi biosintesis androgen ketika janin terpajan dengan jumlah androgen yang meningkat, terjadi perubahan dalam genitalia eksternal

3. Alur gangguan enzimatik metabolism hormone korteks adrenal?

4. Apa akibatnya defisiensi enzyme 21 hidroksilase?

Jalur aldosteron terhambat yaitu terhambatnya proses perubahan progesterone menjadi 11 deoksikortikosteron akibatnya terjadi peningkatan precursor progesterone dalam metabolism. Kelebihan progesterone diubah menjadi androgen termasuk testosterone dan dihidrotestosteron di jaringan

ekstraadrenal ssehingga kelebihan androgen dalam tubuh y Jalur kortisol akibatnya proses peubahan 17 hidrooksiprogesteron 11 deoksikortisol dalam

terjadi peningkatan prekursos

17 hidrosiprogesteron

metabolism kelebihan dari 17 hidrosiprogesteron diubah menjadi androgen termasuk testosterone dan dihidrotestosteron di jaringan ekstradrenal. ssehingga kelebihan androgen dalam tubuh 5. Dimana enzyme 21 hidroksilase bekerja? Bagaimana cara kerja?

Cara kerja : enzim 21 hidroksilase dalam jalur steroidogenesis memilikki 2 perran ptg yaitu mengubah 17 OH progesterone menjadi 11deoksikortisol yang akan dikonversi menjadi kortisol serta berperan mengubah progesterone menjadi deoksikortikosteron yang selanjutnya diubah menjadi aldosteron.
3

6. Apa yang menyebabkan defek pada enzyme? Defisiensi enzim 21 hidroksilase akibat mutasi dari gen CYP 21 yang terletak pada kromosom 6 (6p21.3) 7. Apakah defek bisa timbul secara spontan? Sifat kelainan congenital (didapat saat lahir). Bersifat resesif

8. Apakah bisa diturunkan? Bagaimana pola penurununnya? Bisa diturunkan polanya autosomal resesif dan dominan autosomal 9. CAH ada berapa tipe? Ada 2: y Klasik : akibat defisiensi enzim 21OH berat o Salt wasting o Simple virillizing : terjadi pada perempuan ambigus genitalia y Non klasik : akibat defisiensi enzim 21OH kelebihan androgen lebih ringan

10. Bagaimana terjadi pada bayi wanita dan laki2? Fase pertumbuhan akan sangat cepat sampai usia puber penutupan epifise tulang lebih cepat sehingga perawakan pendek y Wanita :  ringan mengalami keterlambatan menarche (mens pertama kali),

oligomenore (mens sedikit), hipersutisme  berat bayi mulai muntah2 setelah beberapa hari kelahiran dan menjadi

lemah dan dehidrasi  androgen berlebihan ambigus genitalia cirinya sinus urogenital

menyempit, skrotalisasi labia mayor (menyerupai scrotum pada laki2), fusi labia minor (labia minor semakin mengecil dan ada clitoromegali (menyerupai penis) )

Laki-laki

perkembangan

cirri

kelamin

sekunder

ditandai

dengan

pseudohemaprodit o Tipe non klasik : tidak ada tanda signifikan tapi pada tahun ke 2/3 terjadi pubertas dini 11. Mengapa bisa terjadi salt wasting pd CAH? Merupakan tipe klasik yang paling berat akibat enzim 21OH 75% merupakan kasus dari tipe klasik CAH, akibatnya terjadi pembuangan garam dan hipotensi dikarenakan hiponatremia, hiperkalemia, Na resist yang tidak sesuai dan rendahnya aldosteron pada serum dan urin yang bersamaan dengan tingginya aktivitas plasma renin. Proses ini melanjut krisis adrenal 12. Apakah selalu terjadi salt wasting pd CAH? Apabila tidak selalu kenapa? Tidak selalu karena tergantung dari defek kandungan aldosteron dalam tubuh Klasik : Sangat berat salt wasting

Berat virilisasi sederhana Non klasik : Ringan non salt wasting 13. Kegawatan yang timbul akibat salt wasting? terjadi pembuangan garam dan hipotensi dikarenakan hiponatremia, hiperkalemia, Na resist yang tidak sesuai dan rendahnya aldosteron pada serum dan urin yang bersamaan dengan tingginya aktivitas plasma renin.

