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Prmio Nobel 1999 - Fisiologia e Medicina

O prmio Nobel de 1999 (Prmio em nome de Alfred Nobel conferido por mrito nos campos da cincia e no progresso da paz pela academia Real da Sucia) foi conferido a Gnter Blobel pela descoberta:

"Protenas tm sinais intrnsecos que direcionam seu transporte e sua localizao na clula." RESUMO
Um grande nmero de protenas que desempenham funes essenciais esto constantemente sendo fabricadas em nossas clulas. Estas protenas tem que serem transportadas para fora da clula, ou para os diferentes compartimentos - as organelas dentro da clula. Como as protenas recm-sintetizadas so transportadas atravs das membranas que envolvem as organelas, e como elas so direcionadas para a sua posio correta dentro das clulas? Estas questes tem sido respondidas atravs do trabalho do ganhador do prmio Nobel de 1999 para a rea de Fisiologia e Medicina, Dr. Gnter Blobel, um bilogo celular e molecular da Universidade Rockefeller em Nova York. J no incio da dcada de 1 970 ele descobriu que as protenas recm-sintetizadas tem um sinal intrnseco que essencial para direcion-las para e atravs da membrana do retculo endoplasmtico, uma das organelas da clula. Durante os 20 anos seguintes, Blobel caracterizou em detalhes os mecanismos moleculares bsicos destes processos. Ele tambm mostrou que "endereos", ou "cdigos postais", direcionam as protenas para outras organelas intracelulares. Os princpios descobertos e descritos por Gnter Blobel tem se tornando universal , operando da mesma forma em fungos, plantas e clulas animais. Doenas hereditrias humanas so causadas por erros nestes sinais e mecanismos de transporte. A pesquisa de Blobel tem contribudo tambm para o desenvolvimento de um uso mais efetivo de clul s a como "fbricas de protenas" para a produo de drogas importantes.

Importncia das protenas e sua correta localizao na clula.


Um homem adulto e composto por aproximadamente 100.000 bilhes de clulas. Uma clula comtm muitos compartimentos diferentes, as organelas, cada uma envolvida por uma membrana. As organelas so especializadas em desempenhar diferentes tarefas. O ncleo celular, contm o material gentico (DNA) e assim gerencia as funes celulares. A mitocndria so as

"usinas"que produzem a energia necessria para a clula, e o retculo endoplasmtico , juntamente com os ribossomos, responsvel pela sntese de protenas. As clulas contm aproximadamente um bilho de molculas de protenas. As diferentes protenas tem um grande nmero de funes importantes. Algumas constituem os blocos estruturais para a construo das clulas enquanto outras funcionam como catalizadoras ( as enzimas) de centenas de reaes qumicas especficas. As protenas dentro da clula so constantemente degradadas e ressintetizadas.

Como as protenas atravessam as barreiras?


Um problema que permaneceu sem soluo por um longo perodo de tempo, foi como grandes protenas poderiam atravessar compartimentos fechados, a camada de membranas lipdicas que envolvem as organelas. Algumas dcadas atrs, era desconhecido tambm como as protenas recm-sintetizadas eram direcionadas para a sua posio correta na clula. Gnter Blobel tem pesquisado sobre estes dois problemas. Ao final da dcada de 1960 ele comeou a trabalhar no famoso laboratrio de biologia celular de George Palade no Instituto Rockefeller em Nova York. L, durante duas dcadas, cientistas estudaram a estrutura da clula e os princpios para o transporte de protenas recm -sintetizadas para fora da clula. Este trabalho deu o Prmio Nobel de Fisiologia e Medicina para George Palade em 1974 (o qual ele dividiu com os cientistas belgas Albert Claude e Christian de Duve).

"A hiptese do sinal"


A pesquisa de Gnter Blobel foi baseada na tradio do laboratrio de Palade. Em particular, Blobel estudou como as protenas recm-sintetizadas, que seriam transportadas para o meio extracelular, so direcionadas para um sistema de membranas intracelulares especializado, o retculo endoplasmtico. Em 1971 ele formulou a primeira verso da "hiptese do sinal". Ele postulou que protenas secretadas para o meio extracelular contm um sinal intrnseco que dirige para e -as atravs das membranas. Baseado em experimentos bioqumicos, Blobel descreveu em 1975 as vrias etapas nestes processos. Foi descoberto que o sinal consiste de um peptdeo e tambm foi sugerido que a protena atravessa a membrana do retculo endoplasmtico atravs de um canal. Durante os 20 anos seguintes, Blobel e colaboradores caracterizaram passo a passo os detalhes moleculares destes processos. Finalmente foi demonstrado que a "hiptese de sinal" estava correta e era universal, desde que o processo operava da mesma maneira em fungos, plantas e clulas animais. Endereo para localizao de protenas nas organelas. Em colaborao com outros grupos de pesquisa, Gnter Blobel foi capaz de mostrar que sinais intrnsecos similares direcionam o transporte de protenas tambm para outras organelas intracelulares. Com base em seus resultados, Gnter Blobel formulou em 1 980 os princpios gerais para a classificao e direcionamenteo de protenas para um compartimento celular em particular. Cada protena carrrega em sua estrutura a informao necessria especficas para sua prpria localizao na clula. Seqncias especficas de aminocidos (sinais topognicos) determinam se a protena passar atravs da membrana para o interior de uma organela em particular, se ela ser integrada membrana, ou ser esportada para fora da clula.

