Mekanisme Molekuler Ensefalitis Autoimun

Dan Infeksi virus pada CNS

Dr. dr. Masruroh Rahayu M.Kes

Dep. Neurologi FKUB-RSSA

Malang
 Pendahuluan
Autoimunitas adalah proses
alami yang bisa terjadi pada
setiap organ manusia termasuk
otak

Autoantibodi alami dan sel autoreaktif--> dapat

ditemukan pada individu yang sehat.
Autoantibodi alami berperan pemeliharaan
homeostasis imun, perbaikan neuron, dan
fungsi fisiologis lain.

Gangguan
mekanisme toleransi
--> penyakit autoimun

Holodick NE, et.al.(2017); Goverman, J. et.al.(2009); .Waisman, A., (2015).

;
 Pendahuluan
Patogen: komponen yang berkontribusi
signifikan untuk dimulainya penyakit
(teori mimikri molekuler)
• Infeksi virus --> autoimun pada banyak
penyakit termasuk pada SSP
• Ensefalitis merupakan salah satu manifestasi
infeksi virus pada SSP
Ensefalitis autoimun (EA): salah satu
penyebab paling umum dari ensefalitis
non-infeksi.
• Penyakit ini dapat dipicu oleh adanya tumor, infeksi,
atau penyebab lain.
• Ensefalitis autoimun berhubungan dengan antibodi
terhadap protein permukaan sel saraf, kanal ion, atau
reseptor.
Dahm, T., et.al. (2016) ; Carapetis, J., (2016).
POKOK
PEMBAHASAN
Sistem Imun pada Sistem Saraf Pusat

Infeksi Virus pada Sistem Saraf Pusat

Autoimun Ensefalitis

Kaitan infeksi virus dengan

Autoimun Ensefalitis
SISTEM IMUN SSP

Sistem Saraf Pusat (SSP) terus dipantau oleh mikroglia

residen dan sel imun pada pembuluh darah (makrofag,
sel dendritik dan sel T)

SSP tersembunyi dari sistem imun, di balik BBB

/penghalang yang dapat ditembus secara selektif-
telah mengalami revisi

Waisman, et.al. (2015) ; Ousman, S. S. & Kubes, (2012).Peruzzotti-Jametti, L. et al. (2014).

SISTEM IMUN SSP
Sel T dan monosit dapat masuk ke dalam otak:

Melintasi fenestrasi pembuluh darah dari pleksus koroid,

melintasi lapisan ependymal dan masuk ke CSF

Melalui ruang perivaskular atau Virchow-Robin, di mana

pembuluh darah meningeal bercabang ke dalam ruang
subarachnoid

Langsung ke parenkim SSP melalui venula

postkapiler

Waisman, A., Liblau, R. S. & Becher, B. Innate and adaptive immune responses in the CNS. Lancet Neurol. 14, 945–955 (2015)
Ousman, S. S. & Kubes, P. Immune surveillance in the central nervous system. Nat. Neurosci. 15, 1096–1101 (2012).
Peruzzotti-Jametti, L. et al. The role of the immune system in central nervous system plasticity after acute injury. Neuroscience 283, 210–221 (2014).
IMUNITAS ALAMI DI PERIFER DAN SSP

Ransohoff RM, Brown MA. Innate immunity in the central nervous system. J Clin Invest. 2012 Apr;122(4):1164-71. doi: 10.1172/JCI58644. Epub 2012.
 IMUNITAS ALAMI DI PERIFER

Aktivasi Limfosit T
Sel T migrasi ke jaringan yang
terinfeksi

Infeksi perifer Sel dendritik memproses antigen

mikroba menjadi peptida Setelah reaktivasi, sel Th1, Th2 dan
Th17 mengekspresikan sitokin yang
menentukan fenotip yang bekerja di sel
Menampilkan di permukaan
dengan molekul MHC kelas II
Bekerja secara kolektif dengan faktor
lain (misal komplemen) untuk
Migrasi ke kelenjar getah bening& membersihkan infeksi)
memberikan antigen ke sel CD4+ T
yang belum teraktivasi