STEP 4 Maping

STEP 5 Learning Issues

1. Anatomi, fungsi, metabolism adrenal? 2. Patofisiologi dan patogenesis insufisiensi korteks adrenal secara umum dan pada kasus CAH? 3. Alur gangguan enzimatik metabolism hormone korteks adrenal? 4. Apa akibatnya defisiensi enzyme 21 hidroksilase? 5. Dimana enzyme bekerja? Bagaimana cara kerja? 6. Apa yang menyebabkan defek pada enzyme? 7. Apakah defek bisa timbul secara spontan? 8. Apakah bisa diturunkan? Bagaimana pola penurununnya? 9. CAH ada berapa tipe? 10. Bagaimana terjadi pada bayi wanita dan laki2? 11. Mengapa bias terjadi salt wasting pd CAH? 12. Apakah selalu terjadi salt wasting? Apabila tidak selalu kenapa? 13. Kegawatan yang timbul akibat salt wasting?

STEP 6 1. Anatomi, fungsi, metabolism adrenal?

KELENJAR ADRENAL Letak kelenjar ini dalam fasia renalis di kutub atas ginjal. Kelenjar adrenal sering disebut kelenjar anak ginjal. Fungsi kelenjar adrenal ada sekitar 50 macam yang saling berkaitan dengan kerja kelenjar lain dan diatur oleh pituitari. Kelenjar adrenal terdiri dari korteks di luar dan medula di dalam. Korteks berasal dari mesoderm dan bertanggung jawab untuk produksi hormon steroid (glukokortikoid,

mineralokortikoid, dan steroid seks). Medula berasal dari ektoderm (krista neuralis) dan berfungsi sebagai bagian dari sistem saraf otonom.

Beberapa fungsinya sebagai berikut. (1) Memproduksi adrenalin Adrenalin adalah hormon untuk maju atau hart Hormon ini merangsang aksi jantung, membebaskan glukosa, meningkatkan tekanan darah, meningkatkan sirkulasi darah pada otot, mengendorkan pengangkutan udara, merangsang pernapasan, dan mempersiapkan tubuh untuk bereaksi. Dalam proses ini, pencernaan dan eksresi akan menurun, serta berkurangnya aliran darah ke seluruh bagian tubuh karena semua tercurah ke jantung dan otot. (2) Kerja otot Otot-otot arteri, alat pencernaan, jantung adalah otot-otot tak sadar (di luar kemauan). Kelenjar adrenal menyekresikan hormon yang mempunyai pengaruh pada otot-otot ini. Misalnya, gerakan peristalsis (gerakan seperti kontraksi usus) dibutuhkan untuk mendorong makanan sepanjang saluran pencernaan. Kelenjar adrenal harus menjaga irama otot dalam saluran pencernaan untuk menghasilkan peristalsis yang normal dan sehat. (3) Keseimbangan air dan mineral Adrenal menyekresikan hormon yang akan mengatur keseimbangan air dan mineral yang berefek pada kerja otot.
7

Gangguan yang dikontrol kelenjar adrenal yaitu sebagai berikut. 1) Radang Radang merupakan hasil alamiah dari usaha tubuh untuk menyembuhkan dirinya sendiri. Kelenjar adrenal memproduksi bentuk kortison natural yang membantu mengurangi radang. Kebutuhan kortison dapat dilakukan dengan suntikan kortison sintesis. Namun, penggunaan jangka panjang dari kortison sintesis dapat menimbulkan akibat yang serius. Salah satunya adalah akan terhambatnya fungsi alamiah dari kelenjar adrenal itu sendiri.

2) Stres Kelenjar adrenal membantu tubuh mengatasi stres. Kortison mencegah stres. Hormon kotrikal dan adrenalin adalah elemen utama dalam tubuh yang melawan kelelahan. Kemampuan rendah dari tubuh melawan kelelahan akan menimbulkan stres. Stres di sini didefinisikan sebagai luka, infeksi, ketegangan psikologi, dan sebagainya.

3) Asma Oleh karena adrenalin mempunyai kemampuan untuk melonggarkan saluran pernapasan maka sering digunakan dalam penanganan penyakit asma.

4) Arthritis Kortison juga sering digunakan oleh tubuh untuk melawan radang pada tulang (arthritis).

5) Alergi Reaksi alergi adalah respon tubuh terhadap suatu jenis makanan tertentu, pakaian, atau benda fisik lain. Adrenalin dan kortison adalah dua senjata ampuh bagi tubuh untuk melawan alergi.

6) Tekanan darah rendah Tekanan darah adalah tenaga jantung dalam memompa darah dari dalam kamarnya. Ini akan dipengaruhi oleh sejumlah adrenalin dan noradrenalin yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal. Adrenalin memungkinkan kontraksi yang berlebihan pada beberapa bagian

Referensi omar faiz dan david moffat. 2004. anatomy at glance. Jakarta: Erlangga. Pijat Kaki Untuk Kesehatan, Oleh F. Ruhito & B. Mahendra

 BAGIAN KORTEX 1. Hormon Cortison atau antiadison  Berfungsi sebagai anti peradangan dan membantu pembentukan formasi karbohidrat.  Hiposekresi : Bila kekurangan hormon ini akan menyebabkan penyakit Adison. Gejalanya : a) Kulit memerah/timbulnya ruam pada kulit.

b) Dapat menimbulkan kematian. c) Tekanan darah rendah.

d) Nafsu makan hilang. e) Pengendapan pigmen melanin yang banyak.

