HUBUNGAN ANTARA ASPARTATE TRANSAMINASE TO

PLATELET RATIO INDEX, FIBROSIS INDEX BASED ON

FOUR FACTOR, FIBRO-QUOTIENT DAN
ALFA-FETOPROTEIN DENGAN FIBROSIS HATI PADA
PASIEN HEPATITIS B KRONIK

TESIS

FERDINAN GOUTAMA

PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT DALAM

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SAM RATULANGI MANADO

2022
 HUBUNGAN ANTARA ASPARTATE TRANSAMINASE TO
PLATELET RATIO INDEX, FIBROSIS INDEX BASED ON
FOUR FACTOR, FIBRO-QUOTIENT DAN
ALFA-FETOPROTEIN DENGAN FIBROSIS HATI PADA
PASIEN HEPATITIS B KRONIK

FERDINAN GOUTAMA

Menyetujui

Pembimbing I Pembimbing II

dr. B. J. Waleleng, SpPD-KGEH dr. Pearla Lasut, SpPD-KHOM

NIP. 19591221 198703 1 004 NIP. 19800219 201610 2 071

Mengetahui

Ketua Bagian / KSM Koordinator Program Studi

Ilmu Penyakit Dalam Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Unsrat Fakultas Kedokteran Unsrat

dr. B. J. Waleleng, SpPD-KGEH Prof. dr. L. W. A. Rotty SpPD-KHOM

NIP. 19591221 198703 1 004 NIP. 19620222 198903 2 002

i
 PERNYATAAN KEASLIAN TESIS

Yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : Ferdinan Goutama

NIM : 16015104007

Program Studi : Program Studi Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi

RSUP Prof. dr. R. D. Kandou Manado

Menyatakan dengan sebenarnya bahwa tesis yang saya tulis ini benar-benar

merupakan hasil karya saya sendiri, bukan merupakan pengambilalihan tulisan atau

pemikiran orang lain.

Apabila di kemudian hari terbukti atau dapat dibuktikan, bahwa sebagian atau

keseluruhan dari tesis ini merupakan hasil karya orang lain, saya bersedia menerima

sanksi atas perbuatan tersebut.

Manado, Maret 2022

Yang Menyatakan,

Ferdinan Goutama

ii
 ABSTRAK

HUBUNGAN ANTARA ASPARTATE TRANSAMINASE TO PLATELET

RATIO INDEX, FIBROSIS INDEX BASED ON FOUR FACTOR,
FIBRO-QUOTIENT DAN ALFA-FETOPROTEIN DENGAN FIBROSIS
HATI PADA PASIEN HEPATITIS B KRONIK

F. Goutama, B.J. Waleleng, P. Lasut

Latar belakang: Angka kejadian hepatitis B semakin meningkat setiap tahunnya,

bersamaan dengan kejadian komplikasi hepatitis B. Pemeriksaan non-invasive atau
fibrosis marker seperti Aspartate transaminase to Platelet Ratio Index (APRI), Fibrosis
Index based on Four Factor (FIB-4) dan Fibro-quotient (Fibro-Q) semakin diminati dan
dapat mengganti fungsi dari biopsi hati. Alfa-fetoprotein (AFP) merupakan suatu
pemeriksaan untuk menilai komplikasi karsinome hepatoselular (KHS) namun AFP dapat
digunakan juga sebagai pemeriksaan fibrosis marker dari hepatitis B.
Tujuan: Menilai hubungan antara fibrosis marker (APRI, FIB-4 dan Fibro-Q) dan AFP
yang berfungsi sebagai suatu penanda tumor dan fibrosis marker dengan pemeriksaan
fibrosis hati dengan teknik transient elastography pada pasien hepatitis B kronik.
Metode: Penelitian ini bersifat observasional analitik bentuk korelasional dengan
rancangan studi potong lintang yang dilakukan di RSUP Prof. dr. R. D. Kandou, Manado.
Hasil: Didapatkan 30 subjek penelitian, rerata usia 49,95 ± 12,18 tahun; rerata APRI 1,46 ±
1,89; rerata FIB-4 3,64 ± 4,76; rerata Fibro-Q 7,14 ± 11,48; rerata AFP 30,02 ± 71,06
ng/mL; rerata nilai fibrosis hati 10,62 ± 2,31 kPa. Terdapat hubungan korelasi positif
rendah dan bermakna antara nilai APRI dengan fibrosis hati (r = 0,388 dan p = 0,034);
hubungan korelasi positif sedang dan bermakna antara nilai FIB-4 dengan fibrosis hati (r =
0,422 dan p = 0,02); hubungan korelasi positif rendah dan bermakna antara nilai Fibro-Q
dengan fibrosis hati (r = 0,378 dan p = 0,04); hubungan korelasi positif sedang dan
bermakna antara nilai AFP dengan fibrosis hati (r = 0,504 dan p = 0,005).
Kesimpulan: Terdapat hubungan antara APRI, FIB-4, Fibro-Q dan AFP dengan fibrosis
hati.
Kata kunci: APRI, FIB-4, Fibro-Q, AFP, transient elastography, Hepatitis B

iii
 ABSTRACT

The relationship between Aspartate transaminase to Platelet Ratio Index,

Fibrosis Index based on Four Factor, Fibro-Quotient and Alpha-Fetoprotein with
liver fibrosis in chronic hepatitis B patients

F. Goutama, B.J. Waleleng, P. Lasut

Background: The incidence of hepatitis B increasingly concerned, faciliating with the

incidence of complications of hepatitis B. Non-invasive examination of fibrosis signs such
as the Aspartate transaminase to Platelet Ratio Index (APRI), Fibrosis Index based on
Four Factor (FIB-4) and Fibro-Quotient (Fibro-Q) can replace the function of liver
biopsy. Alpha-Fetoprotein (AFP) is an examination to assess complications of
hepatoselular carcinome but AFP can also be used as an examination of fibrosis markers
from Hepatitis B..
Objective: Assessing the relationship between fibrosis marker (APRI, FIB-4 and Fibro-Q)
and AFP which functions as a tumor marker and fibrosis marker with an examination of
liver fibrosis with the transient elastography technique in chronic hepatitis B patients.
Method: This research is observational analytic in the correlational form with the draft
cross sectional study conducted in Prof. R. D. Kandou Hospital, Manado.
Result: 30 research subjects, the average age of 49.95 ± 12.18 years; average APRI 1,46 ±
1,89; average FIB-4 3.64 ± 4.76; average Fibro-Q 7.14 ± 11.48; average AFP 30.02 ±
71.06 ng / ml; average value of liver fibrosis 10.62 ± 2.31 KPA. There was a weak and
significant positive correlation between the value of APRI and liver fibrosis (r = 0,388 dan
p = 0,034); moderate and significant positive correlation between the value of FIB-4 and
liver fibrosis (r=0.422 and p=0.02); weak and significant positive correlation between
Fibro-Q and liver fibrosis (r=0.378 and p=0.04); moderate and significant positive
correlation between AFP values and liver fibrosis (r=0.504 and p=0.005).
Conclusion: There is a relationship between APRI, FIB-4, Fibro-Q and AFP with liver
fibrosis.
Keywords: APRI, FIB-4, Fibro-Q, AFP, transient elastography, hepatitis B

iv
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Kuasa karena

oleh- Nya penulis diberi kemampuan untuk menyelesaikan tesis ini sebagai salah

satu persyaratan untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I di

Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sam

Ratulangi Manado dengan judul tesis: “Hubungan antara APRI, FIB-4, Fibro-Q

dan Alfa-Fetoprotein dengan Fibrosis Hati Pada Pasien Hepatitis B Kronik”.

Dengan hormat penulis menyampaikan terima kasih yang setulus–tulusnya kepada

dr. B. J. Waleleng, Sp.PD-KGEH sebagai pembimbing satu dan dr. Pearla Lasut,

SpPD-KHOM sebagai pembimbing dua yang telah membimbing penulis tahap

demi tahap hingga selesainya penyusunan tesis ini. Terima kasih disampaikan

kepada Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi yang telah

berkenan menerima penulis dalam Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Fakultas

Kedokteran Universitas Sam Ratulangi, serta Direktur Umum RSUP Prof. dr.

R.D. Kandou yang memberi fasilitas penulis untuk mengikuti Program

Pendidikan Spesialisasi Ilmu Penyakit Dalam. Kepada dr. B.J. Waleleng,

SpPD-KGEH selaku Ketua Bagian/KSM Ilmu Penyakit Dalam Fakultas

Kedokteran Universitas Sam Ratulangi Manado-RSUP Prof. dr. R.D. Kandou

Manado dan selaku Ketua Divisi Gastroenterologi–Hepatologi; dr. Frans

Wantania, SpPD selaku Sekretaris Bagian/KSM Ilmu Penyakit Dalam, Prof. dr.

Linda W.A. Rotty, SpPD-KHOM selaku Koordinator Program Studi Ilmu

Penyakit Dalam dan dr. Fandy Gosal, MPPM, SpPD selaku Sekretaris Program

Studi Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi

v
disampaikan terima kasih yang sebesar–besarnya atas kesempatan dan dukungan

selama menempuh pendidikan di Program Studi Spesialis Penyakit Dalam ini.

Kepada para Guru Besar Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Fakultas

Kedokteran Universitas Sam Ratulangi Prof. dr. Eulis Alwi Datau, SpPD-KAI; Prof.

dr. A.M.C. Karema-Kaparang, SpPD-KR; Prof. dr. Nelly Tendean-Wenas,

SpPD-KGEH; Prof. dr. E.J. Joseph, SpPD-KGH; Prof. Dr. dr. Karel Pandelaki,

SpPD-KEMD; Prof. Dr. dr. Emma Sy. Moeis, SpPD-KGH, Prof. Dr. dr. Starry

Rampengan, SpJP (K), FIHA disampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya

karena telah mendidik, membimbing dan memotivasi penulis selama mengikuti

pendidikan spesialisasi penyakit dalam. Kepada dr. Harlinda Haroen, SpPD-KHOM

selaku Ketua Divisi Hematologi-Onkologi Medik; dr. Agung Nugroho, SpPD-KPTI

selaku Ketua Divisi Penyakit Tropik-Infeksi; dr. Stella Palar, SpPD-KGH selaku

Ketua Divisi Ginjal Hipertensi; dr. A. Lucia Panda, SpPD, SpJP(K), FIHA selaku

Ketua Divisi Kardiologi; Dr. dr. Yuanita A. Langi, SpPD-KEMD selaku Ketua

Divisi Endokrinologi–Metabolik; Dr. dr. Eko E. Surachmanto, SpPD-KAI selaku

Ketua Divisi Alergi Imunologi; dr. Jeffrey Ongkowijaya, SpPD-KR selaku Ketua

Divisi Rematologi; dr. Edward Jim, SpPD-KGer selaku Ketua Divisi Geriatri; dr.