Sel dendritik mendekode sinyal

This makes meal patogen dan transmisi informasi ke
planning easier to sel T dalam bentuk sitokin
predictIL-12
too.(untuk Th1), IL-4 (Th2), atau IL-6 / TGF-β (Th17)
Ransohoff RM, Brown MA. Innate immunity in the central nervous system. J Clin Invest. 2012 Apr;122(4):1164-71..
 IMUNITAS ALAMI DI SSP

Ketika terjadi infeksi

atau kerusakan pada
Respon protektif dan SSP, DAMP atau
restoratif di SSP PAMP akan dikenali
diperankan mikroglia oleh TLR untuk
residen dan astrosit menginduksi produksi
sitokin proinflamasi
dan bersama dengan
adanya ATP
Sitokin dan kemokin yang ekstraseluler akan
dikeluarkan oleh sel residen SSP menginduksi maturasi
juga menstimulir perekrutan limfosit IL 1 sebagai salah satu
yang bersirkulasi dan sel myeloid sitokin pro inflamasi
dari perifer untuk membantu
pembersihan patogen
Wesselingh R, Butzkueven H, Buzzard K,
Tarlinton D, O'Brien TJ and Monif M (2019)
Innate Immunity in the Central Nervous
System: A Missing Piece of the Autoimmune
Encephalitis Puzzle? Front.
Immunol. 10:2066.
DAMP= damage associated molecular protein; PAMP=pathogen associated molecular protein; TLR= Toll Like Receptor; NF-kB= nuclear factor –B;
Peranan BBB dalam sistem imun alami
BBB terdiri dari sel endotelium mikrovaskuler otak (BMVEC) dengan tight junction khusus, membran basal
di sekitarnya, perisit, astrosit, dan neuron.

Gambar A: Tight Junction rapat –BBB berfungsi fisiologis

Gambar B : BBB disfungsi; proses patologis yang memicu renggangnya tight junction, aktivasi mikroglia dan
produksi kemokin dan sitokin pro inflamasi yang akhirnya menginduksi translokasi sel imun lain kedalam parenkim
Wesselingh R, Butzkueven H, Buzzard K, Tarlinton D, O'Brien TJ and Monif M (2019) Innate Immunity in the Central Nervous System: A Missing Piece of the Autoimmune Encephalitis Puzzle?
INFEKSI VIRUS PADA SISTEM SARAF PUSAT
VIRUS-VIRUS PENYEBAB ENSEFALITIS

Bookstaver, P. B. et al. Management of Viral Central Nervous System Infections: A Primer for Clinicians. J. Cent. Nerv. Syst. Dis. 9, (2017).
RUTE VIRUS MASUK KE SSP
Virus herpes alfa (HSV-1, VZV, PRV) menginfeksi
neuron sensorik pseudounipolar dari ganglia system
saraf perifer

RABV dan poliovirus menyebar melalui sambungan

neuromuskuler (NMJ) dari otot ke neuron motorik
somatik di sumsum tulang belakang

Beberapa virus dapat menginfeksi neuron reseptor di

epitel penciuman hidung. Penyebaran ke SSP
membutuhkan transpor aksonal anterograde
sepanjang saraf penciuman ke dalam otak.

Infiltrasi melalui sawar darah otak. Leukosit yang

terinfeksi dapat melintasi penghalang yang
membawa virus ini menuju parenkim otak.

Partikel virus dalam aliran darah dapat menginfeksi

BMVEC, merusak sawar darah otak.
Koyuncu, O. O., Hogue, I. B. & Enquist, L. W. Virus infections in the nervous system.
Cell Host Microbe 13, 379–393 (2013).

Virus di aliran darah --> leukosit
melewati BBB, dan juga masuk
ke aliran LCS (melalui interaksi
dengan sel mikrovaskuler
endotelium) --> menyebabkan
produksi sitokin di LCS
HSV, Influenza, Sars-Cov-2
Virus masuk melalui membran
epitel olfaktorius --> produksi
sitokin di sel epitel
menyebabkan kerusakan neuron
sensorik olfaktorius --> menuju
bulbus olfaktorius secara
retrograde
RUTE VIRUS
MASUK KE SSP
HSV-1, PRV, PV, RV
Migrasi melalui saraf tepi:
(1) Menginfeksi epitel mukosa di
ujung saraf tepi --> ke medula
spinalis secara retrograde
(2) Menginfeksi otot dan masuk
ke ganglia melalui
neuromuscular junction
Menginfeksi reseptor ACE-2 di
epitel saluran cerna --> masuk
melalui sistem saraf enteral
Ensefalitis autoimun (EA)
Salah satu penyebab paling umum
dari ensefalitis non-infeksi Berhubungan dengan antibodi
terhadap protein permukaan sel
saraf, kanal ion, atau reseptor