2. Hormon Glukokortikoid   Berfungsi : merangsang kenaikan jumlah kadar gula darah. Hipersekresi : Bila penghasilan hormon ini berlebihan akan dapat menyebabkan Cushing syndrome

3. Hormon Cortisol  Berfungsi : a. Memacu metabolisme karbohidrat. b. Meningkatkan respon imunitas tubuh.
9

Hipersekresi : Bila terjadi kenaikan dalam penghasilan hormon ini akan dapat menyebabkan cushing syndrome.

4. Hormon Aldosterone  Berfungsi : a. Mengatur keseimbangan mineral dan air dalam ren. b. Membuang kelebihan Kalium.

5. Hormon Corticosterone  Berfungsi : a. Mempengaruhi metabolisme karbohidrat, protein dan lipid. b. Meningkatkan respon imunitas tubuh.

6. Hormon Mineralokortikoid  Berfungsi : a. Mengatur keseimbangan air dan elektrolit dalam tubuh. b. Merangsang reabsorbsi Na+ dan Cl- dalam tubulus ginjal.

Hiposekresi : Bila kekurangan hormon ini akan menyebabkan penyakit Adison.

10

Figure 1 : Letak kelenjar adrenal Sumber : http://www.harunyahya.com/indo/buku/hormon/images_hormon/95.jpg  BAGIAN MEDULLA 1. Hormon Adrenalin/Epinefrin  Hormon ini secara umum berfungsi : a. Memicu reaksi terhadap tekanan dan kecepatan gerak tubuh. b. memicu reaksi terhadap efek lingkungan, seperti suara yang tinggi, intensitas cahaya dll.

Secara khusus hormon ini berfungsi : a. Memacu aktivitas cor/jantung. b. Menaikkan tekanan darah. c. Mengerutkan otot polos pada arteri. d. Mengendurkan otot polos bronchiolus e. Mempercepat glikolisis. f. Pengeluaran keringat dingin. g. Rasa keterkejutan/shock. h. Mengatur metabolisme glukosa saat stress. i. Memengaruhi otak yang akan mengakibatkan : k Indera perasa menjadi kebal terhadap rasa sakit. k Kemampuan berfikir dan ingatan meningkat.
11

k Pulmo akan menyerap oksigen lebih banyak. k Banyak menghasilkan sumber energy dari proses glikolisis. j. k. Mencegah efek penuaan dini. Melindungi dari penyakit Alzheimer, penyakit jantung, kanker payudara, kanker ovarium dan osteoporosis.

Hiposekresi : Bila terjadi kekurangan penghassilan hormon adrenalin/epinefrin akan menyebabkan penyakit Adison. Gejalanya dapat dilihat pada hiposekresi Hormon Mineralokortikoid dan Hormon Cortison.

2. Hormon Androgen  Berfungsi : a. Menentukan sifat kelamin sekunder pada pria dan wanita.

Hipersekresi : Bila terjadi kelebihan hormon ini akan menyebabkan penyakit Cushing Syndrome/sindrom Cushing serta penyakit kelainan ciri kelamin sekunder pada laki-laki dan perempuan

Gejala Cushing syndrome : a) Membulatnya wajah/muka. b) Obesitas. c) Penimbunan lemak di daerah leher. d) Pengecilan pada daerah lengan dan kaki. e) Terhentinya atau terganggunya periode menstruasi. f) Penurunan daya sexualitas. g) Kenaikan tekanan darah dan kadar gula darah. h) Melemahnya atau rapuhnya tulang.
12

i) Masalah rambut pada wanita.