Fitzgerald Gonie, SpPD selaku Ketua Divisi Pulmonologi, serta para supervisor: dr.

J.H. Awaloei, SpPD-KKV, SpJP(K), FIHA; dr. P.N. Harijanto, SpPD-KPTI; dr.

Julia C. Lombo, SpP(K); Dr. dr. Ventje Kawengian, SpPD; dr. M.C.P. Wongkar,

SpPD; dr. Pearla Lasut, SpPD-KHOM; dr. Cecilia Hendratta, SpPD-KHOM; dr.

Juwita Soekarno, SpPD-KAI; dr. Luciana Rotty, SpPD; dr. Cerelia Sugeng, SpPD;

dr. Efata Polii, SpPD; dr. Victor Joseph, SpJP; dr. Bisuk Sedli, SpPD; dr. Jeanne

Winarta, SpPD; dr. Octavianus Umboh, SpPD; dr. Andrew Waleleng, SpPD; dr.

vi
Inggrit Lontoh, SpPD; dr. Antonius Wirawan, SpPD; dr. Christofan Lantu, SpP; dan

dr. Ray Rattu, SpPD disampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya atas

kesempatan dan dukungan selama mengikuti Program Pendidikan Spesialis I Ilmu

Penyakit Dalam. Terima kasih disampaikan kepada pembimbing statistik Prof. Dr.Ir.

John Kekenusa, MS yang telah membimbing dalam bidang statistik pada penulisan

tesis ini.

Ucapan penghargaan dan penghormatan yang setulusnya kepada Alm. Prof.

dr. A.R. Sumual, SpPD-KEMD; dr. E.J. Kapojos, SpPD-KGH; Alm. dr. Hans

Salonder, SpPD-KHOM, Alm. Prof. Dr. dr. Reggy L. Lefrandt, SpJP(K), FIHA, dr.

H. Mewengkang, SpP, dan Alm. dr. R.A. Aziz, SpJP(K) sebagai pelopor dan

pendahulu pendidikan dokter spesialis Ilmu Penyakit Dalam di Manado. Terima

kasih disampaikan kepada seluruh teman sejawat peserta Program Studi Ilmu

Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi, seluruh paramedik

dan staf administrasi di lingkungan Bagian/KSM Ilmu Penyakit Dalam Fakultas

Kedokteran Universitas Sam Ratulangi/RSUP Prof. Dr. dr. R.D. Kandou Manado

yang telah banyak membantu penulis mengikuti pendidikan spesialisasi penyakit

dalam; pimpinan dan staf laboratorium RSUP Prof. Dr. dr. R.D. Kandou Manado

yang telah membantu dalam pemeriksaan laboratorium penelitian ini, kepada

pimpinan dan staf laboratorium Prodia yang telah membantu dalam pemeriksaan

darah sampel dalam penelitian ini, dan kepada para subjek penelitian yang telah

bersedia ikut serta dalam penelitian ini sehingga penulisan tesis ini dapat terwujud.

Secara khusus penulis mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada

orang tua tercinta Sientiawan Goutama dan Hetty Besare yang senantiasa memberi

doa, dukungan moral dan materi sehingga penulis mampu menyelesaikan Program

vii
Pendidikan Dokter Spesialis Penyakit Dalam ini dengan baik. Terima kasih juga

penulis sampaikan sanak keluarga lain yang selalu memberikan dukungan doa dan

semangat bagi penulis selama mengikuti pendidikan spesialisasi ini.

Kepada semua pihak yang belum sempat disebutkan namanya diucapkan

terima kasih atas bantuan moral dan dukungan doa sehingga penulisan tesis ini dapat

terwujud. Penulis menyadari bahwa dalam penulisan tesis ini masih terdapat banyak

kekurangan serta jauh dari sempurna, semoga segala masukan dan koreksi dapat

memberikan perbaikan kepada penulis.

Kiranya Tuhan memberkati semua pihak yang telah membantu dan membawa

perbaikan bagi penulis. Semoga tesis ini dapat bermanfaat bagi masyarakat luas dan

kemajuan ilmu pengetahuan.

Manado, Maret 2022

Ferdinan Goutama

viii
 DAFTAR ISI

Halaman Judul

Halaman Pengesahan Tesis…………………………………………………….. i

Pernyataan Keaslian Tesis…………………………………………………........ ii

Abstrak…………………………………………………………………………. iii

Kata Pengantar………………………………………………………………….. v

Daftar Isi……………………………………………………………………… . ix

Daftar Gambar…………………………………………………………………..xii

Daftar Tabel…………………………………………………………………..... xiii

Daftar Lampiran………………………………………………………………... xiv

Daftar Singkatan……………………………………………………………....... xv

Bab I. Pendahuluan

1.1. Latar Belakang Masalah……………………………………………….. 1

1.2. Rumusan Masalah……………………………………………………... 2

1.3. Tujuan Penelitian……………………………………………………….3

1.4. Manfaat Penelitian……………………………………………………...4

Bab II. Tinjauan Pustaka

II.1. Hepatitis B……………………………………………………………... 5

II.2. Aspartate transaminase to Platelet Ratio Index dan Hepatitis B............. 10

II.3. Fibrosis Index Based on Four Factors dan Hepatitis B………………... 11

II.4. Fibro-Quotient dan Hepatitis B………………………………………... 12

II.5. Alfa-Fetoprotein dan Hepatitis B…..………………………………….. 12

II.6. Fibrosis Hati dan Hepatitis B……….……………………………….. 13

ix
Bab III. Kerangka Teori, Kerangka Konsep dan Variabel Penelitian

III.1. Kerangka Teori………………………………………………………....16

III.2. Kerangka Konsep…………………………………………………….... 18

III.3. Variabel Penelitian…………………………………………………….. 18

III.4. Hipotesis Penelitian…………………………………………………… 18

Bab IV. Metode Penelitian

IV.1. Rancangan Penelitian………………………………………………….. 20

IV.2. Tempat dan Waktu Penelitian…………………………………………. 20

IV.3. Populasi dan Sampel Penelitian……………………………………….. 20

IV.4. Kriteria dalam Penelitian……………………………………………… 20

IV.5. Besar Sampel Penelitian………………………………………………. 21

IV.6. Metode Pengambilan Sampel…………………………………………. 22

IV.7. Definisi Operasional…………………………………………………… 22

IV.8. Prosedur Kerja………………………………………………………… 24

IV.9. Alur Penelitian………………………………………………………... 25

IV.10. Persetujuan Etika Penelitian dan Tindakan Medik………………….... 25

IV.11. Analisis Data…………………………………………………………. 26

Bab V. Hasil Penelitian

V.1. Hubungan antara nilai APRI terhadap hasil fibrosis hati berdasarkan

transient elastography pada pasien hepatitis B kronik…………............ 28

V.2. Hubungan antara nilai FIB-4 terhadap hasil fibrosis hati berdasarkan

transient elastography pada pasien hepatitis B kronik…………............ 28

V.3. Hubungan antara nilai Fibro-Q terhadap hasil fibrosis hati berdasarkan

transient elastography pada pasien hepatitis B kronik…………............ 29

x
V.4. Hubungan antara nilai alfa-fetoprotein terhadap hasil fibrosis hati

berdasarkan transient elastography pada pasien hepatitis B klronik....... 29

BAB VI. Pembahasan………………………………………………………..... 30

BAB VII. Kesimpulan dan Saran………………………………………........... 35

Daftar Pustaka………………………………………………………………… 36

Lampiran……………………………………………………………………… 40

xi
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. VHB genom……………………………………………………….. 5

Gambar 2. Siklus hidup VHB……………………………………………….… 7

Gambar 3. Fase VHB kronik dan manifestasi klinis..………………………… 9

Gambar 4. Infeksi VHB kronik dan komplikasi………………………….…... 10

Gambar 5. Skema dari pemeriksaan TE untuk mengukur fibrosis hati..…….. 14

Gambar 6. Derajat fibrosis hati berdasarkan TE .............…………………….. 15

Gambar 7. Kerangka Teori……………………………………………………. 17

Gambar 8. Kerangka Konsep…………………………………………………. 18

Gambar 9. Alur Penelitian……………………………………………………. 25

xii
 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Data Karakteristik Penelitian...…………………………..…………..... 27

Tabel 2. Hubungan antara nilai APRI dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik..……….............……….............……….............………….... 28

Tabel 3. Hubungan antara nilai FIB-4 dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik..……….............……….............……….............………….... 28

Tabel 4. Hubungan antara nilai Fibro-Q dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik..……….............……….............……….............………….... 29

Tabel 5. Hubungan antara nilai AFP dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik..……….............……….............……….............………….... 29

xiii
 DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Formulir Persetujuan……………………………………………… 40

Lampiran 2. Lembar Pengumpulan Data Penelitian………………………….… 41

Lampiran 3. Estimasi Biaya dan Time Table Penelitian….………………….… 43

Lampiran 4. Data Subyek Penelitian….………………….…….……………… 44

Lampiran 5. Statistik Penelitian….………………….…….…………………... 45

Lampiran 6. Ethical Clearance..….………………….…….…………………... 48

Lampiran 7. Riwayat Hidup Peneliti.......…………….…….…………………... 49

xiv
 DAFTAR SINGKATAN

AFP : Alfa-fetoprotein

AGA : American Gastroeterological Association Institute

ALP : alanine aminotransferase

APASL : Asian Pacific Association for the Study of Liver

AST : Aspartate amintransferase

APRI : Aspartate transaminase to Platelet Ratio Index

cccDNA: Covalently-closed circular deoxyribonucleic acid

DNA : Deoxyribonucleic acid

EASL : Guideline European Association for the Study of Liver

ESCRT : Endsormal sorting complex required for transport

FIB-4 : Fibrosis Index based on Four Factor

Fibro-Q : Fibro-quotient

HBsAg : Hepatits B surface antigen

HIV : Human immunodeciency virus

KHS : Karsinoma hepatoselular

kPa : Kilopascals

NAFLD : non-alcoholic fatty liver disease

pgRNA : Pregenomic ribonucleic acid

PT INR : Prothrombin time international normalized ratio

RNA : Ribonucleic acid

TE : Transient elastography

VHB : Virus Hepatitis B

xv
VHC : Virus Hepatitis C

WHO : World Health Organization

xvi
 BAB I

PENDAHULUAN

I.1. Latar Belakang Masalah

Infeksi Virus Hepatitis B (VHB) adalah suatu masalah kesehatan utama di

dunia pada umumnya dan Indonesia pada khususnya. Diperkirakan bahwa

sepertiga dari populasi dunia saat ini pernah terpajan virus ini dan 35-400 juta

diantaranya merupakan pengidap hepatitis B. Data Indonesia pada tahun 2013

menunjukkan proporsi Hepatits B surface antigen (HBsAg) positif sebesar 7.1%.1

Komplikasi dari infeksi VHB adalah suatu sirosis hepatis, dimana terjadi

akibat cidera kronik-reversibel pada parenkim hati disertai timbulnya jaringan ikat