Uma variedade de sinais que direcionam as protenas para as diferentes partes das clulas tem sido identificada, mostrando que os princpios formulados por Blobel esto corretos. Estes sinais podem ser comparadaos ao endereo ou cdigo postal os quais asseguram que a bagagem de um passageiro chegu ao lugar correto, ou uma carta atinja o e seu endero correto. Estas seqncias que funcionam como uma marca so de fato uma cadeia de diferentes aminocidos presentes como uma pequena poro do final da protena, ou algumas vezes localizadas no meio da protena.

Figura 1. A hiptese do sinal. Protenas que so exportadas para o meio extracelular so sintetizadas pelos ribossomos, associados com o retculo endoplasmtico. A informao gnica do DNA transferida via RNA mensageiro (RNAm). Este informao determina como os aminocidos sero associados para a produo das protenas. Primeiro, um peptdeo sinal formado como parte da protena. Com a ajuda de protenas ligantes, o peptdeo sinal di eciona o ribossomo r para o canal especfico no retculo endoplasmtico. A cadeia proteca da protena em desenvolvimento penetra no canal, o peptdeo sinal separado da protena, e a protena completa liberada para o lmen do retculo endoplasmtico. A protena e posteriormente transportada para fora da clula.

A importncia da descoberta de Blobel.


A pesquisa de Gnter Blobel causou um grande impacto nas pesquisas em biologia celular moderna. Quando uma clula se divide, uma grande quantidade de proten so fabricadas e as novas organelas so formadas. Se as clulas no apresentarem nenhuma disfuno, as protenas sero transportadas para a sua localizao correta. A pesquisa de Blobel tem aumentado consideravelmente o nosso entendimento dos mecanismos moleculares que dirigem estes processos. Alm disto, o conhecimento a respeito dos sinais topognicos tem facilitado a compreenso de muitos mecanismos clinicamente importantes. Por exemplo, nosso sistema imunolgico utiliza sinais topognicos na produo de anticorpos. A descoberta de Blobel tem ajudado a explicar o mecanismo molecular envolvido em muitas doenas genticas. Se a sequncia de aminocidos de um sinal de uma protena for alterada, esta protena poder no alcanar a sua posio correta na clula. Um exemplo disto a doena hereditria chamada hiperoxalria primria, que causa clculo renal em pacientes ainda jovens.

Em algumas formas de hipercolesterolemia, um nvel alto de colesterol no sangue devido a deficincia de sinais transpotadores Outras doenas hereditrias, como a fibrose cstica, so causadas pelo fato de que protenas no chegam ao seu destino correto

Aplicaes Futuras
Em um futuro prximo o genoma humano estar totalmente mapeado. Assim poderemos deduzir a estrutura dos sinais topognicos das protenas. Este conhecimento aumentar o entendimento dos processos que levam as doenas e poder ser utilizado para o desenvolvimento de novas estratgicas teraputicas. Atualmente drogas proticas, como a insulina, hormnio de crescimento, eritropoetina e interferon. so produzidas usualmente por bactria, porm para ser mais funcional certas protenas humanas precisam ser sintetizadas em clulas mais complexas, como clulas fngicas. Com a ajuda da tecnologia gentica, os genes que codific am as protenas sero determinados, incluindo a sequncia que codifica os sinais transportadores.As clulas podero ter seus genes modificados para serem usadas de uma maneira mais eficiente como fbricas de protenas. O entendimento dos processos pelos quais as protenas so direcionadas para diferentes partes da clula tambm torna possvel a elaborao de novas drogas que sero transportadas para um organela em particular para corrigir um defeito especfico. A habilidade de reprogramar clulas em direo a uma determinada via tambm ser importante para o desenvolvimento de uma terapia celular e/ou gentica.

Figura 2. Exemplos de transporte mediados diretamente por sinais topognicos. A figura mostra um esquema celular com seus compartimentos, as organelas. (O cloroplasto uma organela que est presente em clulas vegetais, mas no em clulas animais). As organelas tm funes especiais e so revestidas por membranas lipoproticas.

As protenas recm-sintetizadas contm ainda "etiquetas postais", uma sequncia de aminocidos que funciona como um sinal, os sinais topognicos, que direcionam as protenas para sua localizao correta dentro da clula e permite que elas atravessem as membranas das organelas. Este sinal faz parte da protena, e frequentemente localizado na poro final da protena. y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y Homepage 1.Introduo 2.Origem das Clulas 3.Organizao Celular 4.Clula Animal e Vegetal 5.Membrana Plasmtica 6.Citoplasma 7.Ncleo 8.Ribossomos 9.Mitocndria 10.Lisossomos e Vacolos 11.Aparelho de Golgi 12.Retculos 13.Citoesqueleto 14.Clios e Flagelo 15.Plastos e Fotossntese 16.Endo e Exocitose 17.Transporte Celular 18.Ciclo de Vida 19.Diviso: Mitose 20.Meiose e Reproduo 21.Diferenciao Celular 22.Classificao Biolgica 23.Protozorios 24.Bactrias 25.Fungos 26.Vrus
ARTIGOS Prmio Nobel 1999 em Fisiologia e Medicina.

Gnter Blobel: Protenas tm sinais intrnsecos que direcionam seu transporte e sua localizao na clula y
Sinalizao Celular.

Princpios gerais da sinalizao celular