Kelenjar Anak Ginjal (Adrenal)

gambar anatomi adrenal

y y

Berbentuk seperti bola atau topi terletak di atas ginjal. Pada setiap ginjal terdapat satu kelenjar suprarenalis yang terbagi menjadi dua bagian yaitu bagian luar (korteks) dan bagian tengah (medula).
13

Hormon dari kelenjar anak ginjal dan prinsip kerjanya : No. 1 Hormon Bagian korteks adrenal a. Mineralokortikoid Mengontrol metabolisme glukosa b. Glukokortikoid 2 Bagian Medula Adrenal Adrenalin (epinefrin) dan noradrenalin a. dilatasi bronkiolus b. vasokonstriksi pada arteri c. vasodilatasi pembuluh darah otak dan otot d. mengubah glikogen menjadi Kedua hormon tersebut bekerja sama dalam hal berikut : Prinsip kerja Mengontol anorganik metabolisme ion

glukosa dalam hati e. gerak peristaltik f. bersama insulin mengatur kadar gula darah

Regulasi hormon korteks adrenal

14

Regulasi hormon medulla adrenal

Stimulus yang mencekam menyebabkan hipotalamus mengaktifkan medula adrenal melalui impuls saraf dan korteks adrenal melalui sinyal hormonal. Medulla adrenal memperantarai respons jangka pendek terhadap stress dengan cara mensekresikan hormon katekolamin yaitu efinefrin dan norefinefrin. Korteks adrenal mengontrol respon yang berlangsung lebih lama dengan cara mensekresikan hormone steroid.(Campbell, 1952 : 146)
15

METABOLISME KORTEKS LAJU METABOLISME GLUKOKORTIKOID Kortisol dan metabolitnya membentuk sekitar 80% jumlah 17-hidroksikortikoid dalam plasma (setengahnya beredar dalam plasma dalam bentuk metabolit dihidro- dan tetrahidro-), 20% sisanya terdiri atas kortison dan 11-deoksikortisol. Semua senyawa tersebut dimodifikasi melalui proses konjugasi dengan glukuronida dan sebagian kecil dengan sulfat. Modifikasi ini terutama terjadi di hati dan membuat molekul steroid yang bersifat lipofilik bisa larut air dan dapat diekskresikan. Pada manusia sebagian besar steroid terkonjugasi yang memasuki intestinum lewat ekskresi bilier akan diabsorbsi kembali melalui sirkulasi enterohepatik. Sekitar 70% steroid terkonjugasi akan diekskresikan ke dalam urine, 20% keluar dalam bentuk feses dan sisanya keluar melalui kulit. MINERALOKORTIKOID Aldosteron dengan cepat akan dibersihkan dari plasma oleh hati, terjadi karena hormon ini kurang memiliki protein pembawa dalam plasma darah. Hati kemudian membentuk tetrahidroaldosteron 3-glukoronida yang

diekskresikan ke dalam urine. ANDROGEN Androgen diekskresikan sebagai senyawa 17-keto- tetapi hati akan mengubah sekitar 50% dari jumlah testosteron tersebut menjadi androsteron dan etiokolanolon.

METABOLISME MEDULA

16

y Metabolisme katekolamin (dopamin, epinefrin dan norepinefrin) dilakukan dengan cepat oleh enzim Katekol-O-metiltransferse (COMT) dan monoamin oksidase (MAO). y Katekol-O-metiltransferse (COMT) merupakan enzim sitosol yang mengkatalisis reaksi penambahan gugus metil pada posisi 3 (meta) menjadi berbagai jenis katekolamin sesuai substratnya. Dopamin diubah menjadi 3-metoksitiramin yang oleh MAO diubah menjadi asam homovanilat, epinefrin diubah menjadi metanefrin dan norepinefrin diubah menjadi normetanefrin. Monoamin oksidase (MAO) merupakan oksidoreduktase yang mendeaminasi monoamin. MAO-A ditemukan di jaringan syaraf dan mendeaminasi serotonin, epinefrin dan norepinefrin. MAO-B ditemukan di selain jaringan syaraf dan aktif terhadap 2-feniletilamin dan benzilamin. y MAO mengubah epinefrin dan norepinefrin menjadi asam dihidroksimandelat yang kemudian menjadi asam 3-metoksi-4-hidroksi mandelat. Begitu pula

denganmetanefrin dan normetanefrin oleh MAO akan diubah menjadi asam 3metoksi-4-hidroksi mandelat (disebut juga dengan asam hidroksimandelat/VMA). y MAO mengubah dopamin menjadi asam dihidroksifenilasetat yang oleh COMT akan diubah menjadi asam homovanila.

http://blogs.unpad.ac.id/isnanto/files/2010/04/HORMON-KORTEKS-ADRENAL.pdf

2. Patofisiologi dan patogenesis insufisiensi korteks adrenal secara umum dan pada kasus CAH? Insufisiensi Adrenal Insufisiensi adrenal adalah penurunan kadar glukokortikoid yang bersirkulasi. Mineralokortikoid aldosteron juga dapat berkurang. Insufisiensi adrenal dapat disebabkan oleh disfungsi kelenjar adrenal, yang disebut insufisiensi adrenal primer, atau akibat disfungsi hipofisis atau hipotalamus. Dua keadaan terakhir ini menyebabkan insufisiensi adrenal sekunder.
17