difus akibat adanya cidera fibrosis. Fibrosis hati dipercaya sebagai suatu model

respon penyembuhan luka terhadap jejas hati kronik.2

Pemeriksaan non-invasive untuk menentukan suatu fibrosis telah banyak

digunakan menggantikan biopsi hati sebagai suatu baku emas pemeriksaan

fibrosis. Pemeriksaan non-invasive seperti fibrosis marker memiliki banyak

keuntungan termasuk mudah dilakukan, biaya lebih murah dan dapat dilakukan

pada pasien rawat jalan.3 Terdapat banyak fibrosis marker yang dapat dipakai

sebagai suatu standar untuk menentukan suatu fibrosis seperti Aspartate

transaminase to Platelet Ratio Index (APRI), Fibrosis Index based on Four Factor

(FIB-4) dan Fibro-quotient (Fibro-Q). Pemeriksaan fibrosis marker ini biasanya

dapat dengan mudah dilakukan dengan pemeriksaan laboratorium sederhana.4

Teknik pemeriksaan non-invasive lainnya adalah dengan ultrasound-based

elastography. Transient elastography (TE) telah ada sejak 2005 dimana

1
pemeriksaan ini dapat menilai derajat fibrosis hati.3 Penilaian fibrosis hati dengan

teknik TE telah dipakai secara luas, metode pemeriksaan ini tidak menyakitkan

dan dapat digunakan untuk pemeriksaan berulang.5 Vidovic telah menghubungkan

transient elastography dengan FIB-4 dan APRI pada pasien dengan virus Hepatitis

C (VHC) dimana terdapat korelasi bermakna.6

Komplikasi lain dari VHB yang lain adalah sirosis dan karsinoma

hepatoselular (KHS). World Health Organization (WHO) memperkirakan angka

kematian akibat VHB berkaitan dengan sirosis hati dan karsinoma hepatoselular

adalah 1,34 juta kematian setiap tahunnya.7

Alfa-fetoprotein (AFP) telah digunakan sebagai penanda tumor untuk

karsinoma hepatoselular, pengingkatan AFP juga dikaitkan penyakit hati kronik,

terutama hepatitis virus, penyakit keganasan diluar hati seperti pankreas dan

lambung. AFP dilaporkan dapat digunakan secara tidak langsung untuk menilai

fibrosis hati pada pasien VHC.8

Seiring dengan perkembangan dimana pemeriksaan non-invasive semakin

diminati dan mengganti biopsi hati, bersamaan dengan angka kejadian VHB dan

komplikasinya semakin meningkat. Penelitian ini bermaksud menilai hubungan

antara fibrosis marker (APRI, FIB-4 dan Fibro-Q) dengan AFP yang berfungsi

sebagai suatu penanda tumor dan fibrosis marker dengan pemeriksaan transient

elastography pada pasien hepatitis B kronik, dimana akan dilihat hubungan

anatara nilai-nilai tersebut dengan fibrosis hati.

1.2. Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian di atas, maka dapat ditemukan rumusan masalah penelitian:

2
1. Apakah terdapat hubungan APRI dan fibrosis hati pada pasien hepatitis B

kronik?

2. Apakah terdapat hubungan FIB-4 dan fibrosis hati pada pasien hepatitis B

kronik?

3. Apakah terdapat hubungan Fibro-Q dan fibrosis hati pada pasien hepatitis B

kronik?

4. Apakah terdapat hubungan AFP dan fibrosis hati pada pasien hepatitis B

kronik?

1.3. Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Untuk mengetahui hubungan antara pemeriksaan non-invasive fibrosis

marker yaitu APRI, FIB-4, Fibro-Q dan pemeriksaan AFP dengan fibrosis hati

pada pasien hepatitis B kronik.

1.3.2. Tujuan Khusus

1. Untuk mengetahui hubungan nilai APRI dengan fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik.

2. Untuk mengetahui hubungan nilai FIB-4 dengan fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik.

3. Untuk mengetahui hubungan nilai Fibro-Q dengan fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik.

4. Untuk mengetahui hubungan nilai AFP dengan fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik.

3
1.4. Manfaat Penelitian

1.4.1. Untuk pengembangan ilmu

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan gambaran hubungan antara

pemeriksaan non-invasive fibrosis marker yaitu APRI, FIB-4, Fibro-Q dan AFP

dengan fibrosis hati pada pasien hepatitis B kronik.

1.4.2. Untuk pengembangan medik

Dengan diketahui hubungan APRI, FIB-4, Fibro-Q dan AFP dengan fibrosis

hati pada pasien hepatitis B kronik, maka dapat membantu diagnosis,

penatalaksanaan, tindak lanjut, maupun pencegahan komplikasi pasien hepatitis B

kronik.

4
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1. Hepatitis B

II.1.1 Definisi

Virus Hepatitis B ditemukan pertama kali oleh Blumberg pada tahun 1965.3

Virus Hepatitis B adalah bagian dari keluarga Hepadnaviridiae, dan merupakan

deoxyribonucleic acid (DNA) virus kecil dan memiliki 8 genotypes, A sampai H.

VHB mempunyai kode DNA yang terdiri dari struktur genom yang saling

bersusunan yang terdiri dari S, C, P dan X.9

Gambar 1. VHB genom

Sumber: Liang T, Hepatitis B: the Virus and Disease; NIH Hepatology, 2009.

Hepatitis B akut mempunyai massa inkubasi rata-rata 2 sampai 3 bulan dan

dua dari tiga pasien hepatitis B akut mempunyai gejala yang ringan bahkan tanpa

gejala dan biasaya tidak diketahui.9 Sejak ditemukan sampai saat ini telah terjadi

5
banyak perubahan istilah dalam penyebutan VHB. Definisi saat ini untuk hepatitis

B kronik adalah adanya persistensi VHB lebih dari 6 bulan, sehingga pemakaian

istilah carrier sehat sudah tidak dianjurkan lagi.10

II.1.2. Epidemiologi

Sejak ditemukan pertama kali tahun 1965, diperkirakan bahwa sepertiga

populasi dunia pernah terpajan VHB dan 350-400 juta diantaranya merupakan

pengidap hepatitis B. Menurut WHO diperkirakan angka kematian karena

komplikasi VHB adalah 650.000 setiap tahun.11 Di Indonesia angka penderita

hepatitis B pada populasi sehat diperkirakan mencapai 4-20%. Secara genotip,

virus hepatitis B di Indonesia merupakan virus dengan genotip B, C, D dan A.

Sirosis dan KHS adalah dua kompikasi dari hepatitis B kronik. Insidens kumulatif

5 tahun sirosis pada psien yang tidak diterapi menunjukkan angka 8 - 20%, dan

insidesi KHS pada pasien hepatitis B yang sudah mengalami sirosis mencapai

21%.1

II.1.3. Patogenesis

Patogenesis dari suatu VHB berkaitan erat dengan siklus hidup VHB. Virion

dari VHB dewasa memasuki hepatosit melalui sodium taurocholate

cotransporting polypeptide receptor pada membra sel. Setelah terlepas dari viral

envelope, nucleocapsid di antarkan ke nukleus dimana genom diperbaiki untuk

membentuk covalently-closed circular deoxyriboncleic acid (cccDNA). Dengan

dignakannya cccDNA sebagai template, virus ribonucleic acid (RNA) di transkip

dan di ekspor didalam sitoplasma dimana mereka diterjemahkan sebagai suatu

6
viral protein. Pregenomic ribonucleic acid (pgRNA) bersamaan dengan protein

inti, protein polymerase, dan genom virus melakukan replikasi melalui reverse

transcription dari pgRNA untuk membentuk cabang -, di ikuti sintesis sebagian

dari cabang +. Nucleocapsid dewasa dapat di bentuk kembali menjadi nukleus

untuk menjaga keseimbangan cccDNA, atau dikeluarkan melalui jalur endsormal

sorting complex required for transport (ESCRT).12

Gambar 2. Siklus Hidup VHB

Sumber: Lamontagne R, Bagga S, and Bouchard M. Hepatitis B Virus Molecular
Biology and Pathogenesis. HHS Hepatoma. 2016.

Virus Hepatitis B dapat ditranmisikan melalui cairan tubuh, perkutan, melalui

membran mukosa, maupun transmisi vertikal. Patogenesis infeksi virus hepatitis

melibatkan respons imun humoral dan selular. Virus melakukan replikasi dalam

hepatosit, dimana virus tersebut tidak bersifat sitopatik, sehingga yang membuat

kerusakan sel hati dan manifestasi klinis bukan disebabkan oleh virus yang

7
menyerang heaptosit, tetapi oleh karean respon imun yang dihasilkan oleh tubuh.

Respon antibodi terhadap antigen permukaan perperan dalam eliminasi virus.

Respon sel T terhadap selubung, nukleokapsid dan antigen polimerase berperan

dalam eliminasi sel yang terinfeksi.13

Bila proses eliminasi virus berlangsung efisien maka infeksi VHB dapat

diakhiri, sedangkan bila proses tersebut kurang efisien maka terjadi infeksi VHB

yang menetap. Proses eliminasi virus yang tidak efisien dapat disebabkan oleh

faktor virus ataupun faktor pejamu.10

II.1.4. Komplikasi

Komplikasi dari suatu infeksi VHB adalah terjadi suatu fibrosis, sirosis dan

KHS. Dimana perjalan dari suatu infeksi VHB secara kronik bisa mengalami 4

fase penyakit, yaitu fase immune tolerant, fase immune clearance, fase pengidap

inaktif, dan fase reaktivasi.11 Fase immune tolerant ditandai dengan kadar DNA

VHB yang tinggi dengan kadar ALT yang normal. Sedangkan, fase immune

clearance terjadi ketika sistem imun berusaha melawan virus. Hal ini ditandai

oleh fluktuasi level ALT serta DNA VHB. Pasien kemudian dapat berkembang

menjadi fase pengidap inaktif, ditandai dengan DNA VHB yang rendah (<2000

IU/ml), ALT normal, dan kerusakan hati minimal. Seringkali pasien pada fase

pengidap inaktif dapat mengalami fase reaktivasi dimana DNA VHB kembali

mencapai >2000 IU/ml dan inflamasi hati kembali terjadi.1,14

8
 Gambar 3. Fase VHB kronik dan manifestasi klinis
Sumber:Kgatle M dan Steshedi M. Immunopathogenesis of Hepatitis B Virus Infection
and Related Complications. European Medical Journal Hepatology. 2016.