Dapat dipicu oleh adanya

tumor, infeksi, atau mungkin Insiden tahunan yang
kriptogenik diperkirakan dari semua jenis
ensefalitis adalah sekitar 5
hingga 8 kasus per 100.000
orang

Manifestasi neurologis dapat bersifat

akut atau subakut (enam minggu)
MEKANISME PADA DI NEURON OTAK KASUS ENSEFALITIS AUTOIMUN

Terdapat 15 antibodi yang

terlibat (yg sudah diidentifikasi
saat ini) dengan target
kerusakan yang berbeda-beda

Antibodi dapat menyerang

reseptor neuron karena
kemiripan reseptor dengan
antigen virus
Kaitan Infeksi
Virus dengan
Ensefalitis
Autoimun
Mekanisme Virus-induced Autoimmunity

Smatti MK, Cyprian FS, Nasrallah GK, Al Thani AA, Almishal RO, Yassine HM. Viruses and Autoimmunity: A Review on the Potential Interaction and
Molecular Mechanisms. Viruses. 2019 Aug 19;11(8):762. doi: 10.3390/v11080762. PMID: 31430946; PMCID: PMC6723519.
 NEURO
INFLAMASI

Wesselingh R, Butzkueven H, Buzzard K,

Tarlinton D, O'Brien TJ and Monif M (2019)
Innate Immunity in the Central Nervous
System: A Missing Piece of the Autoimmune
Encephalitis Puzzle? Front.
Immunol. 10:2066. doi:
10.3389/fimmu.2019.02066

(2) Menyebabkan (3) Aktivasi sel innate

(1) Faktor eksogen (4) Merekrut lebih banyak sel
disfungsi BBB dan (makrofag & mikroglia),
(herpesvirus) infiltrasi innate dan menyebabkan
infiltrasi sel imun innate melepas sitokin
ke SSP kerusakan BBB lebih parah
dan adaptive proinflamasi dan kemokin

(5)Sitokin & kemokin juga (6) Sel T berinteraksi dan (8) Respon sitotoksik di
(7) Titik kerja di neuron NEURO
merekrut limfosit dan sel mengaktivasi sel B untuk jaringan neuron
menyebabkan disfungsi INFLAMASI
imun innate sebagai APC memproduksi respon menyebabkan kaskade
neuron
untuk mengaktivasi sel T imun inflamasi
 Tahapan proses disfungsi sel
saraf yang dimediasi oleh
antibodi
Antigen yang dilepaskan oleh sel saraf yang
rusak oleh virus atau apoptosis sel tumor
diangkut ke dalam sel APC(sel dendritik) dan
diangkut menuju ke kelenjar getah bening
regional.

Dalam kelenjar getah bening, sel B naif

terpapar oleh antigen yang diproses,
selanjutnya sel T CD4+ berdiferensiasi menjadi
sel plasma yang memproduksi antibodi.

Setelah memasuki otak, sel B memori

menjalani stimulasi ulang, pematangan afinitas
yang digerakkan oleh antigen, ekspansi klonal,
dan diferensiasi menjadi sel plasma yang
memproduksi antibodi
Dalmau, J. & Graus, F. Antibody-Mediated Encephalitis. N. Engl. J. Med. 378, 840–851
(2018).
Ringkasan
 Komponen sistem imun pada SSP diperankan
oleh mikrogia, astrosit, dan sel imun dari
pembuluh darah
 Penyebab yang sering ensefalitis non-infeksi
adalah ensefalitis autoimun
 Mekanisme ensefalitis autoimun yang banyak
dikenal antara lain mimikri molekuler
 Korelasi antara terjadinya infeksi virus pada
SSP dengan ensefalitis autoimun masih perlu
diteliti lebih lanjut walaupun telah banyak
hipotesis dan penelitian yang telah dapat
membuktikan hubungan antar keduanya.