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Sistema do complemento

O sistema do complemento um dos principais mecanismo da imunidade humoral e tambm um importante mecanismo efetor da imunidade inata. O sistema do complemento consiste em protenas sricas e de superfcie celular que interagem entre si e com outras molculas do sistema imunolgico de uma maneira altamente regulada para gerar produtos que eliminem os microrganismos. As protenas do complemento so protenas plasmticas normalmente inativas, elas so ativadas apenas sob condies particulares para gerar produtos que mediam vrias funes efetoras do complemento. A ativao do complemento envolve a protelise sequencial de protenas para gerarem complexos enzimticos recm-agrupados com atividade proteoltica. Os produtos da ativao do complemento se tornam ligados covalentemente ssuperfcies das clulas microbianas ou anticorpos ligados a microrganismos e a outros antgenos. A ativao do complemento inibida por protenas reguladoras que esto presentes nas clulas do hospedeiro normal e ausente nos microrganismos. As protenas reguladoras so uma adaptao das clulas normais que minimiza o dano mediado pelo complemento s clulas do hospedeiro. Os microrganismos tm deficincia dessas protenas reguladoras, as quais permitem quea ativaodo complemento ocorra nas superfcies microbianas.

Vias de ativao do complemento


Existem 3 vias principais de ativao do complemento: A via clssica, a qual ativada por certos istipos de anticorpos ligados aos antgenos; a via alternativa, a qual ativada nas superfcies das clulas microbianas na ausncia de anticorpos; e a via lectina, a qual ativada por uma lectina plasmtica que se liga a resduos de manose nos microrganismos. O evento central na ativao do complemento a protelise da protena C3 do complemento para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente ligao covalente de um produto de C3, denominado C3b, s superfcies das clulas microbianas ou aos anticorpos ligados aos antgenos. A ativao do complemento depende da gerao de dois complexos proteolticos, a convertase C3, que cliva o C3 em dois fragmentos proteolticos denominados C3a e C3b, e a convertase C5, que cliva o C5 em C5a e C5b. Por conveno, os produtos proteolticos de cada protena do complemento so identificados por sufixos em letras minsculas, a referindo-se ao produto menor e b, ao maior.

A via alternativa

A via alternativa da ativao do complemento resulta na protelise de C3 e na ligao estvel de seu produto de quebra C3b, s superfcies microbianas, sem um papel para o anticorpo. O C3 solvel no plasma sofre lenta hidrlise espontnea de sua ponte de tioster interna, a qual leva a formao da C3 convertase de fase fluda e gerao de C3b. Se o C3b for depositado nas superfcies dos microrganismos, ele se liga ao fator B e forma a C3 convertase da via alternativa. Essa convertase cliva o C3 para produzir mais C3b, o qual se liga superfcie microbiana e participa na formao de C5 convertase. A C5 convertase cliva o C5 para gerar C5b, o evento iniciador nas etapas tardias da ativao do complemento.

A via clssica
A via clssica iniciada pela ligao da protena do complemento C1 aos domnios CH2 da IgG ou aos domnios CH3 das molculasIgM que se ligaram ao antgeno. Os complexos antgeno-anticorpo que ativam a via clssica podem ser solveis, fixos na superfcie das clulas ou depositados nas matrizes extracelulares. A via clssica iniciada pela ligao de C1 aos complexos antgeno-anticorpo, o que leva produo das convertases C3 e C5 ligados s superfcies onde o anticorpo estava depositado. A C5 convertase cliva o C5 para iniciar as etapas tardias da ativao do complemento.

A via lectina
A via lectina da ativao do complemento ativadana ausncia de anticorpo pela ligao de polissacardeos microbianos a lectinas circulantes tais como a lectina de ligao manose plasmtica (MBL), ou a lectinas que reconhecem N-acetilglicosamina, conhecidas como colinas. Essas lectinas solveis so membros da famlia das colectinas e se assemelham estruturalmente a C1q. A MBL se liga a serinas proteases associadas a MBL ( MASPs), como MASP-1, MASP-2 e MASP-3. Oligmeros de mais alta ordem da MBL se associam tipicamente a MASP-2 e MASP-3. Estas duas proteases formam um complexo tetramrico similar ao formado por C1r e C1s e MASP-2 cliva C4 e C2. As demais etapas desta via so as mesmas da via clssica.