Sirosis hati dan KHS tetap menjadi komplikasi utama dari suatu infeksi VHB

kronik. Resiko untuk terjadi suatu sirosis dan KHS akan terus meningkat setiap

tahunnya. Periode umum untuk suatu infeksi VHB untuk menjadi suatu KHS

adalah 20-30 tahun dan terjadinya suatu sirosis adalah 8-10 tahun.15 Resiko

terjadinya suatu KHS akan semakin meningkat setiap tahunnya dengan resiko

15-40% akan mengalami KHS dan dan mengakibatkan kematian.16

9
 Gambar 4. Infeksi VHB Kronik dan komplikasi
Sumber:Kgatle M dan Steshedi M. Immunopathogenesis of Hepatitis B Virus Infection
and Related Complications. European Medical Journal Hepatology. 2016.

II.2. Aspartate transaminase to Platelet Ratio Index dan Hepatitis B

Aspartate transaminase to Platelet Ratio Index merupakan skor penanda

fibrosis hati non invasive, pertama kali dikemukakan oleh Wai dkk, dengan

menggunakan aspartate amintransferase (AST) dan jumlah trombosit. Skor APRI

pada awalnya digunakan oleh Wai untuk fibrosis signifikan dan sirosis pada

pasien hepatitis C.17 Ben dkk juga telah melakukan penelitian hubungan antara

APRI dengan pasien fibrosis signifkan pada hepatitis B, selain itu Ben dkk juga

menilai penggunaan APRI dapat menghemat biaya rumah sakit atau pasien

dibandingkan dengan pemeriksaan biposi hati.18

APRI = AST(U/L) / Batas atas nilai AST x 100

Trombosit (109/L)

Studi dari Zhou dkk menilai hasil dari nilai APRI dapat di intrepretasi > 0,5 –

1,5 merupakan suatu fibrosis dan > 1,5 suatu sirosis hati. Nilai dari APRI ini

10
sangat berpengaruh dari nilai trombosit dan juga AST sebagai faktor perhitungan

dalam nilai APRI.19

II.3. Fibrosis Index Based on Four Factors dan Hepatitis B

Fibrosis Index Based on Four Factors adalah skor yang dikembangkan oleh

Sterling pada awalnya digunakan untuk menentukan suatu fibrosis pada hepatitis

C dan koinfeksi dengan human immunodeciency virus (HIV). Skor FIB-4

menggunakan 4 parameter klinik, yaitu AST, trombosit, umur dan alanine

aminotransferase (ALP).20 Beberapa penelitian menunjukkan FIB-4 dapat

memprediksi fibrosis dan sirosis lebih baik dibandingkan APRI pada pasien

hepatitis C kronik.21 Penggunaan skor FIB-4 sebagai suatu biomarker saat ini

tidak hanya digunakan pada hepatitis C namun juga pada hepatitis B dan

non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).22

FIB-4 = Umur (Tahun) x AST(U/L)

Trombosit (109/L) x √ALT (U/L)

Hasil dari FIB-4 dapat di nilai dengan skor < 1.45 mempunyai prediksi

negatif untuk suatu fibrosis, dan hasil dari FIB-4 dengan skor > 3.25 prediksi

positif untuk fibrosis.23 Peningkatan dari nilai FIB-4 ini berhubungan dengan

angka trombosit dan juga fungsi hati. Trombositopenia dapat di temukan pada

pasien hepatitis B kronik dan juga pada pasien sirosis hati. Peningkatan enzim hati

juga berkaitan erat dengan infeksi hepatitis B.24

Hagstrom dkk, melakukan penelitian penggunaan skor FIB-4 secara berkala,

didapatkan hasil peningkatan angka FIB-4 di kaitkan dengan resiko terjadinya

11
penyakit hati dan komplikasi yang berat dan pengunaan test FIB-4 secara berkala

dapat membantu penilaian resiko komplikasi penyakit.23

II.4. Fibro-Quotient dan Hepatitis B

Fibro-Quotient dikembangkan pertama oleh Hsieh, perhitungan dari Fibro-Q

berdasarkan umur, AST, ALP dan prothrombin time international normalized

ratio (PT INR).13 Perhitungan dari Fibro-Q dapat di lihat berdasarkan rumus

berikut:

Fibro-Q : (10 x Umur (tahun) x AST (U/L) x PT INR

Trombosit (109/L) x ALT (U/L)

Hasil dari Fibro-Q dapat dinilai dengan skor < 1.6 mempunyai prediksi

negatif untuk suatu fibrosis, dan skor > 1.6 mempunyai prediksi positif untuk

suatu fibrosis, semakin tinggi hasil Fibro-Q menunjukkan semakin berat suatu

fibrosis. Penggunaan Fibro-Q pada pasien hepatitis dinilai mempunyai tingkat

ketepatan yang lebih tinggi dibandingkan dengan skor APRI.25

II.5. Alfa-fetoprotein dan Hepatitis B

Serum AFP sudah dilaporkan sebagai tumor marker untuk suatu KHS.

Walaupun AFP tidak spesifik untuk KHS, peningkatan dari AFP dapat juga dilihat

pada penyakit hati kronik, terutama karena virus, maupun penyakit hati bukan

keganasan. Peningkatan AFP > 400 ng/mL dapat dijadikan sebagai suatu indikator

untuk KHS. Selain digunakan sebagai suatu indikator untuk KHS, AFP juga telah

digunakan sebagai salah satu indikator tidak langsung untuk menilai suatu fibrosis

pada VHB.8

12
 Penelitian dari Ahmari menunjukkan pemeriksaan AFP dapat membantu

memprediksi fibrosis hati dan membantu deteksi dini dari KHS. Namun masih

diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menilai korelasi dari hasil angka AFP

dengan suatu fibrosis hati.26

II.6. Fibrosis Hati dan Hepatitis B

Transient Elastography merupakan alat dan suatu metode yang dapat

digunakan untuk menilai suatu fibrosis. Pemeriksaan TE dapat memprediksi suatu

fibrosis dan mempunyai ketepatan yang tinggi dalam menilai sirosis.27

Pengukuran fibrosis hati dengan menggunakan TE semakin sering digunakan

menggantikan posisi dari biopsi hati sebagai suatu baku emas. Pemeriksaan TE

untuk mengukur fibrosis hati sudah direkomendasikan sebagai bagian dari

guideline European Association for the Study of Liver (EASL) dan Asian Pacific

Association for the Study of Liver (APASL).28

Pengukuran fibrosis hati dengan TE dapat dilakukan secara cepat, tidak nyeri,

dan dapat dengan mudah dilakukan bahkan pada pasien rawat jalan. Pemeriksaan

dilakukan dengan adanya probe ultrasound transducer yang dapat mengeluarkan

getaran dengan amplitudo ringan dan frekuensi rendah. Kecapatan dari

penghantaran getaran dapat dibandingkan langsung dengan fibrosis hati, semakin

keras jaringan hati semakin cepat hantaran getaran dari alat TE. Hasil dari TE di

ukur dengan kilopascals (kPa).29

13
 Gambar 5. Skema dari pemeriksaan TE untuk mengukur fibrosis hati
Sumber: Yu J dan Lee J. Current Role of Transient Elastography in the Management of
Chronic Hepatitis B Patients. Korean Society of Ultrasound in Medicine:
e-Ultrasonography.org. 2017

Pemeriksaan TE untuk mengukur fibrosis hati pada pasien hepatitis B dinilai

sangat bermakna, beberapa penelitian meta analisis dan rekomendasi guideline

dari American Gastroeterological Association Institute (AGA) menunjukkan

peningkatan nilai LS > 11.7 kPa sudah dapat diduga sebagai suatu sirosis. Studi

yang lain menunjukkan peningkatan nilai TE dari > 7.2 kPa menunjukkan suatu

fibrosis awal (F2), dan > 8.1 menunjukkan fibrosis lanjut (F3). Rekomendasi dari

guideline TE berguna untuk indetifikasi sirosis dan fibrosis pada pasien infeksi

VHB.30,31 Penelitian meta analitik Li et all menunjukkan nilai F2 berada dianatara

5.85 - 8.8 kPa, F3 7.0 - 13.5 kPa, dan F4 > 9 - 16.9 kPa.32

14
 Gambar 6. Derajat fibrosis hati berdasarkan TE
Sumber: Singh A dan Misra R. Assesment of Liver Fibrosis by Transient Elastography
and APRI (AST to Platetlet Ratio) in Patients with Chronic Liver Disease. 2018.

15
 BAB III

KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP, VARIABEL PENELITIAN

DAN HIPOTESIS PENELITIAN

III.1 Kerangka Teori

Infeksi kronis dari VHB akan mengalami komplikasi lanjut yaitu fibrosis hati,

sirosis hati maupun KHS. Pemeriksaan dari suatu fibrosis hati menurut baku emas

dilakukan dengan biopsi hati, namun mempunyai resiko tinggi, dan tidak praktis.

Pemeriksaan non invasive untuk suatu fibrosis dilakukan dengan teknik mengukur

fibrosis hati dengan TE. Pemeriksaan non-invasive yang menggunakan hasil

laboratorium dan perhitungan algoritma seperti pada pemeriksaan APRI, FIB-4

dan Fibro-Q.13,23 Peningkatan nilai APRI, FIB-4 dan Fibro-Q berkaitan dengan

peningkatan fungsi hati dan juga angka trombosit.24

Komplikasi dari suatu hepatitis B kronik adalah KHS, dimana AFP saat ini

digunakan untuk sebagai pemeriksaan awal dari KHS, nilai AFP yang sangat

tinggi (>400ng/mL) dapat dikaitkan dengan KHS, dan nilai AFP yang tinggi

(10-400 ng/mL) dikaitan dengan infeksi hati dan inflamasi di hati.33 Penelitian ini

bermaksud menarik hubungan antara nilai APRI, nilai FIB-4, nilai Fibro-Q, nilai

AFP, dan nilai dari fibrosis hati dengan pemeriksaan TE pada pasien hepatitis B

kronik.

16
 Hepatitis B kronik

Gangguan ↓Trombosit Inflamasi ↑ AFP

Fungsi Hati Hati

↑ APRI ↑ FIB-4 ↑ Fibro Q

Fibrosis Hati

Sirosis Hati Karsinoma

Hepatoselular

: didalam ruang lingkup penelitian

: diluar ruang lingkup penelitian

Gambar 7. Kerangka Teori

17
III.2 Kerangka Konsep

AFP
APRI

FIB-4

Fibro-Q
Fibrosis Hati

Gambar 8. Kerangka Konsep

III.3 Variabel Penelitian

Hipotesis Pertama

Variabel bebas : nilai APRI

Variabel tergantung : nilai fibrosis hati

Hipotesis Kedua

Variabel bebas : nilai FIB-4

Variabel tergantung : nilai fibrosis hati

Hipotesis Ketiga

Variabel bebas : nilai Fibro-Q

Variabel tergantung : nilai fibrosis hati

Hipotesis Keempat

Variabel bebas : nilai AFP

Variabel tergantung : nilai fibrosis hati

18
III.4 Hipotesis Penelitian

Dari permasalahan di atas diajukan hipotesis sebagai berikut:

1. Terdapat hubungan antara nilai APRI dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik.

2. Terdapat hubungan antara nilai FIB-4 dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik.

3. Terdapat hubungan antara nilai Fibro-Q dengan nilai hasil fibrosis hati pada

pasien hepatitis B kronik.