Insufisensi adrenal primer ditandai dengan kadar glukokortikoid yang rendah, terutama kortisol, yang disertai oleh kadar ACTH dan CRH yang tinggi karena tidak adanya umpan balik negatif pada pelepasan keduanya. Kadar androgen adrenal dan aldosteron mungkin normal, meningkat atau berkurang bergantung pada penyebab defisiensi glukokortikoid. y Apabila seluruh kelenjar adrenal rusak/malfungsi kadar androgen adrenal dan aldosteron rendah. y Sel penyekresi glukokortikoid mengalami malfungsi kadar ACTH tinggi yang menyertai insufisiensi adrenal primer yang bersirkulasi. y Jika penyebab Insufisiensi adrenal = skunder: akibat disfungsi hipofisis kadar glukokortikoid rendah akan disertai oleh kadar ACTH yang rendah dan CRH tinggi kadar androgen adrenal juga rendah. y y Jika tidak terdapat ACTH kadar aldosteron berkurang. Apabila insufisiensi adrenal disebabkan oleh malfungsi hipotalamus glukokortikoid, ACTH, CRH rendah. a. Insufisiensi adrenal primer=penyakit addison kerusakan korteks adrenal. Biasanya autoimun, terjadi akibat antibodi IgG yang ditujukan pada semua atau sebagian kelenjar adrenal, bisa juga karena infeksi, misalnya TBC. Penyakit addison ditandai dengan kadar glukokortikoid rendah disertai kadar ACTH dan CRH tinggi. Kehilangan total kelenjar adrenal juga menyebabkan kehilangan andorgen adrenal dan aldosteron. Difisiensi aldosteron menyebabkan peningkatan kehilangan natrium dalam urine sehingga terjadi hiponatremia , dehidrasi, dan hipotensi. Penurunan ekskresi kalium di urine akan menyebabkan hiperkalemia. b. Insufisiensi adrenal sekunder dapat terjadi akibat hipopituitarisme atau disfungsi hipotalamus kortisol digunakan secara terapeutik untuk tujuan anti-inflamasi Elizabeth J. Corwin. 2009. Buku Saku Patofisiologi. Jakarta: EGC.
18

peningkatan kadar androgen adrenal

kadar

PATOFISIOLOGI HORMON KORTEKS ADRENAL Glukokortikoid kekurangan y Menyebabkan penyakit Addison, memperlihatkan hpoglikemia, sensitivitas

tinggi terhadap insulin, intoleransi terhadap stres, anoreksia, penurunan berat badan,nausea dan gejala kelemahan berat. Penderita addison mempunyai tekanan darah rendah, penurunan laju filtrasi glomerulus, penurunan kemampuan mengekskresikan kelebihan air. Kadar Na plasma rendah, K tinggi, punya riwayat ngidam garam . Bisa tampak pigmentasi pada kulit dan membran mukosa.

kelebihan Menyebabkan sindrom Cushing, terjadi karena adanya adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH terjadi hiperglikemia atau intoleransi glukosa atau keduanya, karena peningkatan glukoneogenesis. Efek katabolik (pemecahan protein) berat menimbulkan penipisan kulit, atrofi otot, osteoporosis, keseimbangan nitrogen negatif Redistribusi lemak yang aneh dengan obesitas batang tubuh kerbau (buffalo hump) resistensi terhadap infeksi dan respon inflamasi terganggu, misalnya pada penyembuhan luka. Mineralokortikoid kelebihan Terjadi aldosteronisme primer (sindrom Conn), yaitu manifestasi klasik mencakup gejala hipertensi, hipokalemia, hipernatremia, dan alkalosis. Kadar renin dan angiotensin II dalam plasma disupresi Aldosteronisme sekunder menyerupai aldosteronisme primer, kecuali pada kenaikan kadar renin dan angiotensin II. Terjadi ketika ada stenosis srteri renalis dan punuk

19

disertai penurunan tekanan perfusi dapat menimbulkan hiperplasia serta hiperfungsi sel jukstaglomerular, meyebabkan naiknya kadar renin dan angiotensin II. http://blogs.unpad.ac.id/isnanto/files/2010/04/HORMON-KORTEKS-ADRENAL.pdf