Etapas tardias da ativao do complemento


As convertases C5 geradas pelas vias alternativa, clssica e lectina iniciam a ativao dos ltimos componentes do sistema do complemento, que culmina na formao do complexo de ataque a membrana (MAC). A C5 convertase associada a clula cliva C5 e gera o C5b, o qual fica ligado convertase. C6 e C7 se ligam sequencialmente, e o complexo C5b,7,8 se insere diretamente dentro da bicamada lipdica da membrana plasmtica, seguido pela insero estvel de C8, at 15 molculas C9 podem, ento se polimerizar ao redor do complexo para formar o MAC, o qual cria poros na membrana e induz a lise celular.

Receptores das protenas do complemento


Muitas das atividades biolgicas do sistema do complemento so mediadas pela ligao de fragmentos do complemento a receptores de membrana expressos em vrios tipos celulares. Os mais bem caracterizados desses receptores so especficos para fragmentos C3. /Outros receptores incluem aqueles para C3a, C4a e C5a, que estimulam a inflamao, e alguns que regulam a ativao do complemento.  O receptor do complemento tipo 1 (CR1 ou CD35) funciona principalmente para promover a fagocitose partculas recobertas por C3b e C4b e a eliminao de complexos imunes da circulao. O Cr1 um receptor de alta afinidade para C3b e C4b. expresso principalmente em clulas sanguneas, incluindo eritrcitos, neutrfilos, moncitos, eosinfilos e linfcitos T e B, ele tambm encontrado em clulas dendrticas foliculares nos folculos dos rgos linfoides perifricos.  O receptor do complemento tipo 2 (Cr2 ou CD21) estimula as respostas imunolgicas humorais por acentuar a ativao da clula B pelos antgenos e por promover a captao dos complexos antgeno-anticorpo nos centros germinativos. O CR2 est presente nos linfcitos B, nas clulas dendrticas foliculares e em algumas clulas epiteliais. Ele se liga especificamente aos produtos de clivagem de C3b denominados C3d, C3dg e iC3b ( i referindo-se a inativo), os quais so gerados por protelise mediada pelo fator 1.  O receptor do complemento tipo 3, tambm chamado MAC-1 (CR3, CD11bcD18), uma integrina que funciona como um receptor para o fragmento iC3b gerado por protelise de C3b. O MAC-1 expresso em neutrfilos, fagcitos mononucleares, mastcitos e clulas NK. Ele um membro da famlia das integrinas dos receptores de superfcie celular e consiste em uma cadeia Alfa (CD11b) ligada no covalentemente a uma cadeia Beta (CD18).  O receptor do complemento tipo 4 (CR4, P150,95, CD11cCD18) uma outra integrina com uma cadeia Alfa deferente (CD11c) e a mesma cadeia Beta que o MAC-1.  O receptor do complemento da famlia imunoglobulina (CRIg) expresso na superfcie dos macrfagos no fgado conhecidos como clulas de Kupffer. CRIg uma protena integrante da membrana com uma regio extracelular constituda de domnios Ig. Ele liga os fragmentos do complemento C3b e iC3b, e um receptor importante para a remoo de bactrias opsonizadas e outros patgenos transportados pelo sangue.

Regulao e ativao da cascata do complemento


A ativao da cascata do complemento e a estabilidade das protenas ativas do complemento so firmemente regulados para evitar a ativao do complemento em clulas normais do hospedeiro e para limitar a durao da ativao em clulas microbianas e complexos antgeno-anticorpo. A regulao do complemento mediada por vrias protenas circulantes e de membrana celular. Muitas dessas protenas

pertencem a uma famlia chamada reguladores da atividade do complemento (RCA) e so codificados por genes homlogos que esto adjacentes um ao outro. A ativao do complemento precisa ser regulada por duas razes. Primeira, a ativao do complemento em baixo nvel ocorre espontaneamente e se tal ativao prosseguir, o resultado pode ser danoso para clulas e tecidos normais. Segundo mesmo quando o complemento ativado onde necessrio, ele precisa ser controlado porque os produtos de degradao das protenas do complemento podem difundir-se para clulas adjacentes e leslas.

Funes do complemento
As principais funes efetoras do complemento na imunidade natural e na imunidade humoral especfica so promover a fagocitose de microrganismos nos quais o complemento est ativado, estimular a inflamao e induzir a lise desses microrganismos. Alm disso, produtos da ativao do complemento facilitam a ativao de linfcitos B e a produo de anticorpos. A fagocitose, a inflamao e a estimulao da imunidade humoral so mediadas pela ligao de fragmentos proteolticos de protenas do complemento a vrios receptores de superfcie celular, enquanto a lise da clula mediada pelo MAC.