4. Terdapat hubungan antara nilai AFP dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik.

19
 BAB IV

METODOLOGI PENELITIAN

IV.1. Rancangan Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dan

menggunakan rancangan studi potong lintang (cross sectional study).

IV.2. Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilaksanakan di poli hepatologi BLU RSUP Prof. dr. R.D.

Kandou Manado. Penelitian dilakukan dalam waktu 6 bulan mulai Januari 2021 -

Juni 2021.

IV.3. Populasi dan Sampel Penelitian

1. Populasi terjangkau: pasien Hepatitis B yang berobat ke poli Hepatologi

RSUP Prof. dr. R.D. Kandou Manado.

2. Sampel penelitian : populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan

eksklusi.

IV.4. Kriteria dalam Penelitian

IV.4.1. Kriteria inklusi

1. Pasien Hepatitis B kronik yang berusia lebih dari 18 tahun.

2. Bersedia mengikuti dan menandatangani surat persetujuan (informed consent)

atas dasar sukarela.

20
IV.4.2. Kriteria eksklusi

1. Hepatitis B dengan sirosis hati

2. Hepatitis B dengan karsinoma hepatoselular

3. Hepatitis B dengan ko-infeksi Hepatitis C

4. Hepatitis B dengan penyakit hati alkoholik

IV.5. Besar Sampel Penelitian

Penarikan sampel dilakukan secara consecutive sampling, semua subyek

yang memenuhi kriteria pemilihan/inklusi dimasukkan dalam penelitian sampai

jumlah subyek yang diperlukan terpenuhi. Besar sampel yang dibutuhkan dalam

penelitian ini diperoleh dengan menggunakan rumus:

Keterangan :

N = Jumlah sampel

Zα = tingkat kesalahan tipe I =5%, hipotesis dua arah =1,96

Zβ = tingkat kesalahan tipe II =20%, maka Zβ = 0,84

r = derajat korelasi antara variabel peneliti= 0,56

N = 29 sampel

Berdasarkan rumus tersebut didapatkan besar minimal jumlah sampel adalah 29

sampel.

21
IV.6. Metode Pengambilan Sampel

Metode pengambilan sampel dalam penelitian ini yaitu mengambil pasien

hepatitis B kronik yang di BLU RSUP Prof. dr. R.D. Kandou Manado

berdasarkan kriteria inklusi hingga jumlah sampel yang dikehendaki terpenuhi.

Semua peserta penelitian yang menjadi obyek penelitian menjalani proses

pemeriksaan berupa berat badan dan tinggi badan. Kemudian dilakukan

pemeriksaan laboratorium, setelah itu dilakukan pemeriksaan fibrosis hati dengan

teknik TE.

IV.7. Definisi Operasional

IV.7.1. Hepatitis B Kronik

Definisi Operasional : Infeksi dari VHB yang tidak sembuh secara spontan dan

berkembang menjadi hepatitis B kronik dialami penderita lebih dari 6 bulan.1

Cara pemeriksaan : Melalui pemeriksaan laboratorium dan rekam medik

Kriteria obyektif : HBsAg seropositif > 6 bulan atau HBV DNA positif.1

IV.7.2. Aspartate transaminase to Platelet Ratio Index

Definisi Operasional : Algoritma untuk mengukur adanya fibrosis hati.17

Cara pemeriksaan :

Melalui pemeriksaan laboratorium dan perhitungan algortima APRI berikut:

APRI = AST(U/L) / Batas atas nilai AST x 100

Trombosit (109/L)

22
Kriteria obyektif : Nilai APRI 0,5 – 1,5 menunjukkan adanya fibrosis hati.19

IV.7.3. Fibrosis Index Based on Four Factor

Definisi Operasional : Algoritma untuk mengukur adanya fibrosis hati.20

Cara pemeriksaan :

Melalui pemeriksaan laboratorium dan perhitungan algortima FIB-4 berikut:

FIB-4 = Umur (Tahun) x AST(U/L)

Trombosit (109/L) x √ALT (U/L)

Kriteria obyektif : Nilai FIB-4 >3.25 menunjukkan adanya fibrosis hati.20

IV.7.4. Fibro-Quotient

Definisi Operasional : Algoritma untuk mengukur adanya fibrosis hati.13

Cara pemeriksaan :

Melalui pemeriksaan laboratorium dan perhitungan algortima Fibro-Q berikut:

Fibro-Q : (10 x Umur (tahun) x AST (U/L) x PT INR

Trombosit (109/L) x ALT (U/L)

Kriteria obyektif : Nilai Fibro-Q > 1.6 menunjukkan adanya fibrosis hati.13

IV.7.5. Alfa Fetoprotein

Definisi Operasional : Pemeriksaan laboratorium yang digunakan untuk suatu

penanda tumor KHS, nilai yang tinggi dapat dikaitkan dengan infamasi di hati,

dan nilai sangat tinggi merupakan kecurigaan ke arah KHS.33

Cara pemeriksaan : Melalui pemeriksaan laboratorium

23
Kriteria obyektif :

Nilai normal < 10 ng/mL.

Nilai tinggi 10 - 400 ng/mL menunjukkan adanya inflamasi di hati.

Nilai sangat tinggi > 400 ng/mL menujukkan kemungkinan KHS.33

IV.7.6. Fibrosis Hati

Definisi Operasional :Pemeriksaan untuk menilai derajat dari fibrosis hati di

ukur dengan satuan kilo pascal dengan alat transient elastography (kPa).34

Cara pemeriksaan :

Pemeriksaan fibrosis hati dengan teknik TE menggunakan fibroscan®

Kriteria obyektif : Derajat fibrosis hepatitis B berdasarkan Ledinghen

Nilai pemeriksaan TE > 7.2 - 18.2 kPa menunjukkan adanya fibrosis hati

Nilai pemeriksaan TE > 18.2 kPa menunjukkan adanya sirosis hati.34

IV.8. Prosedur Kerja

Penelitian ini dilakukan dalam 3 tahap. Tahap pertama adalah menjaring

subjek dewasa berusia 18 tahun keatas yang terdiagnosis Hepatitis B berdasarkan

anamnesis, pemeriksaan fisik, penunjang dan catatan medik. Subjek yang

memenuhi kriteria diberi penjelasan tentang penelitian dan bila bersedia diminta

menandatangani informed consent dan dilakukan pencatatan identitas dan

karakteristik subjek. Tahap kedua, subjek yang memenuhi kriteria inklusi dan

tidak didapatkan kriteria eksklusi akan menjalani pemeriksaan TE dan

pemeriksaan laboratorium. Tahap ketiga, dilakukan analisis data.

24
IV.9. Alur Penelitian

Tahap 1
Subjek Hepatitis B Kronik berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik,
penunjang, dan catatan medik

Kriteria eksklusi

Bersedia ikut penelitian dan menandatangani informed consent

Tahap 2
Pemeriksaan penunjang yaitu APRI, FIB-4, Fibro-Q, AFP, TE

Tahap 3
Analisis data

Gambar 9. Alur Penelitian

IV.10. Persetujuan Etika Penelitian dan Tindakan Medik

Persetujuan tindakan medik diperoleh dengan terlebih dahulu

menerangkan secara singkat tentang latar belakang, tujuan dan manfaat penelitian

serta tindakan pengambilan sampel darah yang dialami oleh peserta penelitian.

Peserta penelitian yang bersedia mengikuti penelitian ini kemudian

menandatangani informed concent yang telah disediakan.

IV.11. Analisis Data

Data yang diperoleh dianalisis dengan menggunakan program Statistical

Package for Social Sciences (SPSS) versi 25 . Uji statistik yang digunakan adalah:

25
1. Analisis deskriptif secara umum dengan metode univariat untuk mendapatkan

nilai minimum, maksimum, rerata dan simpang baku serta distribusi dari

semua variabel.

2. Uji menilai korelasi antara nilai APRI, FIB-4, Fibro-Q dan AFP dengan

fibrosis hati digunakan analisis uji korelasi Pearson antara variabel bebas dan

variabel tergantung bila sebaran data normal, dan uji Spearman bila sebaran

data tidak normal. Untuk mengetahui sebaran data normal atau tidak normal

dengan menggunakan uji Shapiro Wilkinson. Hasil penelitian dinarasikan dan

diperjelas dalam bentuk tabel atau grafik.

26
 BAB V

HASIL PENELITIAN

Karakteristik Sampel

Penelitian dilakukan di RSUP Prof. dr. R.D. Kandou Manado. Penelitian

dilakukan selama 4 bulan mulai bulan Oktober 2021 sampai bulan Januari 2022

dan didapatkan sampel sebanyak 30 subyek.

Data deskriptif pada penelitian ini meliputi usia, nilai APRI, nilai FIB-4,

nilai Fibro-Q, alfa fetoprotein dan nilai fibrosis hati. Rerata usia pada penelitian

ini adalah 49,95 tahun ± simpangan baku 12,18 tahun. Rerata nilai APRI pada

penelitian ini adalah 1,46 ± simpangan baku 1,89. Rerata nilai FIB-4 pada

penelitian ini adalah 3,64 ± simpangan baku 4,76. Rerata nilai Fibro-Q pada

penelitian ini adalah 7,14 ± simpangan baku 11,48. Rerata alfa-fetoprotein pada

penelitian ini adalah 30,02 ± simpangan baku 71,06 ng/mL. Rerata fibrosis hati

pada penelitian ini adalah 10,62 ± simpangan baku 2,31 kPa.

Tabel 1. Data Karakteristik Penelitian

Nilai Nilai Simpangan

Variabel N Rerata
Minimum Maksimum Baku
Usia (tahun) 30 23 64 49,95 12,18
APRI 30 0,1 6,75 1,46 1,89
FIB-4 30 0,52 20,96 3,64 4,76
Fibro-Q 30 0,85 59,14 7,14 11,48
Alfa-fetoprotein (ng/mL) 30 2 342,6 30,02 71,06
Fibrosis hati (kPa) 30 6,2 14,7 10,62 2,31
Keterangan: N = Jumlah sampel penelitian, APRI = Aspartate transaminase to
Platelet Ratio Index, FIB-4 = Fibrosis Index Based on Four Factor, Fibro-Q =
Fibro-quotient

27
V.1. Hubungan antara nilai APRI dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik

Pada penelitian ini didapatkan nilai rerata APRI adalah 1,46 ± simpangan

baku 1,89 dan rerata nilai fibrosis hati adalah 10,62 ± simpangan baku 2,31 kPa.