CAH Kelainan Bawaan (Kelainan Kongenital) adalah suatu kelainan pada struktur, fungsi maupun metabolisme tubuh yang ditemukan pada bayi ketika dia dilahirkan. Kelainan genetik dimana terjadi defisiensi enzim atau gangguan pada salah satu dari 5 tahap enzimatik yang diperlukan untuk biosintesis steroid (kortisol) di dalam kelenjar adrenal. Patofisiologi dan Patogenesis: _ Resesif autosomal _ Defisiensi salah satu enzim pada sintesis kortisol Kadar kortisol rendah mekanisme umpan balik ACTH disekresi berlebihan hiperplasia adrenal _ Melibatkan 3 steroid penting: 1. Kortisol (glukokortikoid) 2. Aldosteron (mineralokortikoid) 3. Androgen adrenal (testosteron) http://ocw.usu.ac.id%2Fcourse%2Fdownload%2F1125ENDOKRINOLOGI%2Fmk_end_slide_hiperplasia_adrenal_kongenital.pdf&ei=MufoTfLrD8isrAf duYynAQ&usg=AFQjCNFlmgCU-aJT3o5IvBf8jBknyvFxqQ

20

http://www.scribd.com/doc/57054193/Congenital-Drenal-Hiperplasia

3. Alur gangguan enzimatik metabolism hormone korteks adrenal? (dibawah,, pathway)

4. Apa akibatnya defisiensi enzyme 21 hidroksilase? Defisiensi enzim tersebut adalah akibat mutasi dari gen CYP21 yang terletak pada kromosom 6 (6p21.3). Enzim 21-hidroksilase dalam jalur steroidogenesis memiliki dua peranan penting, yaitu mengubah 17- OH progesteron menjadi 11-deoksikortisol yang akan dikonversi menjadi kortisol, serta berperan untuk mengubah progesteron menjadi deoksikortikosteron yang selanjutnya akan diubah menjadi aldosteron.

21

Ketiadaan enzim 21-hidroksilase menyebabkan terjadinya peningkatan prekusor 17-OH progesteron dalam metabolisme. Kelebihan 17- OH progesteron selanjutnya diubah menjadi androgen termasuk testosteron dan dihidrotestosteron di jaringan

ekstraadrenal sehingga terdapat kelebihan androgen dalam tubuh.

http://eprints.undip.ac.id/7848/1/Venty_MS.pdf

5. Dimana enzyme bekerja? Bagaimana cara kerja?

http://eprints.lib.ui.ac.id/446/1/106967-Deteksi%20delesi-Full%20Text%20(T%2020961).pdf

22

23

24

Sintesis Glukokortikoid Memerlukan 3 enzim hidroksilase pada posisi C17, C21 dan C11. Enzimnya berturut-turut adalah 17 -hidroksilase, 21-hidroksilase dan 11 -hidroksilase. 17 -hidroksilase merupakan enzim retikulum endoplasma halus yang bekerja pada progesteron atau lebih sering pada pregnenolon. 17 -hidroksiprogesteron mengalami hidroksilasi sehingga membentuk deoksikortisol 11-deoksikortisol mengalami hidroksilasi membentuk kortisol. 21-hidroksilase merupakan enzim retikulum endoplasma halus sedangkan 11 hidroksilase merupakan enzim mitokondria. http://blogs.unpad.ac.id/isnanto/files/2010/04/HORMON-KORTEKS-ADRENAL.pdf 11-

Enzim 21-hidroksilase berperan dalam mengubah 17-OH progesteron menjadi 11deoksikortisol yang akan dikonversi menjadi kortisol, serta mengubah progesteron menjadi deoksikortikosteron yang selanjutnya akan diubah menjadi aldosteron. Penurunan sintesis kortisol menyebabkan penurunan umpan balik negatif ke hipotalamus, hipotalamus akan mensekresi corticotropin-releasing hormone secara terus menerus sehingga merangsang sekresi ACTH yang berlebihan pada kelenjar hipofisis. Sekresi ACTH yang berlebihan akan menstimulasi kortek adrenal dan mengakibatkan terjadinya hiperplasia.

Ketiadaan enzim 21-hidroksilase menyebabkan terjadinya peningkatan prekusor 17-OH progesteron dalam metabolisme. Kelebihan 17-OH progesteron selanjutnya diubah menjadi androgen termasuk testosteron dan dihidrotestosteron sehingga terdapat kelebihan androgen dalam tubuh. http://eprints.undip.ac.id/7848/1/Venty_MS.pdf

6. Apa yang menyebabkan defek pada enzyme?

25

Defisiensi enzim tersebut adalah akibat mutasi dari gen CYP21 yang terletak pada kromosom 6 (6p21.3). http://eprints.undip.ac.id/7848/1/Venty_MS.pdf