Opsinizao e fagocitose
Os microrganismos nos quais o complemento est ativado pela via alternativa ou clssica se tornam recobertos com C3b, iC3b ou C4b e so fagocitados pela ligao destas protenas a receptores especficos nos macrfagos e neutrfilos. A ativao do complemento leva a gerao de C3b e iC3b covalentemente ligados as superfcies celulares. Ambas C3b e ic3b, atuam como opsininas devido ao fato de que se ligam especificamente aos receptores dos neutrfilos e macrfagos. O C3b e C4b se ligam ao CR1, e o iC3b se liga ao CR3 e ao CR4. Por si s, o CR1 ineficiente na induo da fagocitose de microrganismos recobertos por C3b, mas a sua capacidade de fazer isso acentuada se os microrganismos estiverem recobertos por anticorpos IgG, que simultaneamente se ligam aos receptores FCy. A ativao dos macrfagos pela citocina IFN-g tambm acentua a fagocitose mediada por CR1. A fagocitose de microrganismos depende de C3b e iC3b um importante mecanismo de defesa contra infeces na imunidade natural e adquirida.

Estimulao das respostas inflamatrias


Os fragmentos proteolticos do complemento C5a, C4a e C3a induzem a inflamao aguda pela ativao dos mastcitos e neutrfilos. Todos os trs peptdeos se ligam aos mastcitos e induzem a desgranulao, com a liberao de mediadores vasoativos como a histamina. Esses peptdeos so tambm chamados de anafilatoxina, porque as reaes dos mastcitos que eles desencadeiam so caractersticas da anafilaxia. Nos neutrfilos, o C5a estimula a mortalidade, a firme adeso as clulas endoteliaise, em altas doses,a

estimulao da atividade respiratria e a produo de intermedirios relativos do oxignio. Alm disso o C5a pode agir diretamente nas clulas do endotlio vascular e levar ao aumento da permeabilidade vascular e a expresso de selectina-p, a qual promove a ligao dos neutrfilos. Essa combinao das aes do C5a nos mastcitos, neutrfilos e clulas endoteliais contribui para a inflamao nos locais de ativao do complemento.

Citlise mediada pelo complemento


A lise de organismos estranhos intermediada pelo complemento mediada pelo MAC. A maioria dos patgenos desenvolveu paredes celulares ou cpsulas espessas que impedem o acesso do MAC as suas membranas celulares. Lise mediada pelo complemento parece ser crtica para defesa contra apenas alguns patgenos que so incapazes de resistir a insero do MAC. Assim, defeitos em componentes do MAC resultam em suscetibilidade aumentada apenas a infeces pelas bactrias do gnero Neisseria, todas as quais tem paredes celulares muito espessas.

Outras funes do sistema do complemento


Pela ligao dos complexos antgeno-anticorpo, as protenas do complemento promovem a solubilizao desses complexos e a sua eliminao pelos fagcitos, pequenos nmeros de complexos imunes so frequentemente formados na circulao quando um indivduo monta uma vigorosa resposta de anticorpo a um antgeno circulante. Se os complexos imunes se acumulam no sangue eles podem ser depositados nas paredes dos vasos e levar a reaes inflamatrias que destroem o tecido circulante. A importncia do complemento nas respostas imunolgicas humorais ilustrada pela incapacidade grave na produo do anticorpo e pela formao do centro germinativo visto em camundongos Knockout com deficincia de C3 ou C4 ou do receptor CR2. O sistema do complemento est envolvido em vrias condies patolgicas. Algumas doenas auto-imunes esto associadas a produo de auto-anticorpos especficos para as protenas prprias expressas nas superfcies celulares. A ligaes desses anticorpos resulta na lise dependente de complemento e fagocitose celular.

Evaso do complemento pelos microrganismos


Os patgenos desenvolveram diferentes mecanismos para evadirem do sistema do complemento. Alguns microrganismos expressam paredes celulares espessas que impedem a ligao de protenas do complemento, como MAC. Bactrias gram-positivas e alguns fungos so exemplos de micrbios que usam esta estratgia de evaso relativamente inespecfica.  Micrbios podem evadir do sistema do complemento recrutando protenas reguladoras do complemento do hospedeiro. Muitos patgenos expressam cidos

silicos que podem inibir a vida alternativa do complemento pelo recrutamento do fator H, que desloca C3b de Bb.  Vrios patgenos produzem protenas especficas que simulam protenas reguladoras do complemento. Escherichia coli fabrica uma protena ligadora de C1q (C1qBp) que inibe a formao de um complexo entre C1q e C1r e C1s.  Inflamao mediada pelo complemento tambm pode ser inibida por produtos de genes microbianos. Staphylococcus aureus sintetiza uma protena chamada CHIPS , que um antagonista da anafilatoxina C5a.