Uji normalitas data dengan Uji Shapiro-Wilkinson didapatkan sebaran data yang

tidak normal, sehingga untuk melihat apakah terdapat hubungan antara nilai APRI

dengan nilai fibrosis hati dilakukan uji Spearman. Hasil korelasi didapatkan

koefisien korelasi (r) adalah 0,388 dan nilai signifikansi (p) adalah 0,034.

Tabel 2. Hubungan antara nilai APRI dengan nilai fibrosis hati pada pasien
hepatitis B kronik
Hubungan Variabel N Koefisien Korelasi Signifikansi
APRI – Fibrosis hati 30 0,388 0,034
Keterangan: Uji Korelasi Spearman

V.2. Hubungan antara nilai FIB-4 dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik

Pada penelitian ini didapatkan nilai rerata FIB-4 adalah 3,64 ± simpangan

baku 4,76 dan rerata nilai fibrosis hati adalah 10,62 ± simpangan baku 2,31 kPa.

Uji normalitas data dengan Uji Shapiro-Wilkinson didapatkan sebaran data yang

tidak normal, sehingga untuk melihat apakah terdapat hubungan antara nilai FIB-4

dengan nilai fibrosis hati dilakukan uji Spearman. Hasil korelasi didapatkan

koefisien korelasi (r) adalah 0,422 dan nilai signifikansi (p) adalah 0,02.

Tabel 3. Hubungan antara nilai FIB-4 dengan hasil fibrosis hati pada pasien
hepatitis B kronik
Hubungan Variabel N Koefisien Korelasi Signifikansi
FIB-4 – Fibrosis hati 30 0,422 0,02
Keterangan: Uji Korelasi Spearman

28
V.3. Hubungan antara nilai Fibro-Q dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik

Pada penelitian ini didapatkan nilai rerata Fibro-Q pada penelitian ini

adalah 7,14 ± simpangan baku 11,48 dan rerata nilai fibrosis hati adalah 10,62 ±

simpangan baku 2,31 kPa. Uji normalitas data dengan Uji Shapiro-Wilkinson

didapatkan sebaran data yang tidak normal, sehingga untuk melihat apakah

terdapat hubungan antara nilai Fibro-Q dengan nilai fibrosis hati dilakukan uji

Spearman. Hasil korelasi didapatkan koefisien korelasi (r) adalah 0,378 dan nilai

signifikansi (p) adalah 0,04.

Tabel 4. Hubungan antara nilai Fibro-Q dengan nilai fibrosis hati pada pasien
hepatitis B kronik
Hubungan Variabel N Koefisien Korelasi Signifikansi
Fibro-Q – Fibrosis hati 30 0,378 0,04
Keterangan: Uji Korelasi Spearman

V.4. Hubungan antara nilai alfa-fetoprotein dengan nilai fibrosis hati pada

pasien hepatitis B kronik

Pada penelitian ini didapatkan nilai rerata AFP pada penelitian ini adalah

30,02 ± simpangan baku 71,06 ng/mL dan rerata nilai fibrosis hati adalah 10,62 ±

simpangan baku 2,31 kPa. Uji normalitas data dengan Uji Shapiro-Wilkinson

didapatkan sebaran data yang tidak normal, sehingga untuk melihat apakah

terdapat hubungan antara nilai AFP dengan nilai fibrosis hati dilakukan uji

Spearman. Hasil korelasi didapatkan koefisien korelasi (r) adalah 0,504 dan nilai

signifikansi (p) adalah 0,005.

Tabel 5. Hubungan antara nilai alfa-fetoprotein terhadap nilai fibrosis hati pada
pasien hepatitis B kronik
Hubungan Variabel N Koefisien Korelasi Signifikansi
AFP – Fibrosis hati 30 0,504 0,005
Keterangan: Uji Korelasi Spearman

29
 BAB VI

PEMBAHASAN

Pada penelitian ini didapatkan 30 subyek penelitian dengan jenis kelamin

laki-laki berjumlah 20 orang (66,7%) dan wanita 10 orang (33,3%). Rerata usia

pada penelitian ini adalah 49,95 tahun ± simpangan baku 12,18 tahun. Hal ini

sesuai dengan data Indonesia tahun 2013 dimana proporsi HBsAg positif

penduduk Indonesia paling banyak di jumpai pada usia 40 – 59 tahun.1

Rerata nilai APRI pada penelitian ini adalah 1,46 ± simpangan baku 1,89.

Nilai APRI antara 0.5 – 1.5 menunjukkan adanya suatu fibrosis hati. dan nilai

APRI > 1.5 menunjukkan adanya suatu sirosis hati. Nilai dari APRI ini sangat

bergantung dari nilai AST dan trombosit.19

Rerata nilai FIB-4 pada penelitian ini adalah 3,64 ± simpangan baku 4,76.

Hasil dari FIB-4 dengan skor > 3.25 prediksi positif untuk fibrosis hati.

Peningkatan dari nilai FIB-4 ini berhubungan dengan angka trombosit dan juga

fungsi hati. Trombosit yang menurun dapat di temukan pada pasien hepatitis B

kronik dan juga pada pasien sirosis hati. Peningkatan enzim hati juga berkaitan

erat dengan infeksi hepatitis B.23,24

Rerata nilai Fibro-Q pada penelitian ini adalah 7,14 ± simpangan baku

11,48. Hasil dari FibroQ dengan skor > 1.6 mempunyai prediksi positif untuk

suatu fibrosis, semakin tinggi hasil fibroQ menunjukkan semakin berat suatu

fibrosis.25

Rerata alfa fetoprotein pada penelitian ini adalah 30,02 ± simpangan baku

71,06 ng/mL. Penelitian dari Ahmari menunjukkan pemeriksaan AFP dapat

30
membantu memprediksi fibrosis hati dan membantu deteksi dini dari KHS.26

Menurut She dkk nilai AFP 10 - 400 ng/mL menunjukkan adanya inflamasi di

hati dan hal ini dapat berhubungan dengan fibrosis hati.33

Rerata nilai fibrosis hati pada penelitian ini adalah 10,62 ± simpangan baku

2,31 kPa. Pemeriksaan TE untuk menentukan suatu fibrosis dapat dikatakan sudah

mulai menggantikan posisi biopsi hati sebagai baku emas.28 Pemeriksaan ini dapat

dilakukan secara cepat, tidak nyeri, dan mudah untuk dilakukan. Untuk nilai

fibrosis signifikan pada pemeriksaan TE berdasarkan Ledinghen >7.2 kPa.34

VI.1. Hubungan antara nilai APRI dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik

Pada penelitian ini didapatkan korelasi positif rendah dan bermakna antara

nilai APRI dengan fibrosis hati (r = 0,388 dan p = 0,034). Hasil dari penelitian ini

menunjukkan semakin tinggi nilai APRI, semakin tinggi juga nilai fibrosis hati.

Penelitian sebelumnya dari Taringan dkk pada tahun 2013, dengan subyek pasien

hepatitis B dan hepatitis C didapatkan juga hubungan positif antara APRI dengan

fibrosis hati (r = 0.628 dan p <0.05). Hal ini menunjukan APRI tidak hanya dapat

digunakan untuk hepatitis C namun dapat digunakan juga untuk hepatitis B.35

Nilai APRI yang semakin tinggi menunjukkan nilai fibrosis juga yang

semakin tinggi, hal ini menunjukkan suatu korelasi positif. Penelitian lain yang

dilakukan Ayed dkk pada tahun 2017 dengan sampel 179 pasien hepatitis B

dengan membandingkan skor APRI dengan hasil biopsi hati, dimana didapatkan

hasil APRI dapat memprediksi suatu fibrosis hati.18

31
VI.2. Hubungan antara nilai FIB-4 dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik

Pada penelitian ini didapatkan korelasi positif sedang dan bermakna antara

nilai FIB-4 dengan fibrosis hati (r = 0,422 dan p = 0,02). Hasil dari penelitian ini

menunjukkan semakin tinggi nilai FIB-4, semakin tinggi juga nilai fibrosis hati.

Hal ini sejalan dengan Adrianti dkk tahun 2018 dimana terdapat 145 sampel

pasien hepatitis B, dan didapatkan hasil korelasi positif (r = 0.517 dan p < 0.01).

Penelitian dari Adrianti juga menunjukkan hubungan nilai FIB-4 dengan fibrosis

hati (r = 0.517) mempunyai korelasi yang lebih tinggi dibandingkan nilai

hubungan Fibro-Q dengan fibrosis hati (r = 0.255) pada pasien hepatitis B.36

Rungta dkk tahun 2021 melakukan penelitian pada 520 pasien untuk

menilai perbandingan nilai APRI dan FIB-4 dengan fibroscan pada pasien

hepatitis B. Penelitian tersebut menunjukkan APRI dan FIB-4 dapat digunakan

untuk menilai suatu fibrosis berdasarkan TE. Selain itu didapatkan juga FIB-4

mempunyai nilai diagnosis lebih baik dari APRI karena mempunyai nilai area

under the receiver operating characteristic (AUROC) lebih tinggi. Hal ini sejalan

dengan penelitian ini dimana ditemukan nilai FIB-4 (r = 0,422) mempunyai

tingkat korelasi lebih tinggi dibandingkan dengan APRI (r = 0,388).37

VI.3. Hubungan antara nilai Fibro-Q dengan nilai fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik

Pada penelitian ini didapatkan korelasi positif rendah dan bermakna antara

nilai Fibro-Q dengan fibrosis hati (r = 0,378 dan p = 0,04). Hasil dari penelitian

ini menunjukkan semakin tinggi nilai FIB-4, semakin tinggi juga nilai fibrosis hati.

32
Nilai korelasi positif yang rendah pada penelitian ini dapat disebabkan karena

Fibro-Q mempunyai nilai yang lebih baik dalam menilai suatu sirosis

dibandingkan dengan fibrosis hati seperti pada penelitian yang dilakukan oleh

Wang dkk tahun 2017.38,39

Penelitian Shilpha dkk tahun 2017 menunjukkan juga nilai Fibro-Q dapat

digunakan untuk menilai suatu fibrosis hati. Penelitian Shilpha juga

membandingkan hubungan nilai Fibro-Q dengan APRI pada pasien hepatitis B

dimana didapatkan nilai Fibro-Q mempunyai nilai diagnosis lebih baik karena

memiliki nilai AUROC lebih tinggi. Pada penelitian ini nilai FibroQ (r = 0,378)

dan APRI (r = 0,388) dibandingkan dengan nilai fibrosis hati mempunyai nilai

korelasi yang hampir sama.40

VI.4. Hubungan antara nilai alfatetoprotein dengan nilai fibrosis hati pada

pasien hepatitis B kronik

Pada penelitian ini didapatkan korelasi positif sedang dan bermakna antara

nilai AFP dengan fibrosis hati (r = 0,504 dan p = 0,005). Hasil dari penelitian ini

menunjukkan semakin tinggi nilai AFP, semakin tinggi juga nilai fibrosis hati.