7. Apakah defek bisa timbul secara spontan?

8. Apakah bisa diturunkan? Bagaimana pola penurununnya? CAH merupakan penyakit yang diturunkan secara autosomal resesif. Penyakit ini ditandai oleh defisiensi enzim yang terlibat dalam jalur steroidogenesis pada kelenjar adrenal. Penyakit ini dapat terjadi pada wanita dan laki-laki dan merupakan penyebab interseksual terbanyak pada individu dengan 46,XX Embrio dengan kromosom 46,XY mengandung gen SRY yang membuat sel sertoli berdiferensiasi dari sel epitel lalu bersatu dan membentuk kantung disekitar sel germinal primitif yang akan menjadi spermatogonia. Kantung tersebut terus berkembang dan akhirnya terbentuklah tubulus seminiferus, tubulus rektus dan rete testis. Sel-sel leydig akan terbentuk setelah minggu kedelapan. Setelah testis berdiferensiasi sempurna, sel sertoli akan menghasilkan Anti Mllerian hormone (AMH) yang akan menginduksi degenerasi duktus Mlleri. Pada minggu kesembilan, sinsitiotrofoblas lalu menghasilkan human chorionic gonadotropin (hCG) yang menstimulasi sel leydig untuk menghasilkan testosteron yang mempertahankan keberadaan duktus wolfii dan memacunya untuk berdiferensiasi menjadi epididimis, vas deferens, vesikula seminalis dan duktus ejakulatorius. Prostat berkembang sekitar minggu kesepuluh gestasi dari evaginasi sinus urogenital. Testosteron diubah menjadi dihidrotestosteron (DHT) yang akan berperan untuk virilisasi genitalia eksternal yang rudimenter pada minggu kesembilan sampai ke-12 gestasi dan akan terbentuk secara keseluruhan pada minggu ke-14. Testis kemudian mengalami migrasi dari kavum pelvis

26

ke skrotum yang terjadi pada minggu ke-28 sampai minggu ke-32. Lutenizing hormon ( L H ) p e n t i n g u n t u k memacu desensus testis dan pertumbuhan penis. Pada embrio dengan 46,XX, ketiadaan SRY menyebabkan gonad tidak berkembang sampai usia 10 minggu gestasi, saat itu ovarium mulai berdiferensiasi dengan dipengaruhi oleh kromosom X. Selama AMH tidak diproduksi, maka duktus Mlleri akan terus berkembang dan membentuk traktus genitalia wanita (uterus, tuba falopi dan vagina bagian atas). Tanpa DHT, tuberkulum genital akan berkembang menjadi klitoris, lipatan http://eprints.undip.ac.id/7848/1/Venty_MS.pdf.

27

9. CAH ada berapa tipe? CAH akibat defisiensi enzim 21-hidroksilase dapat diklasifikasikan menjadi CAH tipe klasik (derajat berat) yang terdiri dari tipe salt wasting (SW) dan simple virilizing (SV) dan CAH tipe non klasik atau late onset (derajat ringan-sedang). CAH tipe klasik diperkirakan terjadi pada sekitar 1 : 15.000 bayi lahir hidup di seluruh dunia. Data mengenai insidensi CAH tipe non klasik bervariasi untuk setiap ras dan etnik, namun diperkirakan jumlahnya lebih banyak dari tipe klasik yakni sekitar 1 % dari populasi umum. Data mengenai jumlah penderita CAH di Indonesia belum diketahui. CAH pertama kali dilaporkan pada 14 pasien di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta pada tahun 1968. D a r i d a t a y a n g t e r e k a m d a l a m c a t a t a n medis laboratorium Center for Biomedic Research Fakultas Kedokteran Undip Semarang, tercatat dari tahun 1991 sampai 2008 terdapat 32 pasien CAH. http://eprints.undip.ac.id/7848/1/Venty_MS.pdf

10. Bagaimana terjadi pada bayi wanita dan laki2? Bayi wanita (46,XX) yang menderita CAH akibat defisiensi 21-hidroksilase tipe klasik akan mengalami virilisasi intra uterin. Hormon androgen yang berlebihan menyebabkan maskulinisasi dari genitalia eksternal, sehingga pada saat lahir bayi tersebut menampakkan hipervirilisasi genitalia eksternal seperti sinus urogenital yang menyempit, fusi labia minor, klitoromegali sampai menampakkan bentuk genitalia eksternal laki-laki yang normal. Berbagai tingkat virilisasi tersebut dapat diklasifikasikan menurut kriteria Prader. B a y i l a k i - l a k i ( 4 6 , X Y ) C A H t i p e k l a s i k akan memperlihatkan genitalia eksternal yang normal saat lahir. Kelainan akibat CAH baru tampak saat anak berusia antara 2-4 tahun berupa timbulnya tanda-tanda pubertas dini seperti tumbuhnya rambut pubis, peningkatan massa otot, pembesaran penis dan perubahan suara. http://eprints.undip.ac.id/7848/1/Venty_MS.pdf