Penelitian retrospektif dari Liu dkk tahun 2015 dengan 619 sampel juga

menunjukkan hubungan korelasi antara nilai AFP dengan fibrosis pada pasien

hepatitis B (r = 0.404, p < 0.001). Dapat dinilai terdapat hubungan langsung

antara nilai AFP dengan inflamasi hati dan juga fibrosis hati.8

Wang dkk tahun 2021 juga meneliti tentang hubungan AFP dengan fibrosis

hati pada hepatitis B didapatkan hubungan bermakna.41 Penelitian lainnya oleh

Kim dkk tahun 2016, dimana penelitian ini dilakukan untuk pasien hepatitis B dan

33
hepatits C dan didapatkan juga hubungan yang bermakna antara kedua variabel

tersebut.42

Penelitian lainnya dilakukan Gamil dkk tahun 2017 mengenai AFP, FIB-4

dan Fibrosis dengan TE pada pasien hepatitis C didapatkan hasil adanya korelasi

bermakna.43 Penelitian ini juga menilai AFP dan FIB-4 mempunyai tingkat

korelasi sedang, APRI dan FibroQ mempunyai tingkat korelasi rendah

dihubungkan dengan fibrosis pada pemeriksaan TE. Penelitian dari Wang dkk

tahun 2021 juga menunjukkan AFP mempunyai nilai AUROC lebih tinggi

dibandingkan dengan APRI dan FIB-4 pada pasien hepatitis B dengan fibrosis

hati.9

34
 BAB VII

KESIMPULAN DAN SARAN

VII.1 Kesimpulan

Pada penelitian ini didapati:

1. Terdapat hubungan antara nilai APRI dengan fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik

2. Terdapat hubungan antara nilai FIB-4 dengan Fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik.

3. Terdapat hubungan antara nilai Fibro-Q dengan Fibrosis hati pada pasien

hepatitis B kronik.

4. Terdapat hubungan antara nilai AFP dengan Fibrosis hati pada pasien hepatitis

B kronik.

VII.2. Saran.

1. Perlu penelitian lebih lanjut untuk membandingkan antara fibrosis marker

pada pasien hepatitis B kronik.

2. Perlu penelitian lebih spesifik tentang AFP untuk dapat dijadikan sebagai

fibrosis marker pada pasien hepatitis B kronik.

35
 DAFTAR PUSTAKA

1. Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia. Konsensus Nasional Penatalaksanaan

Hepatitis B di Indonesia. Jakarta: PPHI. 2017: 3-7;11-13

2. Hirlan. Asistes dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Edisi Keenam Jilid II.
Jakarta: InternaPublishing. 2015: 1980-5.

3. Mauss, Berg, Rocktroh, Sarrazin, Wedemeyer. Hepatology - A Clinical

Textbook Eight Edition. Hamburg: Medizin Fokus Verlag. 2017: 149-60

4. Sayar S, Atalay R, Cakmak S, et all. Diagnostic Performance of Non-invasive

Fibrosis Indexes in Hepatitis B Related Fibrosis. Viral Hepatitis Journal. 2020:
78-84

5. Perazzo H, Velozo V, Grinsztejn B, et all. Factors that Could Impact on Liver

Fibrosis Staging by Transient Elastography. International Journal of
Hepatology, Hindawi. 2015: 1-7

6. Vidovic, Lochowsky, Goldmann, et all. Correlation of transient elastography

with APRI and FIB-4 in cohort of patient with congenital bleeding disorders
and HCV or HIV/HCV coinfection. Germany. 2010: 778-85

7. WHO. World Hepatitis Day 2018, World Health Organization, 2018.

htpps://www.who.int/campaigns/world-hepatitis-day/2018.

8. Liu Y, Lin B, Zeng W, et all. Alpha-fetoprotein level as biomarker of liver

fibrosis status: a cross-sectional study of 619 consecutive patients with
chronic hepatitis B. BMC Gastroenterology. 2014: 1-8

9. Liang T. Hepatitis B: the Virus and Disease. NIH Hepatolog. 2009: 1-17

10. Soemohardjo S, Gunawan S. Hepatitis B Kronik dalam Buku Ajar Ilmu

Penyakit Dalam Edisi Keenam Jilid II. Jakarta: Interna Publishing. 2015:
1963-71

11. WHO. Guidelines for the Prevention, Care and Treatment of Persons with
Chronic Hepatitis B Infection. France: WHO Press. 2015: 25-27

12. Lamontagne R, Bagga S, dan Bouchard M. Heptitis B Virus Molecular

Biology and Pathogenesis. HHS Publi Access Hepatoma. 2016: 1-12

13. Sanityoso A, Christine G. Hepatitis Viral Akut dalam Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam Edisi Keenam Jilid II. Jakarta: Interna Publishing. 2015:
1945-62

14. Croagh C dan Lubel J. Natural History of Chronic Hepatitis B: Phases in

complex relationship. World Journal of Gastroenterlogy. 2014: 1-11.

36
15. Kgatle M dan Setshedi M. Immunopathogenesi of Hepatitis B Virus Infection
and Related Complications. Hepatology EMJ. 2016: 84-92

16. Zheng Y, Wu J, Ding C, et all. Disease Burden of Chronic Hepatitis B and

Complications in China from 2006 to 2050: an individual-based modedling
study.Virology Journal BMJ. 2020: 1-10

17. Wai C, Greenson J, Fontana R, et all. A Simple Noninvasive Index Can

Predict Both Significant Fibrosis and Cirrhosis in Patients With Chronic
Hepatitis C. Hepatology Vol 38, No. 2. 2003: 525-526

18. Ayed H, Koubaa M, Yaich S, et all. APRI Score as a Predictor of Significant

Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis B. Open Forum Infect Dis. 2017: 1-4

19. Zhou K, Gao C, Zhao Y, et all. Simpler score of routine laboratory tests
predicts liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Journal of
Gastroenterology and Hepatology 25. 2010: 1569–77

20. Fallatah H. Noninvasive Biomarkers of Liver Fibrosis: an Overview.

Advances in Hepatology: Hindawi Publishing. 2014; 1-16

21. Wang C, Liu C, Lin C, et all. Fibrosis Index Based on Four Factors Better
Predicts Advanced Fibrosis or Cirrhosis than Aspartate Aminotransferase/
Platelet Ratio Index in Chronic Hepatitis C Patients. Taiwan: Elseveir. 2015:
923-8

22. Cheah M, McCullough A, dan Goh G. Current Modalities of Fibrosis

Assessment in Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Singapore: Journal of
Clinical and Translational Hepatology. 2017: 261-71

23. Hagstrom H, Talback M, Andreasson A, et all. Repeated FIB-4 Measurements

Can Help Identify Individuals at Risk of Severe Liver Disease. Journal of
Hepatology, Elsevier. 2020: 1023-9

24. Nwokediuko S, Ibegbulam. Quantitative Platelet Abnormalities in Patients

With Hepatitis B Virus-Related Liver Disease. Gastroenterol Res and Elmer.
2009: 344-9

25. Hsieh Y, Tung S, Lee I, et all. Fibro-Q: An Easy and Useful Noninvasive Test
for Predicting Liver Fibrosis in Patients with Chronic Viral Hepatitis. Chang
Gung Med J Vol. 32 No. 6. 2009; 614-22

26. Ahmari A, Masoodi I, Almalki A, et all. Alpha-fetoprotein as a Predictor of

Liver Fibrosis: A Single Center Tertiary Care Study in Saudi Arabia.
International Journal of Medicinie in Developing Coutries: IJDMC. 2020:
313-7

27. Qi X, An M, Wu T, et all. Transient Elastography for Significant Liver

Fibrosis and Cirrhosis in Chronic Hepatitis B: A Meta-Analysis. Canadian
Journal of Gastroenterology and Hepatology: Hindawi. 2018: 1-14

37
28. Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia. Naskah Lengkap: the 12th Liver Update
and the Annual Scientific Meeting of INA ASL/PPHI “Evaluasi dan
Monitoring Progresi Fibrosis Hati Terkini”. Jakarta: PPHI. 2019: 343-359

29. Yu J dan Lee J. Current Role of Transient Elastography in the Management of

Chronic Hepatitis B Patients. Korean Society of Ultrasound in Medicine:
e-Ultrasonography.org. 2017: 86-94

30. Dietrich C, Bamber J, Berzigotti A, et all. EFSUMB Guidelines and

Recommendations on the Clinical Use of Liver Ultrasound Elastography,
Update 2017 Long Version. Thieme Ultracall in Med. 2017: 16-47

31. Singh S, Muir A, Douglas T, et all. American Gastroenterological Association

Institute Technical Review on the Role of Elastography in Chronic Liver
Disease. AGA Institute. 2017: 1544-77

32. Li Y, Huang Z, Wang Z, et all. Systematic Review with Meta-Analysis: the

Diagnostic Accuracy of Transient Elastography for the Staging of Liver
Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B. Aliment Pharmacol Tier. 2015:
458-69

33. She W, Chan A, Cheung T, et all. Survival outcomes of Liver Transplantation

for Hepatocellular Carcinoma in Patients with Normal, High and Very High
Preoperative Alpha-Fetoprotein Levels. World Journal of Hepatology. 2017:
308-18

34. Ledinghen V dan Vergniol J. Transient Elastography (Fibroscan). Elsevier,

GastroenterolClinical Bio. 2008: 58-67

35. Taringan dan Zain. Relationship Beetween Liver Fibrosis Degree on APRI
Score compare with Fibroscan in Patients with Chronic Hepatitis B and C.
Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal
Medicine, Medical Faculty of Universitas Sumatera Utara, Medan. 2013:
16-24.

36. Adrianti E, Kurniawan L dan Samad I. Comparisons of Fibro Q index and

FIB-4 in various stages of chronic B hepatitis. Indonesian Journal of Clinical
Pathology and Medical Laboratory vol 25. 2018. 68-72

37. Rungta S, Kumari S, Verma K, et all. A Comparative Analysis of the APRI,

FIB4, and FibroScan Score in Evaluating the Severity of Chronic Liver
Disease in Chronic Hepatitis B Patients in India. Cureus. 2021. DOI
10.7759/cureus.19342: 1-9

38. Wang H, Peng C, Lai H, et all. New noninvasive index for predicting liver
fibrosis in Asian patients with chronic viral hepatitis. Scinetific Report. 2017..
DOI:10.1038/s41598-017-03589-w: 1-8

39. Wang Y, Dong F, Sun S, et all. Increased INR Values Predict Accelerating
Deterioration and High Short-Term Mortality Among Patients Hospitalized

38
 With Cirrhosis or Advanced Fibrosis. Frontiers in Medicine, Vol 8. 2021:
1-12.

40. Shilpa A, Krishnaswamy D, Indumati V, et all. Study of fibro Q test, AAR

& APRI indices as markers of fibrosis in chronic liver disease. International
Journal of Clinical Biochemistry and Research, April-June
2017;4(2):201-205: 1-7

41. Wang J, Zhang P, Zhu Y, et all. Association of α-fetoprotein levels with

liver stiffness measurement in outpatients with chronic hepatitis B.
Bioscience Reports (2021) vol 41. 1-12.

42. Kim C, Kim B, Lee S, et all. Clinical features of hepatitis B and C virus
infections, with high a-fetoprotein levels but not hepatocellular carcinoma.
Medicine (2017) volume 96: issue 2(e5844): 1-6.

43. Gamil M, Alboraie M, Sayed M, et all. Novel scores combining AFP with
non-invasive markers for prediction of liver fibrosis in chronic hepatitis C
patients. Journal of Medical Virology. 2017. DOI 10.1002/kmv.25026: 1-6

39
LAMPIRAN 1. Formulir Persetujuan

SURAT PERNYATAAN IKUT DALAM PENELITIAN

Yang bertanda tangan dibawah ini,

Nama :
Umur :
Alamat :
Telepon/HP :
Status :
Setelah mendapat keterangan / penjelasan serta menyadari manfaat dan risiko
penelitian yang berjudul :
HUBUNGAN ANTARA APRI, FIB-4, FIBRO-Q, DAN
ALFA-FETOPROTEIN DENGAN FIBROSIS HATI PADA PASIEN
HEPATITIS B KRONIK
dengan sukarela ikut serta dalam penelitian tersebut diatas dengan catatan apabila
dirugikan dalam bentuk apapun, berhak membatalkan persetujuan ini setiap waktu.

Manado, 2021

Peneliti Yang menyetujui

(dr. Ferdinan Goutama) (....................................................)

40
LAMPIRAN 2. Lembar Data Penelitian

LEMBAR DATA PENELITIAN

Nomor :
1. Identitas Pasien
• Nama :
• RM :
• TTL / Umur :
• Jenis Kelamin :
• Suku Bangsa :
• Alamat :
• Pendidikan :
• Pekerjaan :
• Status :
• Nomor HP :

1. Anamnesis
Riwayat penyakit sekarang :

Riwayat penyakit lain :

Riwayat konsumsi obat :

2. Pemeriksaan Fisik
Berat badan : kg
Tinggi Badan : cm
IMT : kg/m2

41
 Lingkar pinggang : cm
Tekanan darah :
Nadi : X/menit,
Respirasi : X/menit
0
Suhu : C
Saturasi Oksigen :

3. Pemeriksaan Laboratorium
• Hb :
• Hematokrit :
• Leukosit :
• Trombosit :
• SGOT :
• SGPT :
• PT-INR :
• AFP :
• HBsAg :
• HBV DNA :
• Anti HCV :

4. Pemeriksaan Penunjang

• Fibrosis Hati (Fibroscan) :

42
LAMPIRAN 3. Estimasi Biaya dan Time Table Penelitian

Estimasi Biaya Penelitian

Jenis Pengeluaran Kalkulasi Estimasi Biaya

(estimasi 30 sampel) (Rp)

Pemeriksaan Darah Lengkap Rp 132.000 Rp. 4.620.000

Pemeriksaan AFP Rp. 495.000 Rp. 17.325.000

Pemeriksaan AST, ALT, PT Rp. 290.000 Rp. 10.150.000

INR

ATK & Fotokopi Rp. 4.000.000

Biaya Lain-lain Rp. 1.000.000

Jumlah Rp. 37.095.000

Time Table Penelitian

Bulan Keterangan

Januari 2021 Proposal Penelitian

Agustus 2021

Oktober 2021

September 2021 Pengumpulan Sampel Penelitian

November 2021

Desember 2021

Januari 2022 Analisis Data

Februari 2022 Diskusi Hasil Analisis Data

Maret 2022 Seminar Hasil Penelitian

43
 LAMPIRAN 4. Data Subyek Penelitian

Fibro-
No Nama Umur JK GOT GPT PLT PT INR AFP APRI FIB-4 Fibro-Q
scan
1 RR 64 L 135 68 50 17.3 1.02 10.5 94.56 6.75 20.96 25.92
2 JJ 23 L 209 403 102 13.3 1.01 10.9 4.7 5.12 2.35 1.18
3 RK 29 L 35 25 131 12.7 0.95 12.9 20.6 0.67 1.55 2.94
4 L 23 P 10 7 255 12.5 0.92 13.1 208.4 0.10 0.34 1.19
5 JP 69 P 37 30 103 15.9 1.25 11.6 11.8 0.90 4.53 10.33
6 N 51 P 120 58 67 19 1.56 14.7 342.6 4.48 11.99 24.57
7 JW 51 L 18 18 227 12.8 0.96 8.8 2 0.20 0.95 2.16
8 DT 41 L 50 26 259 12.6 0.95 7.9 5.1 0.48 1.55 2.89
9 AS 46 L 54 117 202 12.8 0.97 8.7 4.6 0.67 1.14 1.02
10 JL 32 L 20 32 217 13.2 1 6.2 2 0.23 0.52 0.92
11 SHI 60 P 24 31 102 13.8 1.06 14.1 4.2 0.59 2.54 4.83
12 RP 48 L 58 53 57 16.5 1.32 9.4 2 2.54 6.71 12.16
13 MT 52 L 13 13 333 13.7 1.01 14.4 1.68 0.10 0.56 1.58
14 PS 59 L 22 23 103 13.5 1.03 8.7 2.8 0.53 2.63 5.64
15 AK 60 P 21 17 109 12.8 0.94 9.9 3.11 0.48 2.80 6.39
16 WS 48 P 383 720 173 15.8 1.18 11.8 5.91 5.53 3.96 1.74
17 OT 57 P 72 36 190 12.9 0.95 14.6 8.56 0.95 3.60 5.70
18 MM 59 L 53 18 47 19.3 1.6 13.9 3.6 2.82 15.68 59.14
19 HM 58 L 20 23 226 14.2 1.1 8.6 2 0.22 1.07 2.45
20 SL 50 L 45 73 250 15.2 1.19 12 6.2 0.45 1.05 1.47
21 NL 49 L 41 81 264 12.2 0.91 7.3 2.8 0.39 0.85 0.85
22 SS 48 L 28 39 157 13 0.98 8.9 2 0.45 1.37 2.15
23 M 42 P 396 443 198 15.9 1.36 12.4 63.4 5.00 3.99 2.58
24 JYN 41 L 28 43 182 15.2 1.19 8.7 2.8 0.38 0.96 1.75
25 HT 29 L 51 50 305 16.2 1.28 8.8 6.5 0.42 0.69 1.24
26 MMP 52 P 29 29 275 13.4 1.02 9.4 4.8 0.26 1.02 1.93
27 KA 60 P 50 38 289 14.2 1.05 11.6 10.5 0.43 1.68 2.87
28 KSS 60 L 33 36 254 14.2 1.05 8.9 2.71 0.32 1.30 2.27
29 FM 60 L 40 48 275 14.1 1.05 9.3 8.23 0.36 1.26 1.91
30 ARR 64 L 48 27 62 17.3 1.22 10.5 60.3 1.94 9.54 22.39

44
LAMPIRAN 5. Statistik Penelitian

Tests of Normality
Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk
Statistic df Sig. Statistic df Sig.
Fibroscan .164 30 .038 .942 30 .101
AFP .399 30 .000 .441 30 .000
FIB4 .271 30 .000 .651 30 .000
APRI .338 30 .000 .682 30 .000
FibroQ .325 30 .000 .545 30 .000
a. Lilliefors Significance Correction

Correlations
Fibroscan APRI
Spearman's rho Fibroscan Correlation
1.000 .388*
Coefficient
Sig. (2-tailed) . .034
N 30 30
APRI Correlation
.388* 1.000
Coefficient
Sig. (2-tailed) .034 .
N 30 30
*. Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

Correlations
Fibroscan AFP
Spearman's rho Fibroscan Correlation
1.000 .504**
Coefficient
Sig. (2-tailed) . .005
N 30 30
AFP Correlation
.504** 1.000
Coefficient
Sig. (2-tailed) .005 .
N 30 30
**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).

45
Correlations
Fibroscan FIB4
Spearman's rho Fibroscan Correlation
1.000 .422*
Coefficient
Sig. (2-tailed) . .020
N 30 30
FIB4 Correlation
.422* 1.000
Coefficient
Sig. (2-tailed) .020 .
N 30 30
*. Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

Correlations
Fibroscan Fibro-Q
Spearman's rho Fibroscan Correlation
1.000 .378*
Coefficient
Sig. (2-tailed) . .040
N 30 30
Fibro-Q Correlation
.378* 1.000
Coefficient
Sig. (2-tailed) .040 .
N 30 30
*. Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

Correlations
AFP APRI
Spearman's rho AFP Correlation
1.000 .460*
Coefficient
Sig. (2-tailed) . .011
N 30 30
APRI Correlation
.460* 1.000
Coefficient
Sig. (2-tailed) .011 .
N 30 30
*. Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

46
Correlations
AFP FIB4
Spearman's rho AFP Correlation
1.000 .396*
Coefficient
Sig. (2-tailed) . .031
N 30 30
FIB4 Correlation
.396* 1.000
Coefficient
Sig. (2-tailed) .031 .
N 30 30
*. Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

Correlations
AFP Fibro-Q
Spearman's rho AFP Correlation
1.000 .279
Coefficient
Sig. (2-tailed) . .136
N 30 30
Fibro-Q Correlation
.279 1.000
Coefficient
Sig. (2-tailed) .136 .
N 30 30

47
LAMPIRAN 6. Ethical Clearence

48
LAMPIRAN 7. Riwayat Hidup Peneliti

A. Data Pribadi

1. Nama Lengkap : dr. Ferdinan Goutama

2. Jenis Kelamin : Laki-Laki

3. Tempat/Tgl Lahir : Manado, 27 Februari 1990

4. Alamat : Jln. Samratulangi no 465, Manado

5. Nama Orangtua : Sientiawan Goutama / Hetty Besar

B. Riwayat Pendidikan

1. SD Eben Haezar 1 Manado (1995–2001)

2. SMP Eben Haezar 2 Manado (2001–2004)

3. SMAN 9 Binsus Manado (2004–2006)

4. S1 Dokter Umum, Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Maranatha

(2006–2013).

5. Sp-1 Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas

Sam Ratulangi Manado (2016–Sekarang).

C. Riwayat Pekerjaan

1. Dokter Umum PTT RSUD Mala Talaud (2013-2016)

49