28

Ambiguitas genitalia eksterna pada bayi baru lahir merupakan tanda utama kemungkinan HAK. Janin perempuan dengan HAK dapat mengalami virilisasi genitalia eksterna dalam berbagai tingkat. Derajat virilisasi mulai dari pembesaran klitoris (klitoromegali) saja atau fusi posterior labial hingga fusi lengkap lipatan labioskrotol disertai klitoromegali hebat denagn pembentukan uretra dalam phallus. Bayi laki-laki dengan HAK jarang disertai tanda virilisasi saat lahir. Hiperpigmentasi skrotum terkadang dapat merupakan petunjuk ke arah diagnosis. Biasanya bayi laki-laki diketahui menderita HAK melalui gejala krisis kehilangan garam, yang terjadi pada minggu kedua atau ketiga kehidupan. Gambaran klinis ini sering didiagnosis sebagai hipertrofi pilorus stenosis. Sekitar 2/3 - 3/4 pasien dengan defisiensi 21- hidroksilase merupakan kelompok kehilangan garam, mereka akan mengalami hiperkalemia, hiponatremia, asidosis metabolik, dan kadang-kadang hipoglikemia. Cermin Dunia Kedokteran. Muntah pada Bayi Lelaki Sebagai Gejala Awal Hiperplasia Adrenal Kongenital. Hakimi, Jose RL Batubara, Bambang Tridjaja, Aman B Pulungan, T'inuk AM. Bagian 1lmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

29

11. Mengapa bisa terjadi salt wasting pd CAH? Salt wasting timbul akibat tidak adekuatnya sekresi aldosteron. Selain itu, prekursor hormonal enzim 21-hidroksilase akan bertindak sebagai antagonis mineralokortikoid dalam mekanisme menahan natrium pada tubulus ginjal yang belum matur pada bayi baru lahir.

12. Apakah selalu terjadi salt wasting? Apabila tidak selalu kenapa? Tidak selalu. Mutasi yang terjadi akan menentukan persentase aktifitas enzim 21-hidroksilase yang akan berpengaruh pada fenotip tertentu, yaitu tipe salt wasting atau tipe simple virilizing.

Virilisasi didefinisikan sebagai berbagai karakteristik laki-laki yang terdapat pada seorang wanita (46,XX). Hipervirilisasi adalah virilisasi yang terjadi berlebihan pada seorang individu. Hipervirilisasi disebabkan oleh paparan androgen dalam jumlah yang sangat tinggi pada tubuh seseorang seperti yang terjadi pada penderita CAH wanita. Hipervirilisasi pada wanita dapat bermanifestasi pada berbagai bagian tubuh yang
30

dipengaruhi androgen terutama genitalia eksternal, yakni timbulnya jerawat, hirsutisme, klitoromegali sampai bentuk genitalia eksternal yang menyerupai laki-laki normal.

Virilisasi dapat disebabkan berbagai hal, antara lain sebagai berikut: Virilisasi genitalia eksternal Peningkatan produksi androgen adrenal selama fetus y Congenital adrenal hyperplasia akibat defisiensi enzim 21-hidroksilase, 11hidroksilase, dan 3-hidroksisteroid dehidrogenase y y Androgen secreting tumour Defisiensi placental aromatase

Produksi androgen gonad selama fetus True hermaphrodite dengan terdapat jaringan tstis dan ovarium pada satu individu Androgen ibu yang melalui plasenta bayi y y Obat-obatan selama kehamilan, misalnya progesteron, danazol Maternal androgen secreting tumour, luteoma of pregnancy

Penyebab lain y y Dysmorphic syndromes Bayi prematur dengan klitoris prominen

Tabel 1. Penyebab virilisasi pada individu dengan 46,XX

31

http://eprints.undip.ac.id/7848/1/Venty_MS.pdf

32

13. Kegawatan yang timbul akibat salt wasting?

Gambaran klinis ini sering didiagnosis sebagai hipertrofi pilorus stenosis. Sekitar 2/3 - 3/4 pasien dengan defisiensi 21- hidroksilase merupakan kelompok kehilangan garam, mereka akan mengalami hiperkalemia, hiponatremia, asidosis metabolik, dan kadang-kadang hipoglikemia. Cermin Dunia Kedokteran. Muntah pada Bayi Lelaki Sebagai Gejala Awal Hiperplasia Adrenal Kongenital. Hakimi, Jose RL Batubara, Bambang Tridjaja, Aman B Pulungan, T'inuk AM. Bagian 1lmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

a. Natrium elektrolit fungsinya??? b. Tanda2 syok? c. Defek spontan apa tidak? d. Mutasi gen? bagaimana? Apa aja? e. Salt wasting? f. Mekanisme dehidrasi?? Diare? Hiper?

33